神經(jīng)炎癥、血管風(fēng)險(xiǎn)和阿爾茨海默病生物標(biāo)志物之間的相關(guān)性分析

[中圖分類號(hào)] R745.7 [文獻(xiàn)標(biāo)志碼］ A

Association between neuroinflammation， vascular risk， and biomarkers in Alzheimer’s disease CHEN Yanming，HU Heying，CUI Ruiping，HU Hao，TAN Chenchen，TAN Lan （Qingdao Medical College of Qingdao University，Qingdao 266071，China）

[ABSTRACT]ObjectiveTo investigate the asociation between neuroinflammation，vascular risk，and biomarkers in Alzheimer’sdisease（AD）.MethodsAtotalof1O79individualswithoutADwereselectedassubjectsfromtheChinaAlzheimer's Biomarkerand Lifestyle studycohort，andFramingham General CardiovascularRisk Score（FGCRS）was used toassessthe vascularriskofthe subjects.Themultiplelinearregressionmodelwasusedtoinvestigate thecorelationofFGCRS withADbio markers in cerebrospinal fluid（CSF） （ β- amyloid 42 [Aβ₄₂] ， β? amyloid 40[Aβ₄₀] ，phosphorylated tau[P-tau]，total tau[T-tau]， Aβ₄₂/Aβ₄₀ ratio，T-tau/ Aβ₄₂ ratio，and P-tau/Aβ₄₂ ratio]，neuroinflammatory factors in CSF（soluble triggering receptor expressednmyeloidcels 2[sTREM2]and progranulin[PGRN]），andperipheralblood inflammatorycells（whitebloodcelcount [WBC]，neutrophil count[NEU]，lymphocyte count[LY]，monocyte count[MONO]，and neutrophil-to-lymphocyteratio [NLR]）.Mediation models wereconstructed with sTREM2 and PGRNas mediators toinvestigate the mediating efect of neuroinflammatory factors between vascular risk and ADbiomarkers.ResultsFGCRS was positivelycorelated withthe levels of Aβ₄₂ ， Aβ₄₀ ，P-tau，and T-tau in CSF ， and it was also positively correlated with the levels of sTREM2 and PGRN in CSF and the levels of WBC，NEU，NLR，and MONO in peripheral blood （β=0.120-0.228，t=3.285- （20 5.705，Plt;0.05 .PGRN and sTREM2 mediated the association between FGCRS and AD biomarkers in CSF （ A{β₄₀ ，P-tau，T-tau， and Aβ₄₂ ），with a mediation ratio of 26.75%-81.82% for sTREM2 and 9.66%-31.03% for PGRN. ConclusionThe increase in vascular riskmayinfluence thelevelsofADbiomarkers inCSFbyincreasing thelevelsof neuroinflammatoryfactors in CSF， thereby promoting the development and progression of AD.

[KEY WORDs]Alzheimer disease；Inflammation；Risk factors；Vascular risk；Amyloid;Progranulins；Bloodcellcount; Cerebrospinal fluid; Soluble triggering receptor expressed on myeloid cells 2； Biomarkers

阿爾茨海默?。ˋlzheimer'sdisease，AD）是一種神經(jīng)退行性疾病，其突出的病理改變是 β -淀粉樣蛋白（Aβ）在神經(jīng)細(xì)胞外沉積形成神經(jīng)炎性斑塊和過度磷酸化的tau蛋白在神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)聚集形成的神經(jīng)原纖維纏結(jié)[1]。血管風(fēng)險(xiǎn)因素例如高血壓、吸煙、糖尿病等是目前比較被認(rèn)同的AD的可干預(yù)致病因素[2]，但血管風(fēng)險(xiǎn)（高血壓、糖尿病等）與AD的病理改變是否存在相關(guān)性，目前尚無統(tǒng)一定論[3-5]。此外，血管風(fēng)險(xiǎn)也可以引起低水平的、持續(xù)的炎癥反應(yīng)[6-7]，而外周血炎癥細(xì)胞和腦脊髓液神經(jīng)炎癥因子可通過直接或間接途徑加劇AD的病理改變[8-9]。本研究納入的研究對(duì)象及其相關(guān)指標(biāo)數(shù)據(jù)均來源于中國阿爾茨海默病生物標(biāo)志物和生活方式（CA-BLE）研究隊(duì)列[10]，該隊(duì)列是一項(xiàng)針對(duì)中國北方漢族非AD人群的獨(dú)立隊(duì)列研究。本研究根據(jù)弗雷明漢一般心血管風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分（FGCRS）原則對(duì)研究對(duì)象的血管風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行綜合評(píng)分，探究FGCRS和腦脊髓液AD生物標(biāo)志物、腦脊髓液神經(jīng)炎癥因子和外周血炎癥細(xì)胞計(jì)數(shù)等之間的相關(guān)性，以及血管風(fēng)險(xiǎn)影響AD病理改變的可能機(jī)制，為AD的臨床靶向治療和干預(yù)措施的制定提供新思路。

1資料與方法

1.1 研究資料

從CABLE研究隊(duì)列中選取研究對(duì)象，納入標(biāo)準(zhǔn)： ① 漢族者； ② 年齡 40～90 歲者。排除標(biāo)準(zhǔn)： ① 患有中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染、癲癇、多發(fā)性硬化癥、帕金森病等神經(jīng)系統(tǒng)疾病者； ② 嚴(yán)重精神系統(tǒng)疾病（如抑郁癥）者； ③ 有家族性遺傳病史者； ④ 臨床資料和實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)不全及確診為認(rèn)知障礙者。從CABLE隊(duì)列中納入1079例研究對(duì)象，基于FGCRS評(píng)分原則，采用性別特異性多變量因素算法得出研究對(duì)象的FGCRS，以心血管疾病事件10年風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生率的20% 為界限[1]，將所有研究對(duì)象分為高風(fēng)險(xiǎn)組 （? 20%）495 例和低風(fēng)險(xiǎn)組 （lt;20%）584 例。

從CABLE研究隊(duì)列中收集研究對(duì)象的年齡、性別、教育年限、吸煙狀況、飲酒狀況、高血壓史、血壓、降壓藥物使用情況、糖尿病史、降糖藥物使用情況、簡易精神狀態(tài)檢查表（MMSE）評(píng)分以及外周血中高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水平、總膽固醇（Total-C）水平、外周血載脂蛋白 基因攜帶狀態(tài)等臨床資料；收集所有研究對(duì)象的空腹外周血炎癥細(xì)胞[白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)（NEU）、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)（LY）、單核細(xì)胞計(jì)數(shù)（MONO）、中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)比值（NLR）」、腦脊髓液中AD生物標(biāo)志物 淀粉樣蛋白 42（Aβ₄₂ ）、 Aβ₄₀ 、磷酸化tau蛋白（P-tau）、總tau蛋白（T-tau）、 Aβ₄₂/Aβ₄₀ 、T-tau/ Aβ₄₂ 、P-tau/ Abeta₄₂^- 一以及腦脊髓液神經(jīng)炎癥因子［可溶性髓系細(xì)胞觸發(fā)受體2（sTREM2）、顆粒蛋白前體（PGRN）]等資料。

1.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用R4.2.1軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)和圖形繪制。連續(xù)變量以 表示，組間比較采用 Ψ_t 檢驗(yàn)；分類變量以例（率）表示，組間比較采用Pearson χ² 檢驗(yàn)。以FGCRS為自變量，腦脊髓液 Aβ₄₂、Aβ₄₀ 、P-tau、T-tau、 Aβ₄₂/Aβ₄₀ 、T-tau/ Aβ₄₂ ！ P-tau/Aβ₄₂ 、sTREM2、PGRN以及外周血中WBC、NEU、LY、MONO、NLR為因變量，構(gòu)建線性多元回歸模型分析FGCRS與腦脊髓液AD生物標(biāo)志物、外周血炎癥細(xì)胞及腦脊髓液神經(jīng)炎癥因子之間的相關(guān)性，以教育年限和ApoEε4攜帶狀態(tài)作為協(xié)變量對(duì)回歸模型進(jìn)行調(diào)整，并且將FGCRS分別與性別亞組（男性亞組、女性亞組）和年齡亞組（老年亞組 ?65 歲、40歲 ? 中年亞組 lt;65 歲）進(jìn)行交互作用分析。對(duì)每項(xiàng)血管風(fēng)險(xiǎn)因素（收縮壓、糖尿病、Total-C、HDL-C、吸煙）與腦脊髓液AD生物標(biāo)志物的相關(guān)性進(jìn)行多元線性回歸分析，并繪制熱圖。線性回歸模型中因變量的取值采用R軟件中的car包進(jìn)行歸一化處理。以sTREM2、PGRN作為中介變量，以FGCRS為自變量，以AD生物標(biāo)志物為因變量構(gòu)建中介模型，采用R軟件中的 lm 、medium、BruceR、car包，通過10000次自舉迭代檢驗(yàn)顯著性。中介模型中的3條路徑均需滿足線性相關(guān)，并且以教育年限和APoEε4 攜帶狀態(tài)作為協(xié)變量進(jìn)行調(diào)整。以 Plt; 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1低風(fēng)險(xiǎn)組和高風(fēng)險(xiǎn)組研究對(duì)象的基本臨床特征比較

低風(fēng)險(xiǎn)組和高風(fēng)險(xiǎn)組研究對(duì)象的腦脊髓液神經(jīng)炎癥因子、外周血炎癥細(xì)胞、腦脊髓液AD生物標(biāo)志物比較差異均無顯著性 （Pgt;0.05） 。見表1。2.2FGCRS與腦脊髓液AD生物標(biāo)志物、腦脊髓液神經(jīng)炎癥因子、外周血炎癥細(xì)胞的相關(guān)性多元線性回歸分析結(jié)果顯示，F(xiàn)GCRS與腦脊髓液中的 Aβ₄₂ 、 Aβ₄₀ 、P-tau、T-tau 蛋白水平呈正相關(guān)中 ?Plt;0.05） ，與腦脊髓液中的神經(jīng)炎癥因子 P-tau/ Aβ₄₂ 、 Aβ₄₂/Aβ₄₀ 無顯著相關(guān)性 （Pgt;0.05） 。FGCRS與腦脊髓液sTREM2、PGRN水平呈正相關(guān)（ Plt; 0.05），與外周血WBC、NEU、NLR、MONO呈正相關(guān) ?Plt;0.05） 。見表2。

進(jìn)一步分析各種血管風(fēng)險(xiǎn)因素與AD生物標(biāo)志物的相關(guān)性，結(jié)果顯示，腦脊髓液中 Aβ₄₀?T-tau，P- tau、T-tau/ Aβ₄₂ 與收縮壓水平呈正相關(guān) （β=0.089～ 0.169，Plt;0.05） ， Aβ₄₂/Aβ₄₀ 與收縮壓水平呈負(fù)相關(guān)（β=-0.083，Plt;0.05） 。腦脊髓液中T-tau、P-tau與外周血Total-C呈負(fù)相關(guān) （β=-0.074，-0.098 Plt;0.05） ，與糖尿病呈正相關(guān) （β=0.190，0.249 Plt;0.05） ，腦脊髓液中 Aβ₄₂、Aβ₄₀ 水平則未被發(fā)現(xiàn)與外周血Total-C或糖尿病呈現(xiàn)顯著相關(guān)性（ Pgt; 0.05）。見圖1。分別將FGCRS與性別和年齡亞組進(jìn)行交互作用分析，結(jié)果顯示，在中年亞組當(dāng)中，F(xiàn)GCRS與腦脊髓液 Aβ₄₀.Aβ₄₂/Aβ₄₀. sTREM2 水平具有顯著相關(guān)性 （β=-0.127～0.246，Plt;0.05） ，在老年亞組中無顯著相關(guān)性 （Pgt;0.05） ；FGCRS與性別亞組的交互作用沒有發(fā)現(xiàn)有顯著相關(guān)性（ Pgt; 0.05）。

2.3腦脊髓液 sTREM2、PGRN在 FGCRS 和 AD生物標(biāo)志物之間的介導(dǎo)作用

中介模型分析結(jié)果顯示，F(xiàn)GCRS與腦脊髓液中AD生物標(biāo)志物 Aβ₄₀ 、P-tau、T-tau 和 Aβ₄₂ 之間的關(guān)聯(lián)由sTREM2和PGRN部分介導(dǎo)，其中sTREM2的介導(dǎo)比例為 26.75%～81.82% ，PGRN的介導(dǎo)比例為 9.66%～31.03% 。詳見圖 2A～H 。外周血炎癥細(xì)胞WBC、NEU、LY、NLR、MONO在FGCRS和腦脊髓液AD生物標(biāo)志物之間的關(guān)聯(lián)中未發(fā)現(xiàn)有介導(dǎo)作用 （Pgt;0.05） 。

3討論

血管風(fēng)險(xiǎn)是AD發(fā)生的較重要危險(xiǎn)因素之_[12-13]，其具體影響機(jī)制尚不明確，關(guān)于血管風(fēng)險(xiǎn)對(duì)AD的病理改變的影響，現(xiàn)有研究結(jié)論存有較大分歧。例如，一項(xiàng)隊(duì)列研究顯示，隨著血管風(fēng)險(xiǎn)因素種類的增加，腦內(nèi)神經(jīng)細(xì)胞外 Aβ 沉積明顯增加，但該結(jié)論具有人種特異性[14]。另有前瞻性縱向隊(duì)列研究結(jié)果顯示，沒有明確的證據(jù)表明較高的血管風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分會(huì)影響大腦內(nèi) Aβ 沉積過程[3]。因此本研究主要目的是探究漢族人群中血管風(fēng)險(xiǎn)和AD生物標(biāo)記物間是否存在相關(guān)性。2024年美國國家老齡化和阿爾茨海默病協(xié)會(huì)將腦脊髓液中 Aβ₄₂ 和P-tau作為AD體液核心生物標(biāo)志物[15]。本研究基于FGCRS評(píng)分原則，對(duì)研究對(duì)象的血管風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)，選擇腦脊髓液中 Aβ₄₂ 、 Aβ₄₀ 、P-tau、T-tau、 Aβ₄₂/Aβ₄₀ 、T-tau/Aβ₄₂ 、 P-tau/Aβ₄₂ 作為AD生物標(biāo)志物，通過多元線性回歸模型探究FGCRS和腦脊髓液AD生物標(biāo)志物的相關(guān)性。

本研究結(jié)果顯示，F(xiàn)GCRS與腦脊髓液中P-tau、T-tau蛋白水平呈正相關(guān)，提示血管風(fēng)險(xiǎn)可能是通過影響AD的tau病理改變參與AD的發(fā)病過程。AD發(fā)病過程中，過度磷酸化的tau蛋白脫離微管，在腦組織中形成細(xì)胞內(nèi)聚集的神經(jīng)原纖維纏結(jié)，同時(shí)過度磷酸化的tau蛋白釋放到腦脊髓液中，引起P-tau升高[16]。研究顯示腦脊髓液中 Aβ₄₂ 水平的降低和 AD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)升高相關(guān)[17-18]。但在本研究人群中，結(jié)果顯示腦脊髓液中 Aβ₄₂ 和FGCRS呈正相關(guān)，提示隨著血管風(fēng)險(xiǎn)的增加，腦脊髓液中 Aβ₄₂ 水平升高，該結(jié)果與流行病學(xué)調(diào)查中血管風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加AD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的結(jié)果不一致[19]。本研究為橫斷面研究，數(shù)據(jù)均是來源于CABLE研究隊(duì)列，目前該隊(duì)列所納入的研究對(duì)象數(shù)量比較有限，因此血管風(fēng)險(xiǎn)與腦脊髓液中 Aβ₄₂ 的相關(guān)性，還需要后續(xù)更多研究進(jìn)一步明確。

血管風(fēng)險(xiǎn)可通過誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡、促進(jìn)促炎細(xì)胞因子表達(dá)等途徑引發(fā)外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)低度炎癥[20-22]。在AD的發(fā)病過程中，除大腦中的 Aβ 和tau病理改變外，大腦中慢性、持續(xù)的炎癥反應(yīng)也是AD的主要病理特征[23-24]。TREM2是一種先天免疫受體，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，TREM2主要存在于小膠質(zhì)細(xì)胞膜表面[25]。sTREM2是TREM2受體水解后的可溶性結(jié)構(gòu)，對(duì)小膠質(zhì)細(xì)胞參與炎癥反應(yīng)起到關(guān)鍵調(diào)控作用，可反映小膠質(zhì)細(xì)胞代謝水平[26-27];PGRN是一種多功能分泌型糖蛋白，通過抑制促炎通路、調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞功能，在神經(jīng)炎癥中發(fā)揮關(guān)鍵作用，腦脊髓液中PGRN濃度的動(dòng)態(tài)變化可以間接反映神經(jīng)炎癥的活躍程度[28-29]。本研究結(jié)果顯示，F(xiàn)GCRS與腦脊髓液中PGRN和sTREM2水平呈正相關(guān)。有研究表明，神經(jīng)炎癥和外周血炎癥細(xì)胞都會(huì)影響AD 的病理過程[30-31]?；诖吮狙芯客ㄟ^中介效應(yīng)分析神經(jīng)炎癥因子和外周血炎癥細(xì)胞是否影響了血管風(fēng)險(xiǎn)與腦脊髓液AD生物標(biāo)志物間的關(guān)聯(lián)，分析結(jié)果表明，腦脊髓液中sTREM2和PGRN介導(dǎo)了FGCRS與腦脊髓液當(dāng)中AD生物標(biāo)志物 Aβ₄₀ 、P-tau、T-tau 和 Aβ₄₂ 之間的關(guān)聯(lián)，其中sTREM2介導(dǎo)比例為 26.75%～81.82% ，PGRN介導(dǎo)比例為 9.66%～31.03% ?？赡苡捎跇颖救巳涸?，本研究所有外周血炎癥細(xì)胞未發(fā)現(xiàn)與FGCRS有顯著相關(guān)性，不滿足構(gòu)建中介模型條件，未能對(duì)外周血炎癥細(xì)胞的介導(dǎo)作用進(jìn)行驗(yàn)證。有研究顯示，外周血炎癥細(xì)胞可以誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞活化并表達(dá)神經(jīng)炎癥因子[30]，引起神經(jīng)細(xì)胞外 Aβ 沉積增加[32]，因此，關(guān)于外周血炎癥細(xì)胞在血管風(fēng)險(xiǎn)與腦脊髓液AD生物標(biāo)志物關(guān)聯(lián)中的作用仍需進(jìn)一步研究。

綜上所述，本研究結(jié)果顯示，隨著血管風(fēng)險(xiǎn)的升高，腦脊髓液中 Aβ₄₂Ω，Aβ₄₀Ω，P-tau，T-tau 的水平升高，同時(shí)伴隨腦脊髓液中神經(jīng)炎癥因子sTREM2和PGRN的表達(dá)上調(diào)；sTREM2與PGRN在血管風(fēng)險(xiǎn)與AD生物標(biāo)志物間發(fā)揮關(guān)鍵介導(dǎo)作用。這些可能是血管風(fēng)險(xiǎn)導(dǎo)致AD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加的機(jī)制之一，提示針對(duì)血管風(fēng)險(xiǎn)的早期干預(yù)和神經(jīng)炎癥的靶向治療可能是AD臨床治療的另外一種策略。但本研究也存在一定的局限性，如缺乏腦血管影像學(xué)資料，關(guān)于血管風(fēng)險(xiǎn)可能通過增加腦血管事件發(fā)生率間接影響AD病理改變的機(jī)制還需進(jìn)一步深人探討。

倫理批準(zhǔn)和知情同意：本研究涉及的所有試驗(yàn)均已通過市市立醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的審核批準(zhǔn)（文件號(hào)KTLL202306153）。所有試驗(yàn)過程均遵照《臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范指導(dǎo)原則》的條例進(jìn)行。受試對(duì)象或其親屬已經(jīng)簽署知情同意書。

作者聲明：陳彥明、胡禾穎、譚辰辰、譚蘭參與了研究設(shè)計(jì)；陳彥明、崔瑞萍、胡浩參與了論文的寫作和修改。所有作者均閱讀并同意發(fā)表該論文，且均聲明不存在利益沖突。

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（本文編輯耿波）