HMGB1在創(chuàng)傷性顱腦損傷發(fā)病機(jī)制中作用的研究進(jìn)展

Keywordstraumaticbrain injury;secondarybrain injury; highmobilitygroupprotein1; nflammatoryresponse;eviews

創(chuàng)傷性顱腦損傷（TBI）按其病理進(jìn)程可劃分為原發(fā)性和繼發(fā)性，原發(fā)性損傷可導(dǎo)致神經(jīng)元死亡、血腦屏障破壞和血管損傷，進(jìn)而會(huì)引發(fā)由炎性反應(yīng)、自由基損傷、水腫、病理性鈣內(nèi)流、線粒體損傷等一系列病理特征構(gòu)成的繼發(fā)性損傷過程[1]，從而導(dǎo)致腦水腫、細(xì)胞功能障礙、顱內(nèi)壓增高、腦內(nèi)調(diào)節(jié)機(jī)制破壞、病理損傷相關(guān)分子模式釋放、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞被激活和外周免疫細(xì)胞募集等，造成神經(jīng)元廣泛死亡、形成不利于中樞神經(jīng)系統(tǒng)修復(fù)的細(xì)胞微環(huán)境，從而導(dǎo)致病人病情加重及預(yù)后不良。

高遷移率族蛋白1（HMGB1）是一種普遍存在的非組蛋白DNA結(jié)合蛋白，其既可以由受損、壞死的細(xì)胞釋放出來，也可以被炎性細(xì)胞主動(dòng)釋放到細(xì)胞外，從而發(fā)揮其生物學(xué)作用[2]。HMGB1可以通過與多種轉(zhuǎn)錄因子、晚期糖基化末端產(chǎn)物的受體（RAGE）和包括Tol樣受體家族（TLR）2、TLR4在內(nèi)的TLR的成員相互作用，參與細(xì)胞內(nèi)DNA重組、修復(fù)、基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控等多種生命活動(dòng)[3]

TBI后，HMGB1會(huì)被受損的神經(jīng)元細(xì)胞分泌到腦脊液和血液中4，并隨著免疫應(yīng)答反應(yīng)活化啟動(dòng)其余DAMPs的釋放[5]。研究報(bào)道，HMGB1在TBI后的腦脊液中明顯增高，且其腦脊液水平與顱腦損傷病人的不良神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)局有關(guān)。臨床研究表明，HMGB1血清和腦脊液水平的升高與較差的臨床結(jié)局相關(guān)，是TBI病人潛在的有效預(yù)后生物標(biāo)志物[8]。

1 HMGB1概述

1.1 HMGB1的分泌

1.1.1 主動(dòng)分泌

HMGB1的主動(dòng)分泌過程由激活的免疫細(xì)胞的轉(zhuǎn)導(dǎo)過程介導(dǎo)，細(xì)胞外的三磷酸腺昔（ATP）在無菌損傷時(shí)也能引發(fā)巨噬細(xì)胞釋放[9]，另外還有研究發(fā)現(xiàn)凋亡細(xì)胞小體、病原相關(guān)分子模式（PAMPs）脂多糖（LPS）和白細(xì)胞介素（IL）-1、IL-6等炎性刺激因子也可誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞、自然殺傷（NK）細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等免疫源活性細(xì)胞主動(dòng)釋放HMGB1[10]。

1.1.2 被動(dòng)釋放

研究證實(shí)，細(xì)胞壞死后能釋放出HMGB1，當(dāng)免疫細(xì)胞受到致病菌或病毒的刺激時(shí)造成細(xì)胞損傷、裂解甚至死亡時(shí)會(huì)向細(xì)胞外釋放HMGB1[11-2]。在細(xì)胞壞死過程中，會(huì)產(chǎn)生大量的危險(xiǎn)信號(hào)分子模式（DAMPs），這些DAMPs可破壞細(xì)胞結(jié)構(gòu)，并釋放出HMGB1[13]。由于調(diào)亡細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞通透性增加和核小體的退化，HMGB1可在晚期凋亡細(xì)胞中釋放出來[14]，雖然釋放的HMGB1不多，但經(jīng)過巨噬細(xì)胞吞噬的凋亡小體能誘發(fā)大量HMGB1的釋放進(jìn)而發(fā)揮多種生物功能。

1.2 HMGB1生物學(xué)特性

HMGB1由3個(gè)功能區(qū)域構(gòu)成，其中C-末端是其調(diào)控DNA結(jié)合的關(guān)鍵區(qū)域，B-box具有類細(xì)胞因子的活性并能引發(fā)炎癥反應(yīng)，而Abox則有拮抗Bbox的作用[15-16]，HMGB1的位置和活性受翻譯后修飾的影響[13]，A-box和B-box各有一段氨基酸核定位信號(hào)（NLS）區(qū)間，來控制HMGB1在細(xì)胞穩(wěn)態(tài)下的核定位，確保其在生理狀態(tài)下分布在細(xì)胞核內(nèi)。但當(dāng)細(xì)胞處于應(yīng)激狀態(tài)時(shí)，HMGB1通過多種信號(hào)通路的介導(dǎo)會(huì)形成乙?；?、磷酸化或甲基化等翻譯后修飾的NLS，致使HMGB1與其載體蛋白之間的相互結(jié)合變得松散，進(jìn)而導(dǎo)致HMGB1由細(xì)胞核向細(xì)胞質(zhì)易位[17]。

HMGB1具有多種生物功能[18]，其不僅具有DNA結(jié)合能力，參與基因轉(zhuǎn)錄過程9；還能促進(jìn)細(xì)胞自噬，活化細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的炎性小體，參與血小板活化，并可影響突觸的生長。但在細(xì)胞外，HMGB1可與細(xì)胞膜上的受體結(jié)合，介導(dǎo)免疫反應(yīng)的發(fā)生，進(jìn)而引起炎癥反應(yīng)，造成細(xì)胞和器官的損傷。HMGB1還可以促進(jìn)組織修復(fù)再生，在組織損傷的時(shí)候HMGB1能夠促進(jìn)一定數(shù)量的細(xì)胞（如血管細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮祖細(xì)胞等）的增殖，有研究發(fā)現(xiàn)不同濃度的HMGB1在細(xì)胞增殖過程中起著不同的作用[20]。HMGB1在低濃度時(shí)可促進(jìn)內(nèi)皮祖細(xì)胞（EPCs）的增殖，而在高濃度時(shí)則會(huì)加劇EPCs的炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致神經(jīng)損傷。星形膠質(zhì)細(xì)胞分泌的HMGB1可經(jīng)RAGE介導(dǎo)的c-Jun氨基末端激酶（c-JunNH2-terminalkinase，JNK）通路激活，促進(jìn)神經(jīng)干細(xì)胞/祖細(xì)胞（NSCs）增殖[2]。

1.3 HMGB1的作用機(jī)制

HMGB1可以與多種受體相結(jié)合，最常見的是TLRs和RAGE[21]，前期研究發(fā)現(xiàn)，骨髓分化因子88（MyD88）與TLR2、TLR4結(jié)合后，可激活核轉(zhuǎn)錄因子-kB1 NF-κB 通路，促進(jìn)炎癥反應(yīng)，組織局部缺血和炎癥后HMGB1表達(dá)水平明顯提高，并且誘導(dǎo)了細(xì)胞調(diào)亡，TLRs類受體可經(jīng)TLR2/MyD88途徑與HMGB1結(jié)合，介導(dǎo)HMGB1信號(hào)傳導(dǎo)，活化下游多種炎性因子，促進(jìn)炎性因子及趨化因子的表達(dá)，進(jìn)而引起炎癥反應(yīng)。RAGE與 NF?κB 結(jié)合后，會(huì)引發(fā)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)，經(jīng)絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路，引起 NF-kB 易位、活化，引發(fā)趨化因子的產(chǎn)生，影響免疫細(xì)胞的成熟、遷移和表面受體的表達(dá)，最終造成組織損傷[22]。

2HMGB1在TBI發(fā)病機(jī)制中的作用

2.1 缺血性損傷

在缺血性損傷的早期，HMGB1能通過與TLR4、RAGE等分子相互作用，引起炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致腦水腫和腦梗死。腦缺血后，眾多炎性細(xì)胞被激活，釋放出大量炎性細(xì)胞因子，進(jìn)而引發(fā)白細(xì)胞浸潤和小膠質(zhì)細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞的活化，隨之而來的是損傷的腦組織產(chǎn)生炎性級(jí)聯(lián)反應(yīng)，由缺血性損傷轉(zhuǎn)變?yōu)檠仔該p傷。在腦缺血后基于谷氨酸的興奮性氨基酸會(huì)從細(xì)胞內(nèi)釋放到細(xì)胞外，HMGB1會(huì)通過TLR4抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞的谷氨酸清除過程，使細(xì)胞外谷氨酸水平升高，造成細(xì)胞外谷氨酸聚集，導(dǎo)致對腦細(xì)胞的興奮性氨基酸毒性作用[23]。除了大量促炎介質(zhì)的產(chǎn)生，興奮性氨基酸過度釋放，腦缺血損傷還伴隨著細(xì)胞內(nèi) Ca²⁺ 內(nèi)流增加、活性氧（ROS）顯著上調(diào)等病理過程，這些過程會(huì)相互作用并相互促進(jìn)，對神經(jīng)元、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞及其相互連接造成嚴(yán)重?fù)p害，最終導(dǎo)致細(xì)胞損傷和壞死[24]

2.2 凝血功能障礙

大量研究證實(shí)，TBI后的凝血功能障礙與臨床不良結(jié)局相關(guān)，血液中HMGB1的水平與蛋白質(zhì)C途徑的抗凝通路密切相關(guān)，并受組織損傷和低灌注的影響。HMGB1可與血栓調(diào)節(jié)蛋白（TM）的凝集素結(jié)構(gòu)域結(jié)合，從而降低TM的表達(dá)并弱化其誘導(dǎo)蛋白C的能力[22]。TM還可與HMGB1相互作用，充當(dāng)血漿中HMGB1誘導(dǎo)池的作用[25]，通過血栓調(diào)節(jié)蛋白-凝血酶抗凝血酶復(fù)合物介導(dǎo)促使蛋白C抗凝通路受到抑制，誘導(dǎo)單核細(xì)胞組織因子表達(dá)，致使血小板活化、聚集，參與微血栓形成2]，并可誘導(dǎo)蛋白C和凝血酶激活纖溶抑制物（TAFI釋放抑制纖溶酶原的活化和纖維蛋白的溶解，造成纖維蛋白沉積，延長凝血時(shí)間[2]，影響凝血塊穩(wěn)定性2]，HMGB1與血小板膜中的TLR4結(jié)合，通過TLR4-MyD88通路介導(dǎo)血小板活化和顆粒分泌、黏附和擴(kuò)散，對血小板的功能產(chǎn)生影響2]，HMGB1還能作用于單核細(xì)胞膜表面的RAGE和TLR2，促進(jìn)單核細(xì)胞聚集和活化釋放組織因子[28]，HMGB1作用于中性粒細(xì)胞膜表面的RAGE，促進(jìn)中性粒細(xì)胞的自噬，從而增加中性粒細(xì)胞胞外陷阱（NET）的形成，促進(jìn)血小板聚集和凝血激活，導(dǎo)致與創(chuàng)傷相關(guān)的凝血異常，加重臟器損傷[29]

2.3 炎癥反應(yīng)

HMGB1能與多種免疫細(xì)胞結(jié)合，引起大量炎性因子的釋放，從而產(chǎn)生炎性反應(yīng)[30]。在TBI發(fā)生的時(shí)候，HMGB1會(huì)從細(xì)胞核轉(zhuǎn)移至細(xì)胞質(zhì)，進(jìn)而轉(zhuǎn)移至細(xì)胞外，導(dǎo)致血腦屏障被破壞，在TBI發(fā)生之后，HMGB1還可與許多炎性因子結(jié)合，并將這些炎性因子的信號(hào)放大。研究發(fā)現(xiàn)，血漿的HMGB1水平和多種炎癥介質(zhì)（如IL6和TNF- ?α 顯著相關(guān)，此外還與血管生成素-2和vonWillebr因子抗原等內(nèi)皮細(xì)胞活化標(biāo)志物的產(chǎn)生有關(guān)[29]。研究發(fā)現(xiàn)急性腦損傷模型的臨床和早期，在損傷的局部腦組織和外周血中，都能發(fā)現(xiàn)HMGB1的大量釋放[30]。HMGB1可通過旁分泌途徑促進(jìn)神經(jīng)元細(xì)胞損傷后的凋亡[10]。在此過程中，HMGB1可作為媒介，形成持續(xù)性正反饋?zhàn)饔糜谏窠?jīng)細(xì)胞，造成或加重腦組織的炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致腦組織損傷和水腫。

2.4 腦水腫

腦水腫是導(dǎo)致腦缺血及TBI病人死亡的重要原因[31]。研究發(fā)現(xiàn)，HMGB1-TLR4通路是TBI后繼發(fā)性神經(jīng)血管損傷的關(guān)鍵通路之一[32]，壞死的神經(jīng)元細(xì)胞釋放的HMGB1通過與TLR4結(jié)合，活化小膠質(zhì)細(xì)胞，誘導(dǎo)其分泌IL-6，進(jìn)一步促進(jìn)星形膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)水通道蛋白4（AQP4），最終導(dǎo)致腦水腫的產(chǎn)生和加劇，造成腦損傷后病人預(yù)后不良或死亡。2B型N-甲基-D-天冬氨酸受體（NR2B）的活化可加重神經(jīng)細(xì)胞損傷，促進(jìn)HMGB1釋放，也會(huì)加重腦水腫[33]。出血性腦損傷可激活基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP），引起血腦屏障破壞和基質(zhì)溶解。其中，基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）能夠促使炎性因子轉(zhuǎn)化為具有生物學(xué)功能的成熟形態(tài)，維持神經(jīng)炎癥反應(yīng)的持續(xù)性，HMGB1可能通過調(diào)控炎性細(xì)胞活性和MMP表達(dá)，參與腦出血急性期腦水腫形成。腦水腫的形成與腦內(nèi)炎性因子水平的升高密切相關(guān)，二者相互作用加劇腦損傷[34]。腦水腫使局部血流量降低，導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞凋亡、壞死；腦組織內(nèi)的炎癥反應(yīng)會(huì)加劇血管的損傷，造成細(xì)胞功能障礙，進(jìn)而促進(jìn)細(xì)胞的死亡。

2.5 繼發(fā)性腦損傷

原發(fā)性顱腦損傷后時(shí)常伴發(fā)血流動(dòng)力學(xué)異常、低氧血癥、凝血功能障礙、癲癇、高熱、顱內(nèi)血管調(diào)節(jié)功能失常、腦細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能障礙等繼發(fā)性腦損傷的癥狀。而HMGB1從受損細(xì)胞中釋放出后參與了TBI后繼發(fā)性腦損傷的病理生理過程[4]。炎性反應(yīng)作為繼發(fā)損傷的主要病理改變之一，會(huì)導(dǎo)致進(jìn)一步的組織損傷，在其損傷過程中，繼發(fā)性腦損傷的相關(guān)癥狀可能會(huì)被強(qiáng)化，極大地增加了病人的致殘率和死亡率，繼發(fā)性損傷是造成病人預(yù)后差的重要因素之一，與凝血酶、補(bǔ)體、纖維蛋白降解產(chǎn)物等血液中的各種炎性介質(zhì)進(jìn)入腦組織并引起的炎性反應(yīng)有關(guān)[35]。HMGB1通過自分泌和旁分泌等方式加劇顱腦損傷[10]。

3基于HMGB1在TBI發(fā)病機(jī)制中的作用而設(shè)計(jì)的治療研究

3.1抗HMGB1單克隆抗體（Anti-HMGB1mAb）

抗HMGB1單克隆抗體是一種競爭性的HMGB1拮抗劑，具有保護(hù)血腦屏障免受破壞，抑制炎癥反應(yīng)和維持中樞運(yùn)動(dòng)-感覺功能的作用[36]。腦水腫是TBI后病人最常見的繼發(fā)損害因素，在大鼠TPI后給予AntiHMGB1mAb可有效抑制神經(jīng)元中HMGB1的細(xì)胞質(zhì)易位，通過改善血腦屏障的結(jié)構(gòu)和功能，維持其完整性，抑制HMGB1的釋放，降低血清HMGB1水平并減輕腦水腫[34]。Anti-HMGB1mAb還可抑制纖溶酶原激活物抑制劑-1（PAI-1）的釋放，下調(diào)RAGE和 NF-κB p65的表達(dá)[35];減輕彌漫性軸索損傷（DAI）后的小膠質(zhì)細(xì)胞極化[36]。早期應(yīng)用Anti-HMGB1mAb能抑制TBI引起的繼發(fā)性腦損傷，可以提高病人的預(yù)后，同時(shí)還可以降低相關(guān)并發(fā)癥（如癲癇、神經(jīng)認(rèn)知功障礙等）的發(fā)生率。

3.2 甘草酸（glycyrrhizin，GL）

GL是一種新型抗炎藥，在臨床上廣泛用于各種疾病的治療，并取得了較好的療效。TBI大鼠模型中GL可顯著降低血腦屏障通透性，減少HMGB1胞漿內(nèi)易位、下調(diào)炎性因子的表達(dá)[33]，并可以改善認(rèn)知功能[4]。研究發(fā)現(xiàn)，這種效應(yīng)是通過抑制HMGB1-RAGE軸介導(dǎo)的。此外，在相關(guān)動(dòng)物模型中發(fā)現(xiàn)該藥物還可以明顯減少神經(jīng)元死亡和軸突損傷，顯著改善神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)局[37]。GL可選擇性抑制HMGB1-Caspase-11介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，減輕免疫反應(yīng)和過度的凝血活化，從而改善臟器功能[37]，GL能夠有效地抑制炎性因子的產(chǎn)生，從而降低炎癥反應(yīng)和神經(jīng)毒性，并能有效改善病人的臨床結(jié)局，具有治療TBI的潛力[38]

3.3 丙酮酸乙酯（ethylpyruvate，EP）

EP是一種丙酮酸衍生而來的親脂類化合物，通過抑制脂多糖誘導(dǎo)的HMGB1乙?；托∧z質(zhì)細(xì)胞的活化，上調(diào)SIRT1抑制HMGB1磷酸化，促進(jìn)HMGB1的脫乙酰化，從而抑制細(xì)胞外HMGB1釋放[39]。大鼠損傷后多個(gè)時(shí)間點(diǎn)，腹膜內(nèi)給藥可以引起炎性因子分泌減少、HMGB1和TLR-4表達(dá)下調(diào)、減輕腦水腫和細(xì)胞死亡，對缺血性腦損傷具有較寬的治療窗口[40]，EP有助于針對HMGB1的顱腦損傷相關(guān)疾病的靶向治療。

3.4其他

血管內(nèi)皮生長抑制劑（VEGI）、半胱天冬酶1抑制劑VX765等通過下調(diào)TLR-4/NF -κB 信號(hào)通路及炎性因子的表達(dá)，減輕TBI后過度炎癥反應(yīng)和神經(jīng)損傷[41]。阻斷HMGB1RAGE通路可防止促炎小膠質(zhì)細(xì)胞活化，有效抑制損傷后的炎癥反應(yīng)，并提供神經(jīng)保護(hù)作用[42]?；贖MGB1RAGE信號(hào)通路對TBI后腦損傷的保護(hù)作用，探索RAGE抑制劑在TBI背景下的治療潛力將具有重要意義[4]。

4小結(jié)與展望

HMGB1是一種可以維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)的多功能DNA結(jié)合蛋白，也是可以觸發(fā)多種病理過程的媒介，在TBI的發(fā)病機(jī)制中具有不可或缺的作用，具有作為預(yù)后生物標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)的潛力。然而，目前大多數(shù)研究都探討了其在體外和動(dòng)物疾病模型中的作用，基于人體組織及TBI背景下的研究和探索正在不斷得到發(fā)展和完善，可以預(yù)見的是HMGB1對于創(chuàng)傷性腦損的臨床意義正在不斷地被發(fā)掘，HMGB1有成為TBI及各類創(chuàng)傷性疾病有效生物指標(biāo)物和治療靶點(diǎn)的潛力，而進(jìn)一步的深入研究HMGB1在TBI中的具體作用機(jī)制，開發(fā)基于HMGB1的治療策略，可以為TBI的臨床治療提供新的方向和思路。

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