腦卒中后抑郁血清學(xué)預(yù)測標志物的研究進展

腦卒中后抑郁（PSD）指腦卒中后表現(xiàn)出的一系列以情緒低落、興趣缺失為主要特征的情感障礙綜合征，為病人家庭及社會帶來了嚴重的經(jīng)濟負擔(dān)。早期識別、準確診斷和及時治療對于降低PSD發(fā)病率具有重要的臨床意義。根據(jù)相關(guān)血清學(xué)標志物對PSD進行預(yù)測，有助于PSD的早期診斷及治療。

1PSD病人炎性指標的研究進展

炎癥是活體組織對生物、物理、化學(xué)等損傷因素刺激的防御反應(yīng)。當(dāng)體內(nèi)炎癥反應(yīng)過度時，通過炎性因子誘導(dǎo)相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄及表達而導(dǎo)致代謝紊亂，進而引起神經(jīng)遞質(zhì)的紊亂，在PSD的發(fā)生、發(fā)展過程中具有重要作用。

1.1炎性細胞比值

1.1.1中性粒細胞與淋巴細胞比值（neutrophil-to-lymphocyteratio，NLR）

NLR作為機體內(nèi)的一項炎癥標志物，是近年研究的熱點。當(dāng)急性缺血性腦卒中發(fā)生時，中性粒細胞最先從外周血管遷移到梗死灶并釋放促炎生物標志物，如基質(zhì)金屬蛋白酶9（MMP-9）、細胞因子（白細胞介素-6等）、化學(xué)因子（單核細胞趨化蛋白-1等）蛋白水解酶、氧自由基等，從而引發(fā)一系列興奮性毒性炎癥反應(yīng)[1]。淋巴細胞與固有免疫密切相關(guān)，是急性缺血性腦卒中后主要的腦保護免疫調(diào)節(jié)劑，其降低表示機體健康狀況較差。Hu等2回顧性納入首次罹患缺血性腦卒中病人376例，隨訪3個月，Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)NLR水平的增加與PSD的發(fā)生呈正相關(guān)。

1.1.2淋巴細胞與單核細胞比值（lymphocyte-tomonocyteratio，LMR）

單核細胞是另一種炎癥調(diào)節(jié)劑。活化的單核細胞通過產(chǎn)生促炎細胞因子白細胞介素-6、白細胞介素-1β、腫瘤壞死因子 -α（TNF-α） 及抗炎細胞因子白細胞介素-10而加劇缺血性病變，從而導(dǎo)致腦卒中的不良預(yù)后，與抑郁癥的發(fā)生密切相關(guān)[3]

LMR的降低表示機體抗炎作用減弱，是PSD發(fā)生的預(yù)測因子。在急性缺血性腦卒中病人和重型抑郁障礙（MDD）病人中均發(fā)現(xiàn)淋巴細胞減少和單核細胞計數(shù)增加，因此，LMR值較低的急性缺血性腦卒中病人患PSD的可能性更大。一項研究納入了507例缺血性腦卒中病人的研究，在發(fā)病3個月時進行抑郁評估，通過二元Logistic回歸分析及受試者工作特征（ROC）曲線分析發(fā)現(xiàn)LMR的降低與PSD的嚴重程度呈獨立正相關(guān)，可作為PSD發(fā)生的獨立預(yù)測因子[4]。

1.1.3血小板與淋巴細胞比值（platelet-to-lymphocyte ratio，PLR）

血小板的激活和聚集與缺血性腦卒中及PSD密切相關(guān)?；罨难“逋ㄟ^釋放促炎因子參與調(diào)節(jié)內(nèi)皮細胞通透性和單核細胞募集2，導(dǎo)致動脈粥樣硬化，儲存并釋放腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子及5-羥色胺（5HT），與焦慮與抑郁的發(fā)生相關(guān)[6。PLR作為炎癥標志物，同樣反映了機體的炎癥反應(yīng)，是PSD的預(yù)測因子。2022年一項薈萃分析通過檢索電子數(shù)據(jù)庫，包括WebScience、PubMed、GoogleScholar和Scopus，納入8項研究，用GRADE方法證實了升高的PLR是PSD的預(yù)測標志物這一觀點，并且闡述了炎癥在PSD發(fā)生過程中的重要作用

1.2紅細胞分布寬度（redcell distributionwidth，RDW）

RDW是全血細胞計數(shù)的一部分，反映紅細胞體積異質(zhì)程度的指標，是一種非特異性炎癥的標志物，也是近年來心腦血管疾病的新的預(yù)測標志物和獨立危險因素。RDW升高的因素包括炎癥和氧化應(yīng)激。炎癥反應(yīng)縮短紅細胞的生存周期，使鐵代謝失衡，加快溶血，影響紅細胞分化成熟，從而使RDW水平升高[8]。氧化應(yīng)激可能是RDW增加與不良臨床結(jié)局之間的關(guān)鍵聯(lián)系：一方面，氧化應(yīng)激可引起紅細胞膜損傷，增加紅細胞滲透脆性，降低紅細胞成熟率和紅細胞壽命，導(dǎo)致RDW增加；另一方面，氧化應(yīng)激誘導(dǎo)紅細胞與內(nèi)皮細胞之間的黏附，降低紅細胞變形性，從而提高血管阻力，導(dǎo)致血栓形成并阻塞血管[9]。故高水平RDW與急性缺血性腦卒中的嚴重程度呈正相關(guān)[]。

炎癥是腦卒中后并發(fā)癥的危險因素。RDW作為炎癥反應(yīng)的標志物，與缺血性腦卒中的不良預(yù)后如PSD密切相關(guān)。一項前瞻性隊列研究納入185例急性缺血性腦卒中病人，采用多因素Logistic回歸分析確定與PSD獨立相關(guān)的因素，采用ROC曲線分析6個月后RDW對PSD的預(yù)測價值，結(jié)果顯示，與非PSD病人相比，PSD病人的RDW的標準差（RDW-SD）升高，RDW-SD與漢密爾頓抑郁量表（HAMD）評分呈正相關(guān)，可作為PSD的有效預(yù)測因子[1]

1.3淀粉樣蛋白A（serumamyloidA，SAA）

SAA是一種急性期反應(yīng)蛋白，也是一種載脂蛋白，產(chǎn)生于肝臟，分為SAA1、SAA2、SAA3三種亞型[2]，由促炎細胞因子如白細胞介素-1、白細胞介素-6和轉(zhuǎn)化生長因子-β刺激而表達，參與炎性細胞的趨化募集，是近年來熱門研究的新型炎癥標志物。當(dāng)機體感染、受傷時，SAA濃度迅速升高[13]。目前，有研究表明SAA在腦血管疾病及其預(yù)后中有重要作用，如缺血性腦卒中及動脈粥樣硬化14、腦卒中后認知障礙[15]等。

SAA也與抑郁癥的發(fā)生相關(guān)。在一項調(diào)查重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（rTMS）對血清SAA和血清睪酮水平影響的研究中，97例抑郁癥病人接受藥物聯(lián)合rTMS治療（rTMS組），122例病人僅接受藥物治療（對照組），分別于治療前和治療2周后測定血漿SAA和睪酮水平，并采用HAMD評定療效，通過測定SAA水平的變化，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療的病人抑郁緩解更為明顯，緩解程度與SAA水平下降程度呈正相關(guān)[16]。一項對于缺血性腦卒中病人血清SAA水平檢測的研究納入164例病人，經(jīng)多因素Logistic回歸分析，得出SAA水平升高是PSD發(fā)生的獨立危險因素的結(jié)論[17]。

1.4 血尿酸（serumuricacid，SUA）

SUA是嘌呤核苷酸腺嘌呤和鳥嘌呤降解的終產(chǎn)物，高濃度的SUA通過介導(dǎo)全身性炎癥、氧化應(yīng)激和內(nèi)皮功能障礙促進動脈粥樣硬化，導(dǎo)致心腦血管疾病的發(fā)生。但在生理濃度下，SUA是一種能夠清除活性氧和過氧亞硝酸鹽的強效抗氧化劑，在腦卒中急性期發(fā)揮抗氧化保護作用。嘌呤能系統(tǒng)與抑郁癥的病理生理學(xué)有關(guān)，通過神經(jīng)調(diào)節(jié)劑腺苷和神經(jīng)遞質(zhì)三磷酸腺苷（均為SUA的上游代謝產(chǎn)物）影響情緒、食欲、睡眠、認知和驅(qū)動力[18]

生理濃度下SUA水平升高與腺苷能傳遞減少和嘌呤能轉(zhuǎn)化加速有關(guān)，可能與降低抑郁癥的發(fā)生相關(guān)[19]。一項多因素Logistic回歸分析顯示，在393例接受溶栓治療的缺血性腦卒中病人中，入院24h內(nèi)SUA水平與出人院時美國國立衛(wèi)生研究院萃中量表（NIHSS）差值呈正相關(guān)，3個月時，預(yù)后良好病人的SUA水平高于預(yù)后不良病人，提示較高的SUA水平是良好預(yù)后的獨立預(yù)測因子[20]。2020年一項前瞻性隊列研究通過檢測498例腦卒中病人入院時SUA水平，進行3個月隨訪，矯正混雜因素后發(fā)現(xiàn)入院時低SUA水平與PSD的發(fā)生呈正相關(guān)，SUA是預(yù)測PSD的潛在生物標志物[21]。

2PSD病人非炎性指標的研究進展

2.1高密度脂蛋白膽固醇（highdensity lipoproteincholesterol，HDL-C）

PSD常伴有脂質(zhì)代謝紊亂[22]。在多項流行病學(xué)研究中，HDLC通常被稱為“好\"膽固醇。由于其能夠抗氧化、抗炎、維持內(nèi)皮細胞功能以及介導(dǎo)膽固醇反向轉(zhuǎn)運，在抗動脈粥樣硬化中發(fā)揮重要作用，故高水平的HDLC與心血管疾病發(fā)生率的降低有關(guān)。大多情況下，HDL-C具有抗氧化和抗炎活性，但在某些炎癥性疾病狀態(tài)下，少數(shù)HDLC顆?？赡軙霈F(xiàn)功能障礙和促動脈粥樣硬化作用[23]，通過調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)及單胺類神經(jīng)遞質(zhì)等機制與PSD的發(fā)生相關(guān)聯(lián)。一項前瞻性隊列研究對373例急性缺血性腦卒中病人檢測入院 24h 內(nèi)血脂水平，1個月時采用17項漢密爾頓抑郁量表（HAMD-17）隨訪評定抑郁癥狀，發(fā)現(xiàn)HDL-C水平降低和LDL-C/HDL-C比值升高與PSD有關(guān)，HDL-C和LDL-C/HDL-C比值是PSD的獨立預(yù)測因子[24]

2.2 鳶尾素（Irisin）

鳶尾素是近年來發(fā)現(xiàn)的一種肌細胞因子，是由FNDC5基因編碼的一種1型膜蛋白，經(jīng)水解處理后分泌到血液中的多肽激素，在運動中由骨骼肌分泌，可穿過血腦屏障，在肌肉的發(fā)育和再生以及其他代謝過程中具有重要作用。

鳶尾素的釋放誘導(dǎo)海馬中腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）的表達，改善學(xué)習(xí)和記憶，減少缺血、急性應(yīng)激和神經(jīng)變性疾病的發(fā)生[25]。在腦缺血的情況下，鳶尾素可減少氧化應(yīng)激、胰島素抵抗、神經(jīng)營養(yǎng)因子失衡而減少腦梗死體積、腦水腫，改善神經(jīng)功能缺損，具有神經(jīng)保護作用[26]

血清低鳶尾素水平不僅與缺血性腦卒中發(fā)生的危險因素如動脈粥樣硬化2相關(guān)，也與缺血性腦卒中病人的不良預(yù)后如認知障礙2]、抑郁狀態(tài)[29]相關(guān)，是缺血性腦卒中病人早期功能預(yù)后不良的預(yù)測因子。一項前瞻性隊列研究中測定1205例急性缺血性腦卒中病人入院時血清中鳶尾素水平，并在6個月的隨訪研究中調(diào)查其與PSD的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)入院時低水平鳶尾素是腦卒中6個月時PSD發(fā)生的危險因素[30]。目前，關(guān)于PSD與鳶尾素相關(guān)性的相關(guān)研究較少，需要進一步研究。

2.3 神經(jīng)導(dǎo)向因子-1（Netrin-1）

Netrin-1是一種神經(jīng)元導(dǎo)向的分泌型層粘連蛋白相關(guān)蛋白，參與神經(jīng)和血管系統(tǒng)的發(fā)育，在成熟神經(jīng)系統(tǒng)中彌漫表達。Netrin-1是一種新型炎癥抑制因子，與Unc5b受體結(jié)合后，通過抑制白細胞從血管腔向炎癥部位的定向遷移和積聚，在抑制凋亡、抑制炎癥和調(diào)節(jié)血管生成等方面發(fā)揮重要作用。除此之外，Netrin-1前體可減少炎性因子從小膠質(zhì)細胞的釋放并促進小膠質(zhì)細胞M2極化，從而促進中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷后的神經(jīng)再生[31]。在急性缺血性腦卒中發(fā)生時，梗死周圍區(qū)域Netrin-1的過表達可通過增加局部微血管密度、調(diào)節(jié)血腦屏障的通透性來預(yù)防缺血性腦卒中后神經(jīng)功能水平的降低而發(fā)揮腦保護作用[32]。Netrin-1水平下降提示腦保護作用下降。一項病例對照研究對591例缺血性腦卒中病人和591名年齡、性別匹配的健康人進對照，測定所有參與者的血清Netrin-1濃度，發(fā)現(xiàn)與健康對照組相比，缺血性腦卒中病人血清Netrin-1水平降低，提示血清Netrin-1降低與缺血性腦卒中的發(fā)生相關(guān)[33]

Netrin-1水平與PSD的發(fā)生呈負相關(guān)。2020年一項前瞻性隊列研究首次探索了Netrin-1水平與PSD的關(guān)聯(lián)，納入首次缺血性腦卒中病人238例，通過多元Logistic回歸分析，發(fā)現(xiàn)血清Netrin-1水平降低與3個月時的PSD顯著相關(guān)，兩者之間呈負相關(guān)關(guān)系，得出Netrin-1可以作為PSD的獨立預(yù)測標志物的結(jié)論[34]，相關(guān)機制可能與中樞炎癥反應(yīng)35]及血腦屏障的破壞[36]有關(guān)。

2.4 同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）

Hcy是一種含硫氨基酸，是蛋氨酸循環(huán)的中間產(chǎn)物，與腦卒中及PSD的發(fā)生均有關(guān)。血清高水平Hcy是缺血性腦卒中尤其是大動脈動脈粥樣硬化亞型的一個危險因素。抑郁癥病人當(dāng)中亦存在高水平Hcy。Hcy在維生素 B₆ 的參與下產(chǎn)生硫化物，在維生素 B₁₂ 的作用下還原為蛋氨酸。維生素 B₁₂ 是5HT代謝的輔酶，Hcy通過消耗維生素 B₁₂ 而使5HT的生成減少從而導(dǎo)致抑郁的發(fā)生[3]。補充葉酸能有效降低腦卒中的風(fēng)險及改善預(yù)后。

一項Meta分析缺血性腦卒中急性期Hcy水平和PSD的數(shù)據(jù)庫進行系統(tǒng)檢索，共納人包含2789例受試者的11項研究，結(jié)果顯示，PSD病人急性期Hcy水平顯著高于非PSD病人，即腦卒中急性期Hcy水平越高，發(fā)生PSD的風(fēng)險越高。因此，Hcy是PSD的一個重要的預(yù)測因子[37]

3小結(jié)

PSD現(xiàn)有臨床研究中大多以發(fā)病機制、治療方法及客觀評價方法為主，預(yù)測指標的研究相對較少，且不同研究的結(jié)論存在爭議。在指標選取方面，常見不同指標聯(lián)合應(yīng)用?？梢娔壳跋嚓P(guān)研究較為混亂，各預(yù)測指標的最佳臨床應(yīng)用時機均不明確，缺乏系統(tǒng)研究。通過研究血清學(xué)預(yù)測標志物，可啟發(fā)對PSD的早期預(yù)防或治療靶點的思考，為PSD的治療提供更多方向，有效改善腦卒中病人的抑郁癥狀并加快其康復(fù)。

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