甲基轉(zhuǎn)移酶14介導(dǎo)的m6A甲基化在冠心病中的研究進(jìn)展

【DOI]10.16806/j. cnki.issn.1004-3934.2025.07.012

m6A Methylation Mediated by Methyltransferase 14 in Coronary Heart Disease

YE Furong，LIAO Wang，WANG Chenye （DepartmentofCardiology，Hainan Afliated Hospitalof Hainan Medical University，Haikou 57o311，Hainan，China）

【Abstract】m6Amethylationmodificationrepresentsthemostprevalentandabundantinteralpost-transcriptionalRNAmodification obserediukayoticellMetylrasfese14iansetialtylatioodfiationpoteiniodinmethlatiodicatio Theobjectiveoftispperistoinvestigatetemechanismofmethyltransferase14-mediatdm6ARAethylationmodificationincooay heartdiseaseandtoreviewthelatestreseachfindings.Thiswillnotonlyenanceourcomprehensionofthemechanismsassociatedwith coronaryeartsseutlopodeoelpspeindotetialgetsfoeeinsevedteamntas potentially lead to new therapeutic avenues.

【Keywords】 m6Amethylation;Methyltransferase14;Coronary heart disease

表觀遺傳過(guò)程（如非編碼RNA、DNA和組蛋白修飾）通過(guò)調(diào)節(jié)真核生物中的轉(zhuǎn)錄后基因表達(dá)廣泛影響各種生物過(guò)程。RNA甲基化修飾是真核生物中最常見(jiàn)的RNA修飾類型， m6A 甲基化修飾是真核細(xì)胞中最普遍和最豐富的內(nèi)部轉(zhuǎn)錄后RNA修飾類型[1]，甲基轉(zhuǎn)移酶（methyltransferase，METTL）14是 m6A 甲基化修飾中一種關(guān)鍵的甲基化修飾蛋白。冠心病是目前心血管疾病死亡的主要原因，約占心血管疾病相關(guān)死亡的 60%^[2] 。近年來(lái)許多研究發(fā)現(xiàn)METTL14參與了冠心病的發(fā)生和發(fā)展?，F(xiàn)探討METTL14介導(dǎo) m6A 甲基化修飾水平在冠心病中的作用機(jī)制，并綜述最新的研究成果。

1 METTL14與 m6A 甲基化

m6A 甲基化修飾是一種由 METTL、去甲基化酶、m6A 結(jié)合蛋白參與的動(dòng)態(tài)可逆的生物學(xué)過(guò)程[3]。m6A 甲基化影響多種細(xì)胞生物學(xué)過(guò)程，包括剪接、加工、核輸出、衰變、翻譯、細(xì)胞分化和代謝[4]。已有研究[5]證明 m6A 甲基化在高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化和心力衰竭等心血管疾病的發(fā)生和發(fā)展中起重要作用。METTL14屬于I型METTL樣結(jié)構(gòu)超家族，以S-腺苷甲硫氨酸作為甲基轉(zhuǎn)移的底物。METTL14是 m6A 甲基轉(zhuǎn)移酶復(fù)合體的亞基之一。METTL14與METTL3以 1：1 的比例結(jié)合，形成具有較高甲基化活性的穩(wěn)定復(fù)合體，主要有三重作用，穩(wěn)定METTL3結(jié)構(gòu)、增加S-腺昔甲硫氨酸輔因子的整體親和力并促進(jìn)RNA底物結(jié)合[6]

2 METTL14與冠心病

動(dòng)脈粥樣硬化是包括冠心病和卒中在內(nèi)的多種疾病的基礎(chǔ)病理生理過(guò)程，是全世界心血管疾病死亡的主要原因[7]。內(nèi)皮功能障礙、單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞募集、平滑肌細(xì)胞遷移和增殖、泡沫細(xì)胞形成、血小板黏附、局部炎癥和細(xì)胞外基質(zhì)修飾等相互作用是動(dòng)脈粥樣硬化斑塊發(fā)生的基礎(chǔ)[8]。表觀遺傳調(diào)控是動(dòng)脈粥樣硬化斑塊發(fā)展的新興領(lǐng)域，全基因組關(guān)聯(lián)研究發(fā)現(xiàn)了某些等位基因與冠狀動(dòng)脈疾病風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)聯(lián)。研究表明有 60% 的 m6A 位點(diǎn)在心臟，其中 rs888298 與冠狀動(dòng)脈疾病相關(guān)。METTL14rs4834698和ESR1rs4870061與非飲酒者的冠心病易感性相關(guān)，METTL14rs17050450和ESR1rs3853248對(duì)冠心病合并糖尿病患者具有易感性[10]。研究[1]發(fā)現(xiàn)血清METTL14水平在冠心病患者中顯著升高，與Gensini評(píng)分及病變冠狀動(dòng)脈分支數(shù)呈正相關(guān)，可作為冠心病風(fēng)險(xiǎn)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。METTL14還可通過(guò)調(diào)控動(dòng)脈粥樣硬化中血管內(nèi)皮細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞和巨噬細(xì)胞中的 m6A 甲基化修飾水平，影響心肌缺血再灌注，從而進(jìn)一步影響冠心病的進(jìn)程。

2.1 METTL14與血管內(nèi)皮細(xì)胞

細(xì)胞間黏附分子1、血管細(xì)胞黏附分子和E選擇素等黏附分子的表達(dá)可導(dǎo)致血液?jiǎn)魏思?xì)胞黏附作用增強(qiáng)并遷移到內(nèi)皮下間隙，進(jìn)而引發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展[8]。研究[12]表明METTL14在腫瘤壞死因子 σ?α∝ （tumor necrosis factor ??α∝ ，TNF- σ?α?α?α?α ）誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞中的表達(dá)較METTL3表達(dá)顯著上調(diào)，METTL14可通過(guò)YTH結(jié)構(gòu)域家族蛋白1（YTHdomain family protein1，YTHDF1）識(shí)別促進(jìn)FOXO1mRNA的翻譯，從而上調(diào)血管細(xì)胞黏附分子和細(xì)胞間黏附分子1的表達(dá)，進(jìn)一步促進(jìn)單核細(xì)胞-內(nèi)皮細(xì)胞黏附來(lái)推動(dòng)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展。血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和侵襲對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的穩(wěn)定性具有顯著影響，并在血小板的激活以及動(dòng)脈粥樣硬化的起始和進(jìn)展中發(fā)揮著核心作用。有研究[13]證明miRNA-19a/19b不僅可在心肌梗死后刺激心肌細(xì)胞增殖，還可通過(guò)調(diào)控M1和M2巨噬細(xì)胞參與炎癥過(guò)程。METTL14通過(guò)m6A甲基化修飾識(shí)別DGCR8參與初級(jí) miRNA-l9a 生成成熟miRNA-19a來(lái)促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和侵襲，METTL14/m6A/miRNA- $＼phantom { ＼frac { 1 9 a } { 1 9 a } } ＼$ 信號(hào)軸有望成為治療動(dòng)脈粥樣硬化的潛在通路[14]。

有研究[15]表明運(yùn)動(dòng)后METTL14水平下調(diào)，METTL14可通過(guò)識(shí)別YTHDF1特異性結(jié)合位點(diǎn)來(lái)識(shí)別核富集轉(zhuǎn)錄本1的m6A位點(diǎn)，進(jìn)而促進(jìn)核富集轉(zhuǎn)錄本1的表達(dá)來(lái)誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞焦亡。METTL14介導(dǎo)的m6A 甲基化修飾通過(guò)上調(diào)ARHGAP12和天冬氨酸 β -羥化酶，進(jìn)而加劇鐵過(guò)載誘導(dǎo)的血管內(nèi)皮細(xì)胞脂質(zhì)過(guò)氧化損傷并促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展[16]。METTL14增強(qiáng)了TNF- σ?α∝ 誘導(dǎo)的內(nèi)皮炎癥中CXCR4mRNA上的 m6A 甲基化和mRNA穩(wěn)定性，circMETTL14（11）S（hsa_circ_0125169）在TNF- σ?α?α?α?α 誘導(dǎo)的內(nèi)皮炎癥中高表達(dá)，并正向調(diào)節(jié)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞中METTL14的表達(dá)，證實(shí)可通過(guò)circMETTL14（11）S/METTL14/CXCR4軸加重內(nèi)皮炎癥和動(dòng)脈粥樣硬化[17]。ZFAS1以miR-654-3依賴性方式提高ADAM10/RAB22A表達(dá)以降低膽固醇流出率并促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化中的炎癥反應(yīng)[18]。ZFAS1可能通過(guò)m6A 甲基化修飾調(diào)控血管平滑肌細(xì)胞， m6A 修飾可能通過(guò)RAB22A參與脂滴形成來(lái)影響脂質(zhì)相關(guān)代謝通路。有研究[9推測(cè)METTL14介導(dǎo)的對(duì)ZFASI/RAB22A的 m6A 甲基化修飾可能在動(dòng)脈粥樣硬化中起重要作用。研究[20]發(fā)現(xiàn)氧化型低密度脂蛋白（oxidizedlow-densitylipoprotein，oxLDL）處理后的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞中METTL14表達(dá)增加，oxLDL能增加TNF- σ?α?α?α?α 、白細(xì)胞介素 .1β 和白細(xì)胞介素-10的釋放，加劇血管內(nèi)皮損傷，而降低METTL14表達(dá)可逆轉(zhuǎn)oxLDL對(duì)這些細(xì)胞因子釋放的影響。亞基p65在核因子 κβ （nuclearfactor- σ_κB ，NF- σ_κB ）的形成中起關(guān)鍵作用，而NF- σ_κB 是眾所周知的調(diào)節(jié)炎癥的核心轉(zhuǎn)錄因子[21]研究[20]表明 p65mRNA 可能是METTL14的潛在m6A靶標(biāo)，METTL14可通過(guò)特異性靶向 來(lái)調(diào)節(jié)m6A 甲基化修飾和 p65mRNA 的穩(wěn)定性，從而參與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展。METTL14動(dòng)態(tài)調(diào)控內(nèi)皮細(xì)胞的炎癥、氧化應(yīng)激、血管生成及屏障功能，了解內(nèi)皮細(xì)胞亞群中METTL14的特異性機(jī)制可推動(dòng)靶向m6A 甲基化修飾的臨床轉(zhuǎn)化研究。

2.2 METTL14與血管平滑肌細(xì)胞

血管平滑肌細(xì)胞（vascularsmooth muscle cell，VSMC）和VSMC衍生細(xì)胞是動(dòng)脈粥樣硬化各階段斑塊細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)的主要來(lái)源，在正常生理狀態(tài)下，VSMC主要存在于動(dòng)脈血管中膜，具有收縮功能，維持血管張力。然而在動(dòng)脈粥樣硬化的病理狀態(tài)下，VSMC會(huì)發(fā)生一系列變化，包括增殖、遷移以及表型轉(zhuǎn)換等調(diào)節(jié)動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展[22]。研究發(fā)現(xiàn)泛素羧基末端水解酶L5（ubiquitin carboxy-terminal hydrolase-L5，UCHL5）在動(dòng)脈粥樣硬化患者和oxLDL治療的VSMC的血清中顯著上調(diào)，敲低UCHL5在體內(nèi)可抑制高脂肪飲食誘導(dǎo)的斑塊形成、血管重塑和炎癥反應(yīng)，在體外則抑制oxLDL誘導(dǎo)的VSMC增殖、遷移、炎癥和表型轉(zhuǎn)換。敲低METTL14可抑制YTHDF1與UCHL5mRNA的結(jié)合，證實(shí)了METTL14通過(guò)結(jié)合YTHDF1來(lái)增加 UCHL5m6A 水平并促進(jìn)UCHL5的表達(dá)，從而增強(qiáng)VSMC的增殖、遷移和表型轉(zhuǎn)換來(lái)促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展[23]。有研究[24]表明METTL14在鈣化動(dòng)脈中表達(dá)上調(diào)，導(dǎo)致整體血管 m6A 水平以及選擇性成骨細(xì)胞相關(guān)轉(zhuǎn)錄物中 m6A 水平的異常增高，導(dǎo)致其蛋白質(zhì)表達(dá)降低。在鈣化動(dòng)脈中的METTL14表達(dá)降低不僅可減弱硫酸吲哚誘導(dǎo)的 m6A 增加，還可減輕人主動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞的鈣化，進(jìn)而進(jìn)一步增強(qiáng)血管修復(fù)功能[24]。METTL14通過(guò) m6A 依賴的轉(zhuǎn)錄后調(diào)控，在VSMC的表型維持、增殖抑制及炎癥調(diào)控中發(fā)揮關(guān)鍵作用，是動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓等心血管疾病的潛在干預(yù)靶點(diǎn)。

2.3 METTL14與巨噬細(xì)胞

巨噬細(xì)胞在動(dòng)脈粥樣硬化炎癥的發(fā)生和發(fā)展中起重要作用，并且與動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成密切相關(guān)[8。受損內(nèi)皮細(xì)胞釋放的黏附分子吸引循環(huán)中的單核細(xì)胞遷移到動(dòng)脈內(nèi)膜，這些單核細(xì)胞隨后分化為巨噬細(xì)胞，產(chǎn)生促炎因子并吞噬oxLDL和膽固醇，從而形成泡沫細(xì)胞和壞死核心，這一過(guò)程是形成動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的核心[25]。研究[26]表明METTL14敲低可促進(jìn)巨噬細(xì)胞M2極化，抑制泡沫細(xì)胞生成，減少遷移。同時(shí)有研究[27表明在轉(zhuǎn)錄和翻譯階段，鄰苯二甲酸單酯可促進(jìn)B類1型清道夫受體的m6A修飾，并激活小鼠單核巨噬細(xì)胞白血病細(xì)胞（RAW264.7）中的miR-16-1-3p、miR-101a-3p、miR-362-3-5p、miR-501-5p、miR-532-3p和miR-542-3p等調(diào)節(jié)METTL14的微RNA來(lái)降低METTL14及m6A的水平，通過(guò)調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞膽固醇外流，進(jìn)而參與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展。另外，有研究[28]表明中藥華佗再造丸可抑制METTL14和METTL3的表達(dá)和總RNA甲基化水平，減低NF-kBmRNA特定位點(diǎn)上的 m6A 修飾水平，從而影響NF-κBmRNA的穩(wěn)定性，最后導(dǎo)致炎癥巨噬細(xì)胞失活，延緩動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展。但華佗再造丸中影響METTL14的具體藥物成分尚未明確，仍需進(jìn)一步研究。 m6A 甲基化可調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞中Spi2amRNA的衰變和翻譯效率， m6A 甲基化的缺失可促進(jìn)敗血癥中的細(xì)胞因子風(fēng)暴和心臟功能障礙，METTL14可增強(qiáng)巨噬細(xì)胞中Spi2amRNA的 m6A 甲基化修飾，抑制NF- σ_κB 途徑使巨噬細(xì)胞失活，減輕膿毒癥誘導(dǎo)的小鼠心肌損傷[29]。還有研究[30]表明體外膜氧合產(chǎn)生的脈動(dòng)血流促進(jìn)了METTL14誘導(dǎo)的 ZO-1mRNA 的m6A 甲基化修飾，減輕了膿毒癥心肌病的進(jìn)展。抑制METTL14可減少巨噬細(xì)胞炎癥反應(yīng)，延緩動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展。

2.4心肌缺血再灌注

姜黃素能抑制缺血再灌注損傷誘導(dǎo)的活性氧生成、細(xì)胞凋亡和氧化應(yīng)激，提高細(xì)胞活性，降低心肌細(xì)胞中的總 m6A 水平，減輕心肌缺血再灌注損傷[31]研究表明METTL14通過(guò) m6A 依賴性方式甲基化Wnt1mRNA，上調(diào) Wnt1 蛋白表達(dá)，激活 Wnt/β -catenin信號(hào)通路，從而減輕缺血再灌注損傷時(shí)的心肌細(xì)胞損傷和心臟功能障礙。還有研究[33]表明運(yùn)動(dòng)后PHLPP2作為METTL14的下游因子調(diào)節(jié)新生大鼠心肌細(xì)胞的生長(zhǎng)和凋亡，METTL14敲低可抑制PHLPP2mRNAm6A 甲基化修飾，并激活A(yù)kt-S473以減輕急性缺血再灌注損傷和病理重塑心臟功能障礙。目前有研究[34]發(fā)現(xiàn)METTL14 通過(guò)DGCR8識(shí)別和加工pri-miRNA-146a-5p來(lái)促進(jìn)miRNA-146a-5p的表達(dá)，從而抑制APPL1轉(zhuǎn)錄并觸發(fā)缺氧/復(fù)氧損傷誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞鐵死亡。在缺血再灌注損傷小鼠模型中， m6A 甲基化修飾相關(guān)因子METTL14的表達(dá)升高，而敲低METTL14可抑制缺血再灌注損傷誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激和炎癥因子分泌，并顯著降低其心肌組織中的活性氧水平，通過(guò)激活 Akt/mTOR 信號(hào)通路抑制細(xì)胞凋亡和壞死，從而減輕缺血再灌注后的心肌損傷[35]。METTL14通過(guò) m6A 依賴的轉(zhuǎn)錄后調(diào)控機(jī)制，參與缺血再灌注損傷的氧化應(yīng)激、炎癥和細(xì)胞死亡過(guò)程，是潛在的治療靶點(diǎn)。

3 METTL抑制劑

盡管現(xiàn)已在建立動(dòng)脈粥樣硬化模型系統(tǒng)方面取得了重大進(jìn)展，但在研究包括METTL抑制劑在內(nèi)的潛在的表觀遺傳抑制劑，在治療動(dòng)脈粥樣硬化方面仍有許多工作要做?，F(xiàn)有關(guān)METTL14抑制劑的研究大多處于臨床前研究（如細(xì)胞和動(dòng)物模型驗(yàn)證）和早期藥物開(kāi)發(fā)階段，但與METTL14相關(guān)的 m6A 甲基化修飾通路（尤其是METTL3-METTL14復(fù)合物）已成為研究熱點(diǎn)。目前已知的METTL14抑制劑較少，研究多集中在METTL3-METTL14復(fù)合物上。有少數(shù)針對(duì)METTL3催化活性的METTL3S-腺苷甲硫氨酸競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑-METTL14復(fù)合物已被開(kāi)發(fā)出來(lái)，例如UZH213和STM2457.14[19]。METTL3-METTL14復(fù)合物的降解是由泛素蛋白酶體系統(tǒng)介導(dǎo)的。有研究[36表明WD6305是METTL3-METTL14復(fù)合物的有效和選擇性蛋白水解靶向嵌合體降解物，其機(jī)制可能是通過(guò)間接將METTL14募集到E3連接酶以進(jìn)行隨后的蛋白酶體降解和/或通過(guò)破壞METTL3-METTL14復(fù)合物的穩(wěn)定性來(lái)消除METTL14。目前針對(duì)METTL抑制劑的研究大多在癌癥治療方面。已有研究[37]證明STM2457.14在急性髓系白血病治療上的潛能。雖然STM2457.14主要靶向METTL3，但其作用可能間接影響METTL14功能。

也有研究[38]證實(shí)METTL3-METTL14抑制劑不僅可減少 DRPIm6A 甲基化修飾、介導(dǎo)線粒體裂變來(lái)提高缺氧和缺血后心肌細(xì)胞的活性，還可抑制轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1誘導(dǎo)的肌成纖維細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)化，能預(yù)防心肌梗死后心室重塑和改善心臟功能。目前在冠心病方面，還需更深入了解表觀遺傳途徑及其在斑塊進(jìn)展的不同階段的調(diào)節(jié)，并與開(kāi)發(fā)高風(fēng)險(xiǎn)和低風(fēng)險(xiǎn)斑塊患者的生物標(biāo)志物分析相結(jié)合，開(kāi)發(fā) m6A 甲基化修飾動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)技術(shù)（如液體活檢）以篩選潛在獲益患者，基于患者 m6A 甲基化修飾圖譜的精準(zhǔn)用藥方案將有可能成為現(xiàn)實(shí)。長(zhǎng)期抑制METTL14可能觸發(fā)代償性通路（如其他 m6A 甲基化修飾酶激活），需動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)并設(shè)計(jì)多靶點(diǎn)策略。因目前大多數(shù)動(dòng)物模型研究存在局限性，不僅需構(gòu)建更貼近人類疾病的基因工程模型來(lái)驗(yàn)證METTL14抑制劑療效，還需進(jìn)行更多臨床前和臨床研究以驗(yàn)證其安全性和有效性。METTL14抑制劑代表了表觀轉(zhuǎn)錄組學(xué)藥物開(kāi)發(fā)的前沿方向，盡管面臨安全性、臨床轉(zhuǎn)化障礙等挑戰(zhàn)，但隨著表觀轉(zhuǎn)錄組學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，其作為 m6A 甲基化修飾調(diào)控的核心靶點(diǎn)，未來(lái)將具有巨大的潛力。

4總結(jié)與展望

目前已有的很多研究大多集中在 m6A 甲基化的機(jī)制上，很少有研究關(guān)注METTL14在心血管疾病中的作用和具體發(fā)病機(jī)制以及METTL14抑制劑在心血管疾病中的治療。METTL14的研究為冠心病的機(jī)制解析和精準(zhǔn)治療提供了新思路，尤其在調(diào)控炎癥、脂質(zhì)代謝和血管重塑方面潛力顯著（見(jiàn)圖1）。但在冠心病中對(duì)METTL14的研究仍處于起步階段，更全面地了解METTL14在不同細(xì)胞類型中具體的生物學(xué)功能，可進(jìn)一步有助于識(shí)別冠心病發(fā)病機(jī)制的分子機(jī)制，對(duì)于冠心病的預(yù)防和治療新策略具有重要意義。目前已有的針對(duì)METTL14在冠心病作用機(jī)制的研究中還有許多其他的信號(hào)分子，其他信號(hào)分子也可能參與 m6A 甲基化修飾在冠心病中發(fā)揮作用。設(shè)計(jì)選擇性METTL14抑制劑，可能通過(guò)雙重調(diào)控炎癥和脂質(zhì)代謝通路，延緩動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程。利用納米顆粒靶向斑塊局部，可減少全身性抑制 m6A 甲基化修飾的副作用。另外檢測(cè)血液中 m6A 甲基化修飾的RNA片段可能作為冠心病早期診斷或判斷斑塊穩(wěn)定性的生物標(biāo)志物。隨著單細(xì)胞測(cè)序、空間轉(zhuǎn)錄組和基因編輯技術(shù)的進(jìn)步，METTL14有望成為冠心病領(lǐng)域的新興研究熱點(diǎn)。

圖1METTL14在冠心病中的相關(guān)機(jī)制圖

注：ICAM-1，細(xì)胞間黏附分子-1;VCAM-1，血管細(xì)胞黏附分子-1;HASMCs，人主動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞;MEHP，鄰苯二甲酸單酯。

參考文獻(xiàn)

[1]DongL，Cao Y，Hou Y，et al. N⁶ -methyladenosine RNA methylation：anovel regulator of the developmentand functionof immune cells[J].JCell Physiol， 2022，237（1） ：329-345.

[2] TsaoCW，AdayAW，Almarzooq ZI，et al.Heartdisease and stroke statistics

2023update：areport from theAmerican Heart Association[J].Circulation，

2023，147（8）：e93-e621.

[3] Sendinc E，Shi Y.RNA m6A methylation across the transcriptome[J].Mol Cell，

2023，83（3）：428-441.

[4] JiangX，LiuB，NieZ，etal.Theroleofm6Amodificationinthebiological functionsanddiseases[J].Signal Transduct Target Ther，2O21，6（1）：74.

[5] LiL，Xu N，Liu J，et al.m6A methylationin cardiovasculardiseases：from mechanisms to therapeutic potential[J].Front Genet，2O22，13：908976.

[6] OerumS，MeynierV，Catala M，etal.Acomprehensivereviewofm6A/m6Am RNAmethyltransferase structures[J].Nucleic Acids Res，2O21，49（13）： 7239-7255.

[7] BjorkegrenJLLusis.Atheroclerosis;ecentdevelopments[J].l，2， 185（10） ：1630-1645.

[8] Kowara M， Cudnoch-JedrzejewskaA.Pathophysiologyof atherosclerotic plaque development—Contemporary experience and new directions in research[J].Int J Mol Sci，2021，22（7）：513.

[9] XiongX，HouL，Park YP，etal.Geneticdriversof m⁶A methylation in human brain，lung，heart and muscle[J].Nat Genet，2021，53（8）：1156-1165.

[10]Sun Y，Cheng Z，Cui M ，etal. GAS5/METTL14/ESR1 genetic variants are relatedtothesusceptibilityofcoronaryheart disease[J].FunctIntegr Genomics，2022，22（3）：341-357.

[11]Guo F，He M ，HuB，etal.Levelsand clinical significance ofthe m6A methyltransferaseMETTL14inpatients with coronaryheart disease[J].Front Cardiovasc Med，2023，10：1167132.

[12]JianD，WangY，JianL，etal. METTL14 aggravates endothelial inflammation and atherosclerosis by increasing FOXO1 N6-methyladeosine modifications[J]. Theranostics，2020，10（20） ：8939-8956.

[13]GaoF，KataokaM，LiuN，etal.TherapeuticroleofmiR-19a/19bincardiac regeneration and protection from myocardial infarction[J].Nat Commun，2019， 10（1）：1802.

[14]ZhangBY，HanL，TangYF，etal.METTL14 regulatesM6A methylationmodified primary miR-19a to promote cardiovascular endothelial cell proliferation and invasion[J].EurRev Med Pharmacol Sci，2020，24（12）：7015-7023.

[15]Yang Q，Chen S，Wang X，et al. Exercise mitigates endothelial pyroptosis and atherosclerosisbydownregulatingNEAT1throughN6-methyladenosine modifications[J].Arterioscler ThrombVasc Biol，2023，43（6）：910-926.

[16]Min XL，Lin SX，Zhao XH，etal.Mechanisms of METTL14-mediated m6A modification in promoting iron overload-induced lipid peroxidative damage in vascularendothelial cellstoaggravateatherosclerosis[J].JBiochem Mol Toxicol，2024，38（12）：e70066.

[17]Kang P，Dong P.CireMETTL14（11）SupregulatedMETTL14and induced CXCR4toaggavateendothelial inflammationandatherosclerosis[J].Int Immunopharmacol，2024，126;110979.

[18]Tang X，Yin R，Shi H，et al. LncRNA ZFAS1 confers inflammatory responses and reduces cholesterol effux in atherosclerosis through regulating miR-654-3pADAM10/RAB22A axis[J].IntJCardiol，2020，315：72-80.

[19]GongC，F(xiàn)anY，LiuJ.METTL14 mediated m6A modification toLncRNA ZFAS1/RAB22A;a novel therapeutic target for atherosclerosis[J].Int J Cardiol，2021，328 77.

[20]LiuY，LuoG，TangQ，etal.Methyltransferase-like14 silencingrelieves the development of atherosclerosisvia mA modification of p65 mRNA[J]. Bioengineered，2022，13（5）：11832-11843.

[21]HuR，WangMQ，Ni SH，etal.Salidroside ameliorates endothelial inflammation and oxidative stressby regulating the AMPK/NF-kB/NLRP3 signaling pathway inAGEs-inducedHUVECs[J].EurJPharmacol，202O，867：172797.

[22]PanH，HoSE，Xue C，et al.Atherosclerosis isa smooth muscle cell-driven tumor-like disease[J].Circulation，2024，149（24）：1885-1898.

[23]YangX，WangC，Zhu G，etal.METTL14/YTHDF1 axis-modified UCHL5 aggravatesatherosclerosis by activating the NLRP3 inflammasome[J].Exp Cell Res，2023，427（2） ：113587.

[24]Chen J，Ning Y，Zhang H，et al. METTL14-dependent m6A regulatesvascular calcificationinducedbyindoxyl sulfate[J].LifeSci，2019，239：117034.

[25]Hou P，F(xiàn)ang J，Liu Z，etal.Macrophagepolarization and metabolismin atherosclerosis[J].Cell Death Dis，2023，14（10）：691.

[26]ZhengY，LiY，Ran X，et al.Metl14 mediates the inflammatoryresponse of macrophages in atherosclerosis through the NF-kB/IL-6 signaling pathway[J]. Cell Mol Life Sci，2022，79（6） ：311.

[27]Park MH，Jeong E，Choudhury M. Mono-（2-ethylhexyl）phthalate regulates cholesterol effluxvia microRNAsregulated m⁶A RNA methylation[J].Chem Res Toxicol，2020，33（2） ：461-469.

[28]Yu Z，Zheng X，Wang C，et al. The traditional Chinese medicine Hua Tuo Zai Zao Wan alleviatesatherosclerosis bydeactivation of inflammatory macrophages [J].Evid Based Complement Alternat Med，2022，2022：2200662

[29]Wang X，Ding Υ ，Li R ，etal. N⁶ -methyladenosineof Spi2a attenuates inflammation and sepsis-associated myocardial dysfunction in mice[J].Nat Commun，2023，14（1） ：1185.

[30]Zhu S，Wang K，Yu Z，et al.Pulsatile flow increases METTL14-induced m6A modification and attenuates septic cardiomyopathy：an experimental study[J].Int JSurg，2024，110（7）：4103-4115.

[31]CuiJ，Wang X，DongL，etal.Curcumin reducesmyocardial ischemiareperfusion injury，by increasing endogenous H2Slevelsand further modulating （2 m⁶A[ J].Mol Biol Rep，2024，51 Ξ（1） ：558.

[32]PangP，QuZ，Yu S，etal.Mettl14attenuates cardiac ischemia/reperfusion injurybyregulating Wnt1/ β -catenin signaling pathway[J].Front CellDevBiol， 2021，9：762853.

[33]WangL，WangJ，YuP，etal.METTL14isrequired forexercise-inducedcardiac hypertrophyand protectsagainst myocardial ischemia-reperfusion injury[J].Nat Commun，2022，13（1） ：6762.

[34]Zhao C，Li J.METTL14-mediated N6-methyladenosine modificationinduces the ferroptosis of hypoxia/reoxygenation-induced cardiomyocytes[J].JCardiothorac Surg，2024，19（1） ：265.

[35]Wu C，Chen Y，Wang Y，et al. The m⁶A methylation enzyme METTL14 regulates myocardial ischemia/reperfusion injury through the Akt/mTORsignaling pathway[J].Mol Cell Biochem，2024，479（6）：1391-1400.

[36]Du W，Huang Y，Chen X，etal. Discovery of a PROTAC degrader for METTL3- METTL14 complex[J].Cell ChemBiol，2024，31（1）：177-183.e17.

[37]YankovaE，BlackabyW，Albertella M ，etal.Small-molecule inhibitionof METTL3 asastrategyagainst myeloidleukaemia[J].Nature，2021，593 （7860） 597-601.

[38]Huang B， Xie L，Ke M ，etal.Programmedrelease METTL3-14 inhibitor microneedleprotects myocardial function by reducing Drp1 m6A modificationmediated mitochondrial fision[J].ACSAppl Mater Interfaces，2023，15（40）： 46583-46597. 收稿日期.2024-12-24