轉(zhuǎn)運RNA衍生的小RNA在心血管疾病中的研究進展

【DOI]10. 16806/j. cnki.issn.1004-3934.2025.07.004

Transfer RNA-Derived Small RNA in Cardiovascular Disease

ZOU Yu，F(xiàn)ANG Jiale，WANG Junhong （DepartmentofardiologyheFstAfiliated HospitalofNanjingMedical University，Nnjingo29，JangsuChina）

【Abstract】TransferRNA-derivedsmallRNA（tsRNA）isanewclassofnon-codingRNAsthatexhbitsabundantexpressonandhigh tissuespecifityTeyhaveshownbroadpotentialforaplicationintediagnosisandprogosisofvariousdiseases.Inreentears，n increasingnumberof studieshaveexploredtherelationshipbetwentsRNAandcardiovasculardisease.Thisreviewsummarizesthebasic characteristicsofsRAadcentrsearchprogesinardiovasularseaseiingtoprovideisightsforfutureesearchndical applications.

【Keywords】 Transfer RNA-derived small RNA;Cardiovascular disease;Diagnosis;Treatment

隨著高通量測序技術(shù)的進步，越來越多的非編碼RNA（non-codingRNA，ncRNA）被發(fā)現(xiàn)。ncRNA是一類不具備蛋白質(zhì)編碼功能的RNA分子，但在人體生理和病理過程中發(fā)揮著重要作用[1]。根據(jù)核苷酸序列的長度，ncRNA可分為長鏈和短鏈兩類。長鏈RNA主要包括長鏈非編碼RNA和環(huán)狀RNA，其長度通常超過200個核苷酸；短鏈RNA則包括小核RNA、核仁小RNA、微RNA、Piwi蛋白相互作用的RNA以及干擾小RNA，長度一般在20～200 個核苷酸[3]

轉(zhuǎn)運RNA（transferRAN，tRNA）在蛋白質(zhì)合成中起關(guān)鍵作用，主要通過將氨基酸運輸?shù)胶颂求w，按信使RNA的密碼子順序合成多肽鏈。在應(yīng)激狀態(tài)下，成熟tRNA或其前體可被核酸內(nèi)切酶剪切成不同長度的tRNA衍生的小RNA（transferRNA-derivedsmallRNA，tsRNA）[4]。研究[1]表明，在心血管疾病中tsRNA在調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)、細(xì)胞凋亡、心臟重構(gòu)及細(xì)胞再生等過程中起著重要作用，且由于其廣泛分布和穩(wěn)定性，在疾病診斷和預(yù)后評估中具有應(yīng)用潛力?，F(xiàn)探討tsRNA的特征及其在心血管疾病中的應(yīng)用，并討論其未來研究和臨床應(yīng)用的機遇與挑戰(zhàn)。

1 tsRNA的分類與檢測

1.1 tsRNA的來源與分類

tsRNA是來源于tRNA的非編碼小分子RNA，大致可分為兩大類：tRNA衍生片段（tRNA-derivedfragment，tRF）以及tRNA半分子（tRNAhalves，tiRNA）。它們具有特定的大小、核苷酸組成、功能和生物發(fā)生機制。

tRF長度為 14～30nt ，是由成熟或前體tRNA在各種酶的作用下產(chǎn)生的小片段[4]。根據(jù)作用位點不同，tRF被進一步分為tRF-1、tRF-2、tRF-3、tRF-5和i-tRF。其中，tRF-1是由核糖核酸酶Z作用于前體tRNA3'端形成，長度為 18～20nt 。tRF-2來源于成熟tRNA反密碼環(huán)。tRF-3來源于成熟tRNA 端，根據(jù)長度不同，可進一步被分為tRF-3a （17～18nt） ）和tRF-3b（19～22 nt）。tRF-5來源于成熟tRNA 5^° 端，同樣可被進一步分為tRF- ?5a （14～16nt ）、tRF-5b（ ）以及tRF-5c1 （28～32nt） 。i-tRF來源于成熟tRNA的D環(huán)到T環(huán)間的可變區(qū)域。tiRNA長度為 31～40nt ，是通過血管生成素在成熟tRNA的反密碼子環(huán)中進行特定切割而產(chǎn)生。根據(jù)它們是否包含反密碼子切割位點的5’或3’序列，tiRNA分為兩類：tiRNA-5從成熟tRNA的5'端開始，終止于反密碼子環(huán)；而tiRNA-3從反密碼子環(huán)開始，終止于成熟tRNA的3'端[5-6]

1.2tsRNA的檢測與相關(guān)數(shù)據(jù)庫

tsRNA的檢測方法涵蓋高通量測序、定量分析和原位檢測等多種技術(shù)，以滿足不同研究需求。高通量測序技術(shù)是tsRNA研究的核心方法，其中RNA-seq技術(shù)可用于全面檢測和定量分析，但傳統(tǒng)建庫策略可能受終端修飾影響，導(dǎo)致檢測偏差，而PANDORA-seq技術(shù)通過去除特定終端修飾并優(yōu)化接頭連接，提高了檢測靈敏度，特別適用于識別難以檢測的tsRNA亞型。此外，Capture-seq技術(shù)通過特異性探針富集目標(biāo)tsRNA，提高低豐度tsRNA的檢測效率。定量分析方面，實時定量PCR具有高靈敏度和特異度，常用于tsRNA表達水平的驗證，RNA印跡分析可直觀顯示tsRNA的大小和豐度，但靈敏度較低，而Microarray分析適用于高通量篩選已知tsRNA，但無法識別新的tsRNA。在細(xì)胞內(nèi)定位與功能研究方面，熒光原位雜交可提供tsRNA的亞細(xì)胞定位信息，而基于質(zhì)譜的分析可用于檢測tsRNA的修飾狀態(tài)，有助于深入探索其生物學(xué)功能。當(dāng)前進行tsRNA序列信息檢索的數(shù)據(jù)庫主要有以下：tRFdb，第一個tRF數(shù)據(jù)庫，其中包含來自不同物種的tRF序列和讀數(shù)計數(shù);tsRBase，一個全面且系統(tǒng)的tsRNA數(shù)據(jù)庫，包含來自多個物種的不同數(shù)據(jù)源的tsRNA信息；GtRNAdb，一個能夠基于序列檢索tRNA基因信息并進行功能預(yù)測的數(shù)據(jù)庫;tsRFun，一個與人類腫瘤相關(guān)的tsRNA數(shù)據(jù)庫，評估了tsRNA在各種癌癥中的表達模式和預(yù)后價值，以及它們的生物學(xué)功能。

2tsRNA的生物學(xué)功能

2.1tsRNA調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄過程

tsRNA通過不同分子機制參與基因表達的調(diào)控過程，這類小RNA能與AGO蛋白等分子組裝成基因沉默復(fù)合體，通過識別靶標(biāo)mRNA的3'非編碼區(qū)域，調(diào)節(jié)翻譯效率[7]。如胃癌細(xì)胞內(nèi)特異性表達的tRF-3017A能與AGO蛋白結(jié)合形成功能性復(fù)合體，導(dǎo)致腫瘤抑制因子NELL2 的表達水平顯著下降[8]tsRNA可競爭性結(jié)合RNA結(jié)合蛋白，從而影響靶RNA的穩(wěn)定性。在缺氧條件下，乳腺癌細(xì)胞系產(chǎn)生的一系列tRF可通過競爭性結(jié)合YBX1的3'非翻譯區(qū)，降低多種致癌轉(zhuǎn)錄本的穩(wěn)定性，進而抑制致癌基因的表達[9]

2.2tsRNA調(diào)控蛋白質(zhì)翻譯過程

tsRNA可通過組裝形成RNAG-四鏈體結(jié)構(gòu)，與mRNA競爭性結(jié)合真核起始因子4G和真核起始因子4E，從而抑制mRNA的翻譯起始，影響蛋白質(zhì)合成[10]。此外，tsRNA 還能與AGO 蛋白結(jié)合，在 RNA沉默過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用[7]，并可通過競爭性結(jié)合核糖體等機制進一步抑制蛋白合成[1]

3 tsRNA與心血管疾病

tsRNA在多種心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展及逆轉(zhuǎn)過程中發(fā)揮重要的調(diào)控作用，近年來已成為心血管疾病研究的熱點。大量研究表明，tsRNA不僅參與疾病的病理生理機制，還可能作為潛在的治療靶點，為心血管疾病的診斷和治療提供新的思路?，F(xiàn)綜述tsRNA在不同類型心血管疾病中的研究進展（如圖1）。

3.1 tsRNA與心力衰竭

心力衰竭可由各種類型的心臟疾病引起，包括缺血性心臟病、心房顫動（房顫）、心肌病、先天性心臟病等。心臟在壓力及容量負(fù)荷等應(yīng)力增加后可引起心肌肥厚、纖維化及病理性心肌重構(gòu)等，通過炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、胞外基質(zhì)重構(gòu)、神經(jīng)激素激活、細(xì)胞凋亡損傷或應(yīng)激等導(dǎo)致心力衰竭[12-13]。肺動脈高壓是導(dǎo)致右心衰竭的主要因素，其特點為肺血管重構(gòu)。Chen等[14]通過對肺動脈高壓患者和健康對照者的血漿樣本進行小RNA微陣列分析，并使用野百合堿誘導(dǎo)肺動脈高壓大鼠模型，對右心室和肺組織進行tsRNA測序，最終發(fā)現(xiàn)204種tsRNA在血漿、肺組織和右心室樣本中高度保守。心外膜脂肪組織（epicardialadiposetissue，EAT）是一種具有代謝活性的脂肪組織墊，具有心臟保護作用。它可以分泌大量的生物活性分子，包括含tsRNA的外泌體[15]。Zhao等[16]通過對來自心力衰竭患者和健康對照者的EAT進行RNA測序分析，揭示tRF-Tyr-GTA-010 和tRF-Tyr-GTA-011可能通過靶向與鈣離子轉(zhuǎn)運相關(guān)的基因，調(diào)節(jié)鞘脂和腎上腺素能信號通路，發(fā)揮保護作用。在異丙腎上腺素誘導(dǎo)的心肌肥厚模型中，心肌肥厚組與對照組相比tRFs1和tRFs2的表達有顯著差異。tRFs1和tRFs2的過表達增大了心肌細(xì)胞的表面積，并增加了肥大標(biāo)志物（心房利尿鈉肽、腦鈉肽和 β -肌球蛋白重鏈）的表達。此外，tRFs1可直接靶向金屬基質(zhì)蛋白酶抑制因子3基因的3'非翻譯區(qū)并抑制其表達。這些結(jié)果表明，tRF通過參與調(diào)控心肌肥厚過程，從而參與心力衰竭的病理生理過程[17]。此外，在病理性心肌肥厚患者的血漿中發(fā)現(xiàn)了4種tsRNA明顯下調(diào)，其中tRF-21-NB8PLML3E在進一步肥厚相關(guān)功能實驗中發(fā)現(xiàn)了顯著的心肌保護作用，生物信息學(xué)分析顯示，其靶基因主要富集在代謝途徑中，并參與核糖體的調(diào)節(jié)[18]。

圖1tsRNA在不同心血管疾病中的作用

注：STAT4，信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子4;VSMC，血管平滑肌細(xì)胞;VEGFA，血管內(nèi)皮生長因子A;MIAT，心肌梗死相關(guān)轉(zhuǎn)錄本。

3.2 tsRNA與心肌缺血

心肌缺血（myocardialischemia，MI）是指心臟的某部分心肌因供血不足而缺氧，通常是由于冠狀動脈狹窄或堵塞，導(dǎo)致心肌無法獲得足夠的氧氣和營養(yǎng)，從而影響心臟的正常功能。熱量限制（caloricrestriction，CR）是一種新型飲食療法，通過定期減少食物攝入量來預(yù)防各種疾病，包括糖尿病、神經(jīng)退行性疾病和循環(huán)系統(tǒng)疾病[19]。Liu等[20]通過異丙腎上腺素誘導(dǎo) MI及使用CR方法對大鼠進行處理，發(fā)現(xiàn) MI+CR 組較MI組MI相關(guān)指標(biāo)有所改善，在MI組中有302個tsRNA與正常組相比有顯著變化，且55個tsRNA受到CR預(yù)處理的顯著調(diào)節(jié)，結(jié)合靶基因預(yù)測和生物信息學(xué)分析，推測其可通過調(diào)節(jié)大分子代謝起治療作用。長時間的MI會導(dǎo)致心肌細(xì)胞壞死。由于心肌細(xì)胞的再生能力有限，在修復(fù)過程中，成纖維細(xì)胞會增殖，并且發(fā)生心肌成纖維細(xì)胞的轉(zhuǎn)分化。同時，大量細(xì)胞外基質(zhì)蛋白沉積以維持梗死心室結(jié)構(gòu)的完整性，從而導(dǎo)致心肌纖維化[21]。有研究[22]發(fā)現(xiàn)過表達tsr007330可拮抗N-乙?；D(zhuǎn)移酶10，從而減少N-乙?；D(zhuǎn)移酶10介導(dǎo)的早期生長反應(yīng)因子3mRNA乙?；?，以減輕心肌纖維化。當(dāng)冠狀動脈嚴(yán)重堵塞，心肌部分區(qū)域的血流完全中斷，MI可進一步發(fā)展為急性心肌梗死（acutemyocardialinfarction，AMI）。AMI需要迅速而有效的干預(yù)，旨在恢復(fù)冠狀動脈血流、減少心肌壞死、改善心臟功能，并預(yù)防并發(fā)癥。然而再灌注治療在恢復(fù)冠狀動脈血流時，由于血流恢復(fù)后過度的反應(yīng)性損傷，可導(dǎo)致心肌進一步損傷[23]。一項中醫(yī)相關(guān)的研究[24]表明，來自人參的tsRNAHC83在體外缺氧/復(fù)氧條件下能促進H9c2細(xì)胞的存活。在體內(nèi)試驗中，HC83模擬物在對抗MI再灌注損傷方面的效力比美托洛爾強約500倍。進一步的研究[24發(fā)現(xiàn)，HC83通過直接下調(diào)與心肌梗死相關(guān)轉(zhuǎn)錄本的長鏈非編碼RNA，進而促進血管內(nèi)皮生長因子A的表達上調(diào)。

3.3 tsRNA與房顫

心律失常是指心臟電活動異常，導(dǎo)致心臟搏動頻率、節(jié)律或起搏方式改變，房顫是最常見類型。其病因復(fù)雜，包括高血壓、冠心病、風(fēng)濕性心臟病等心血管疾病，以及肥胖、甲狀腺功能亢進、糖尿病等代謝性疾病。在探究風(fēng)濕性心臟病與房顫的關(guān)系中，77個差異表達的tsRNA被檢測出，其中AS-tDR-001269在房顫組顯著上調(diào)，AS-tDR-001363和AS-tDR-006049下調(diào)，AS-tDR-001363可能通過靶向C-C基序趨化因子配體5mRNA影響房顫進展[25]。研究[26]表明，肥胖與房顫的高風(fēng)險密切相關(guān)，內(nèi)臟脂肪組織為心房重構(gòu)提供結(jié)構(gòu)性基質(zhì)，并參與房顫發(fā)生。Jiang等[27]通過對房顫患者心外膜脂肪組織進行tsRNA測序，發(fā)現(xiàn)146個tsRNA在房顫中上調(diào)，126個tsRNA下調(diào)。生物信息學(xué)分析表明，這些tsRNA的靶基因顯著富集于細(xì)胞黏附調(diào)控及多種由質(zhì)膜黏附分子介導(dǎo)的細(xì)胞過程，進一步的KEGG通路分析提示，這些靶基因可能通過參與糖胺聚糖合成、AMP活化的蛋白激酶活性調(diào)控及胰島素信號通路等過程，從而促進房顫發(fā)生。另一項研究[28表明，tsRNA-5008a通過鐵死亡機制參與房顫的發(fā)生，敲低tsRNA-5008a可通過靶向SLC7A11抑制鐵死亡，減輕心肌纖維化。

3.4tsRNA與動脈粥樣硬化

動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）是一種常見的慢性炎癥性疾病，主要表現(xiàn)為血管內(nèi)壁發(fā)生脂質(zhì)沉積、纖維化增生和鈣化，導(dǎo)致動脈管腔變窄、血流受阻。AS斑塊的形成與血管內(nèi)皮細(xì)胞、白細(xì)胞以及血管平滑肌細(xì)胞（vascularsmoothmusclecell，VSMC）密切相關(guān)[29-30]。研究[31]發(fā)現(xiàn)，AS患者的頸動脈組織中，tRF-Gly-GCC-009顯著上調(diào)，相關(guān)信號通路如Apelin信號、Notch信號和鈣信號通路可能參與AS的生理病理過程。同樣，He等[32]研究發(fā)現(xiàn)tRF-Gly-GCC在AS組中的表達顯著上調(diào)，tRF-Gly-GCC可通過負(fù)向調(diào)節(jié)主要組織相容性復(fù)合物的蛋白水平，加速內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞的增殖和遷移。此外，有研究[33在高膽固醇飲食誘導(dǎo)的AS動物模型中，使用PANDORA-seq技術(shù)方法，發(fā)現(xiàn)tsRNA-Arg-CCG可能通過調(diào)節(jié)白細(xì)胞介素-6、白細(xì)胞介素- ?1α 、細(xì)胞間黏附分子-1、血管細(xì)胞黏附分子-1和單核細(xì)胞趨化蛋白-1等促AS相關(guān)基因的表達，從而影響疾病的發(fā)展。

3.5 tsRNA與心肌炎

暴發(fā)性心肌炎（fulminantmyocarditis，F(xiàn)M）是一種急性心肌炎的嚴(yán)重形式，通常表現(xiàn)為快速惡化的心臟功能衰竭，伴隨心肌水腫和顯著的心臟功能障礙。FM常發(fā)生于既往體健的個體，尤其為婦女及兒童，具有較高的死亡風(fēng)險。然而，目前缺乏有效的生物標(biāo)志物用作FM早期診斷。有研究[34]表明，tiRNA-Gln-TTG-001在FM患者急性期外周血中的表達顯著上調(diào)，并且在體外試驗中，通過脂多糖誘導(dǎo)心肌炎的細(xì)胞中，tiRNA-Gln-TTG-001的表達仍顯著增加。通過生物信息學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，tiRNA-GIn-TTG-001的靶基因與肌管分化和代謝相關(guān)，其靶基因涉及Ras、MAPK和PI3K-Akt等信號通路，這些通路在細(xì)胞增殖、分化、死亡、炎癥和免疫反應(yīng)等過程中起著重要作用。

3.6 tsRNA與主動脈夾層

主動脈夾層（aorticdissection，AD）是一種急性且嚴(yán)重的心血管疾病，通常表現(xiàn)為主動脈內(nèi)膜的撕裂，導(dǎo)致血液進人主動脈壁的中膜，使內(nèi)膜與中膜分離，并沿主動脈長軸方向擴展，形成主動脈壁的真假兩腔分離狀態(tài)，具有較高的發(fā)病率和死亡率。血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡、VSMC表型轉(zhuǎn)換、細(xì)胞外基質(zhì)降解、炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激等是AD發(fā)生的主要病理生理機制[35]。這些因素導(dǎo)致主動脈壁結(jié)構(gòu)變得脆弱，從而促進主動脈的進一步擴張，最終引發(fā) AD 。Fu等[3使用RNA測序及實時定量PCR驗證發(fā)現(xiàn)tRF- 1：30‰ Met-CAT在AD患者VSMC中表達上調(diào)， tRF-54：71-chrM. Trp-TCA和tRF- ?1：3-chrM .Cys-GCA的表達顯著下調(diào)，tRF-1：30-chrM.Met-CAT可促進VSMC的增殖、遷移和表型轉(zhuǎn)換。而Zong等[37]發(fā)現(xiàn) 5^° -tiRNA-Cys-GCA 在 AD中顯著下調(diào)， .5^? -tiRNA-Cys-GCA通過與其下游靶基因信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子4結(jié)合，抑制信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子4的表達，進而增加 ∝ -平滑肌肌動蛋白的表達，調(diào)節(jié)VSMC的增殖、表型轉(zhuǎn)化和遷移。此外，Li等[38]開發(fā)了一種活化的中性粒細(xì)胞膜仿生納米顆粒，以負(fù)載tRF-Gly-CCC的聚合物納米顆粒為核心，以活化的中性粒細(xì)胞膜為外層，精確遞送到主動脈病變部位，從而降低AD/動脈瘤的死亡率。

4總結(jié)

本綜述總結(jié)了tsRNA在心血管疾病中的研究進展。當(dāng)前研究主要基于測序技術(shù)篩選差異表達的tsRNA，并通過實時定量PCR進行驗證，隨后結(jié)合生物信息學(xué)分析預(yù)測潛在靶基因及相關(guān)信號通路，并利用分子生物學(xué)實驗進一步驗證其功能。

然而，現(xiàn)階段的研究存在不足之處：（1）目前的命名體系存在不統(tǒng)一的問題，迫切需要建立國際標(biāo)準(zhǔn)命名規(guī)則來促進研究的規(guī)范化；（2）心血管疾病復(fù)雜多樣，未來需要在更多的疾病中進行tsRNA的檢測；（3）當(dāng)前尚無統(tǒng)一收錄與心血管疾病相關(guān)的tsRNA數(shù)據(jù)庫；（4）當(dāng)前對tsRNA與心血管相關(guān)的生物學(xué)功能研究較少，大多依賴于生物信息學(xué)分析，需要進一步實驗明確具體的分子機制；（5）目前tsRNA藥物面臨穩(wěn)定性差、半衰期短、容易降解及靶向特異性差的問題，未來的研究需要增加化學(xué)修飾并依賴專門的RNA遞送系統(tǒng)來解決這些問題。

總之，隨著關(guān)于tsRNA在心血管疾病中研究的深入，tsRNA被認(rèn)為是一個有潛力的生物標(biāo)志物。盡管目前關(guān)于tsRNA在心血管疾病發(fā)展過程中具體作用機制的研究仍較為有限，但總體來看，tsRNA提供了新的視角，幫助揭示疾病機制和潛在的治療靶點。未來的研究將有助于深人了解tsRNA在這些疾病中的精確分子機制及其治療潛力。

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