心房顫動的自主神經(jīng)干預(yù)手段研究進(jìn)展

【DOI]10.16806/j. cnki.issn.1004-3934.2025.07.009

Autonomic Nerve Intervention in Atrial Fibrillation

CHEN Yanzi ¹ ，SUN Lei ² ，GU Xiang2 （1.Medical Collegeof Yangzhou University，Yangzhou 225O09，Jiangsu，China；2.DepartmentofCardiology，Northern Jiangsu People's Hospital Affliated to Yangzhou University，Yangzhou 225Oo1，Jiangsu，China）

【Abstract】Atrialfibrilltion（AF）isoneofthemostcommonarhyhmiasintheelderlypopulation，whichincreases theiskof embolism，heartfailureandothercardiovascularevents.Inrecentyears，moreandmorestudieshaveshowntattheonsetofAFislosely relatedtothealctiooftooicesspeialltbaceofpthticdaraspattcsreforlaig theautonomicnervoussystemasbcomeaimportantstrategyforthereatmentofAF.Tisartcleeviewsteprogressofutooicerve interventioninthe treatmentofAF，discusses it’stherapeutic methods，andevaluates their clinicalapplicationprospects.

【Keywords】 Atrial fibrillation;Autonomic nerve;Intervention

心臟的自主神經(jīng)系統(tǒng)（autonomicnervous system，ANS）主要由交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)組成。研究表明，交感神經(jīng)活動增強(qiáng)導(dǎo)致心房肌細(xì)胞早期后除極和延遲后除極，這些異常電活動是異位起搏源的基礎(chǔ)，將引發(fā)心房內(nèi)的折返活動并維持心房顫動（atrialfibrillation，AF）發(fā)生。與此相對，副交感神經(jīng)釋放乙酰膽堿抑制心房的電活動，縮短其有效不應(yīng)期（effectiverefractoryperiod，ERP）促進(jìn)心房折返機(jī)制，從而為AF的維持提供有利條件[1]。在 AF患者中，交感神經(jīng)與副交感神經(jīng)的異常活動共同促進(jìn)了AF的發(fā)生及維持，尤其是當(dāng)這種神經(jīng)活動在肺靜脈周圍或心房其他區(qū)域的神經(jīng)節(jié)叢（ganglion plexus，GP）聚集時，可能加重AF患者的病情。

1心臟自主神經(jīng)解剖結(jié)構(gòu)

ANS主要分為外源性和內(nèi)源性，外源性心臟神經(jīng)系統(tǒng)由腦干中的核、脊髓頸段和胸段的神經(jīng)節(jié)以及匯聚到心臟的軸突組成，其包括起源于頸脊髓的交感神經(jīng)成分和來自迷走神經(jīng)背側(cè)和疑核的副交感神經(jīng)成分[2]（見圖1）。而內(nèi)源性心臟神經(jīng)系統(tǒng)是一種由心外膜GP、傳入和傳出神經(jīng)軸突以及相互連接的神經(jīng)元組成的心外膜神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)[2]。內(nèi)源性心臟神經(jīng)系統(tǒng)的另一個組成部分是Marshall韌帶（ligamentofMarshall，LOM），它是胚胎靜脈竇和左主靜脈的殘留物，由脂肪、纖維組織、血管、肌束、神經(jīng)纖維和GP組成[3]

2AF的自主神經(jīng)調(diào)節(jié)

研究發(fā)現(xiàn)AF形成及維持的機(jī)制包括電觸發(fā)和易感基質(zhì)之間的相互作用，從而促進(jìn)折返機(jī)制，導(dǎo)致AF發(fā)作[4]。ANS導(dǎo)致AF發(fā)生的機(jī)制如圖1所示。既往研究證明在AF發(fā)作前ANS張力發(fā)生變化，當(dāng)副交感神經(jīng)和交感神經(jīng)末梢被局部刺激或同時給予乙酰膽堿和去甲腎上腺素（或異丙腎上腺素）時，早期后除極的誘導(dǎo)導(dǎo)致肺靜脈的自發(fā)放電[5]

圖1心臟自主神經(jīng)的解剖及作用機(jī)制

注：RAAS，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)。

交感神經(jīng)接受適當(dāng)刺激后，節(jié)后神經(jīng)纖維釋放去甲腎上腺素，從而引發(fā) β -腎上腺素能反應(yīng)，促使 Ca²⁺ 內(nèi)流導(dǎo)致心房肌細(xì)胞早期后除極和延遲后除極。此外，交感神經(jīng)促進(jìn)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活促纖維化通路，從而導(dǎo)致心房結(jié)構(gòu)變化[6。副交感神經(jīng)系統(tǒng)的激活將導(dǎo)致乙酰膽堿從神經(jīng)末梢釋放，從而抑制腺苷酸環(huán)化酶系統(tǒng)，激活乙酰膽堿門控鉀電流，使得復(fù)極化時 K⁺ 外流增加，縮短ERP，從而促進(jìn)異位放電，促進(jìn)折返[7]。此外，迷走神經(jīng)釋放的非膽堿能分子如血管活性腸肽進(jìn)一步縮短心房動作電位時程[8]

雖然交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)刺激具有不同的電生理效應(yīng)，但它們誘發(fā)AF的能力是協(xié)同的。研究證明當(dāng)交感、副交感神經(jīng)共同作用時發(fā)生AF的概率顯著升高，可能由于激活副交感神經(jīng)縮短了ERP和動作電位持續(xù)時間，同時交感神經(jīng)激活引起 Ca²⁺ 內(nèi)流增加，從而產(chǎn)生早期后除極和心房觸發(fā)活動，最終誘發(fā)AF^[10] 。根據(jù)該作用機(jī)制可通過干預(yù)自主神經(jīng)來治療AF，其干預(yù)手段如圖2所示。

圖2AF的自主神經(jīng)干預(yù)手段

3自主神經(jīng)的干預(yù)手段

3.1Marshall靜脈無水酒精消融

Corradi等[發(fā)現(xiàn)LOM是非肺靜脈來源AF的觸發(fā)因素之一。在部分患者中，LOM作為左心房與肺靜脈交界處的電活性旁路，參與了左心房的大折返回路，特別是二尖瓣峽部區(qū)域的折返[3]。此外，LOM遠(yuǎn)端和近端分別受到交感和副交感神經(jīng)的支配[12]Marshall靜脈，作為左心房后壁和后外側(cè)壁引流至冠狀靜脈竇的殘留結(jié)構(gòu)，為消除AF觸發(fā)因素提供了血管內(nèi)治療途徑[13]

Marshall靜脈無水酒精消融可實現(xiàn)二尖瓣峽部的雙向阻滯，是導(dǎo)管消融術(shù)的重要輔助方法。在快速心房起搏模型的動物實驗中，消融LOM后，可延長ERP，抑制AF發(fā)作，并降低交感神經(jīng)活動和血清去甲腎上腺素水平，從而改善AF及術(shù)后房性心動過速的發(fā)作[14]。一項前瞻性研究[15]發(fā)現(xiàn)，Marshall靜脈無水酒精消融作為射頻導(dǎo)管消融術(shù)的引導(dǎo)步驟，可顯著減少二尖瓣峽部阻滯所需的射頻次數(shù)。Huang等[進(jìn)一步指出，射瀕導(dǎo)管消融術(shù)前行Marshall靜脈無水酒精消融顯著提高了左肺靜脈的隔離率，降低了左肺靜脈急性再連接率。

3.2 經(jīng)皮去腎神經(jīng)術(shù)

經(jīng)皮去腎神經(jīng)術(shù)（renaldenervation，RDN）使腎臟傳出和傳入交感神經(jīng)失神經(jīng)支配，其將影響全身交感神經(jīng)系統(tǒng)?；贏NS在AF中的作用，RDN通過調(diào)節(jié)ANS，進(jìn)而影響心房電生理和結(jié)構(gòu)重構(gòu)，展現(xiàn)出抗心律失常作用。ERADICATE-AF試驗[比較了高血壓合并AF患者分別接受肺靜脈隔離術(shù)與肺靜脈隔離術(shù) + RDN的治療，12個月隨訪顯示聯(lián)合組AF復(fù)發(fā)率顯著下降（ 27.9% VS 43.5% ）。解剖學(xué)顯示腎神經(jīng)與腎動脈相鄰，射頻導(dǎo)管消融術(shù)被引入作為中斷腎神經(jīng)的潛在方法，但其難以實現(xiàn)不可逆的神經(jīng)損傷。因此，第二代基于導(dǎo)管的RDN方法，如超聲波、冷凍、化學(xué)消融等被探索[18-20]。以上消融方法常用于治療頑固性高血壓，而在AF治療中的研究相對較少。

超聲導(dǎo)管消融利用高頻聲波產(chǎn)生的熱能，對腎動脈周圍的神經(jīng)進(jìn)行去神經(jīng)支配，同時不損傷腎動脈壁[21]。RADIANCE-HTNSOLO 研究[22]顯示該種方法在術(shù)后2個月能有效降低血壓，其降壓效果與射頻導(dǎo)管消融術(shù)效果相似，但其安全性更高?；瘜W(xué)消融通過導(dǎo)管向腎動脈周圍間隙注射酒精，松解神經(jīng)，減少對動脈內(nèi)膜、中膜的損害，并提升手術(shù)安全性[23]。多項研究[24-25]使用Peregrine導(dǎo)管對高血壓患者進(jìn)行酒精消融，結(jié)果均顯示該方法安全有效。在豬模型中，射頻消融組、酒精消融組（ _{0.3mL，0.6mL} ）的腎組織去甲腎上腺素濃度分別降低了 66% 78% 和 83% ，且酒精消融組的消融面積顯著大于射頻消融組[23]

冷凍消融技術(shù)目前在心律失常治療中已被廣泛應(yīng)用。最近，Ji等[26]在豬模型中通過液氮冷凍消融腎動脈，成功損傷交感神經(jīng)，并顯著降低去甲腎上腺素濃度。同時，該研究進(jìn)行了首次人體試驗，結(jié)果顯示所有患者成功完成雙側(cè)RDN冷凍消融，術(shù)后 24h 血壓顯著下降，且未發(fā)現(xiàn)血管損傷或血栓形成。

3.3低水平迷走神經(jīng)刺激

迷走神經(jīng)刺激（vagusnerve stimulation，VNS）通過縮短ERP促進(jìn)折返活動，進(jìn)而引發(fā) AF 。而低于心動過緩閥值的低水平VNS（lowlevelsofVNS，LLVNS）則被認(rèn)為具有潛在的抗心律失常作用[27]。LLVNS能顯著抑制AF的誘發(fā)并縮短其持續(xù)時間。

迷走神經(jīng)的耳分支與耳屏皮膚相連。與頸部VNS相比，耳屏刺激避免了交感神經(jīng)的刺激，從而避免了頸部VNS可能引起的副作用，如咳嗽、惡心、發(fā)音困難和耳鳴[28]。 Yu 等[29]在快速心房起搏誘導(dǎo)的 AF犬模型中，發(fā)現(xiàn)耳屏刺激顯著減弱了快速心房起搏導(dǎo)致的ERP縮短，降低了AF的誘發(fā)率，并抑制了右前心房GP的神經(jīng)活動。Stavrakis等[30]也證實，經(jīng)過6個月的LLVNS治療，實驗組AF負(fù)荷比對照組降低85% ，顯示LLVNS在AF長期治療中的積極效果。

為提高LLVNS的便捷性，Sun等31在鼠模型中開發(fā)了一種基于混合納米發(fā)電機(jī)的閉環(huán)自供電LLVNS系統(tǒng)。該系統(tǒng)通過傳感器從皮膚提取脈搏波并分析波形，實時監(jiān)測AF的發(fā)生。一旦檢測到AF，系統(tǒng)通過抑制迷走神經(jīng)活動來預(yù)防AF的誘發(fā)。實驗結(jié)果表明，混合納米發(fā)電機(jī)系統(tǒng)顯著縮短了AF持續(xù)時間，并緩解了其癥狀。

此外，研究還發(fā)現(xiàn)LLVNS具有抗炎作用，經(jīng)皮VNS后炎性細(xì)胞因子顯著減少[32]，并且與假手術(shù)組相比，LLVNS顯著降低了腫瘤壞死因子血清水平[33]。未來的研究應(yīng)聚焦于優(yōu)化刺激參數(shù)（如頻率和強(qiáng)度），以及最大化耳屏刺激的效果，并確定哪些患者更可能從自主神經(jīng)調(diào)節(jié)治療中獲益[34]

3.4心臟交感神經(jīng)去神經(jīng)術(shù)

交感神經(jīng)節(jié)后纖維起源于星狀神經(jīng)節(jié)（stellateganglion，SG）。SG在心房交感神經(jīng)重塑中發(fā)揮關(guān)鍵作用，并與AF的發(fā)生和維持密切相關(guān)。SG是唯一完全由交感神經(jīng)組成的GP，因此對于交感神經(jīng)主導(dǎo)的心律失常，其消融效果較為顯著。在動物模型中，左側(cè)SG外源性心臟神經(jīng)活動的增加通常先于陣發(fā)性房性心動過速或AF的發(fā)生[35]。單側(cè)電刺激SG可加重心房電重構(gòu)，促進(jìn)AF的誘導(dǎo)，而單側(cè)GP切除術(shù)則可減弱這一作用[36]。在一項安慰劑對照研究[37]中，36例AF患者接受了單側(cè)臨時SG阻滯或安慰劑治療，最終發(fā)現(xiàn)在SG阻滯后，AF持續(xù)時間明顯縮短。

胸段皮下神經(jīng)主要起源于SG，刺激該區(qū)域的交感神經(jīng)成分可能對AF治療產(chǎn)生潛在效應(yīng)[38]。研究[39]表明，低強(qiáng)度（ 0. 25mA ）的皮下神經(jīng)刺激（subcutaneousnervestimulation，ScNS）通過增加心臟交感神經(jīng)出芽、血漿去甲腎上腺素濃度和房性心動過速持續(xù)時間，從而引發(fā)心律失常，而高強(qiáng)度（ 2.5mA 和3.5mA ）刺激則有相反效果。一項動物研究[40]顯示，在犬模型中對心俞穴和左側(cè)胸部神經(jīng)進(jìn)行為期2周的ScNS后，犬體內(nèi)出現(xiàn)了明顯的SG重構(gòu)，同時AF得到了抑制。在另一項犬持續(xù)性AF模型中，ScNS顯著降低了犬的平均SG活動及心室率，而對照組則表現(xiàn)為SG活動增加，射血分?jǐn)?shù)下降。這表明，胸部ScNS不僅能重塑SG，還能有效減慢心室率，保護(hù)左心室收縮功能[41]。此外，研究[42]還發(fā)現(xiàn)，在犬持續(xù)性AF模型中，盲目插入電極進(jìn)行ScNS同樣能改善心室率并減少心房纖維化。

3.5心外膜注射肉毒桿菌毒素

肉毒桿菌毒素（botulinum toxin，BTX）是一種神經(jīng)毒素，能直接作用于ANS并減輕炎癥反應(yīng)來抑制AF^[43] 。BTX 通過抑制神經(jīng)遞質(zhì)在突觸間隙的釋放，從而干擾心臟副交感神經(jīng)節(jié)的神經(jīng)肌肉傳遞[45]。 。在動物模型中，研究表明BTX可抑制迷走神經(jīng)引起的ERP縮短，并有效防止ANS重構(gòu)[46]。由于BTX作用時間較短，向心外膜注射BTX能暫時阻斷AF的發(fā)作，而不會引起心臟沖動傳播或細(xì)胞損傷的進(jìn)一步異常[33]

多項研究[47-48]發(fā)現(xiàn)，接受冠狀動脈旁路移植術(shù)的患者在術(shù)中注射BTX后，術(shù)后AF發(fā)生率顯著降低。然而，一項前瞻性臨床研究[4納入了130例接受心臟手術(shù)（包括冠狀動脈旁路移植術(shù)和瓣膜手術(shù)）的患者，將其隨機(jī)分為接受250UBTX注射的干預(yù)組和接受等體積生理鹽水的對照組，研究結(jié)果顯示，BTX注射對預(yù)防術(shù)后AF發(fā)作并未產(chǎn)生顯著效果。目前，關(guān)于BTX在預(yù)防術(shù)后AF中的有效性仍存在爭議，這可能與術(shù)后AF發(fā)作的復(fù)雜機(jī)制有關(guān)。

3.6 GP消融

早有研究[50]表明，某些AF的觸發(fā)源于肺靜脈相關(guān)的GP，而非肺靜脈本身。GP包含交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)成分，并含有多種神經(jīng)肽和神經(jīng)調(diào)質(zhì)[51]。GP不僅調(diào)節(jié)外源性心臟神經(jīng)系統(tǒng)與內(nèi)源性心臟神經(jīng)系統(tǒng)之間的相互作用，還通過局部信號轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)節(jié)心臟的電和機(jī)械功能[52]。當(dāng)GP受到一定刺激后，將導(dǎo)致ANS亢進(jìn)，釋放神經(jīng)遞質(zhì)，縮短肺靜脈肌袖細(xì)胞的動作電位持續(xù)時間[53]，縮短顫動周期，從而促進(jìn)肺靜脈放電，為AF的啟動和維持創(chuàng)造條件。

通過高頻刺激誘發(fā)迷走神經(jīng)反應(yīng)來確認(rèn)陽性GP位點(diǎn)，出現(xiàn)短暫心室停搏、房室傳導(dǎo)阻滯或平均RR間期延長 ?50% ，定義為GP反應(yīng)陽性[54]。GP反應(yīng)陽性與AF的發(fā)生顯著相關(guān)。研究[54]發(fā)現(xiàn)，在AF消融患者中，GP反應(yīng)陽性者的房性快速性心律失常復(fù)發(fā)率顯著高于無GP反應(yīng)者，且GP反應(yīng)陽性是肺靜脈隔離術(shù)后AF復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險因素。研究[55]表明，增加GP消融與AF患者維持竇性心律有關(guān)。另一項薈萃分析[6發(fā)現(xiàn)，與單純的肺靜脈隔離術(shù)相比，聯(lián)合GP消融能顯著降低AF復(fù)發(fā)率。

然而，在實際操作中存在一定挑戰(zhàn)性。通過解剖結(jié)構(gòu)或使用高頻刺激來定位GP有一定難度，且GP消融術(shù)的療效可能僅能維持較短時間。此外，若GP未被完全消融，其可能再生，并在其附近形成新的折返通路，從而導(dǎo)致AF復(fù)發(fā)，影響消融效果。同時部分GP 消融后可能存在相關(guān)并發(fā)癥[57]。AFACT試驗[58]研究了GP消融對晚期AF的作用，其將AF患者隨機(jī)分為有GP消融組和無GP消融組。該研究顯示，兩年后AF復(fù)發(fā)不僅未減少，還出現(xiàn)了大量出血、竇房結(jié)功能障礙和需植人起搏器等重大不良事件。今后還需進(jìn)行更多的研究進(jìn)行GP精準(zhǔn)定位以及解決如何減少相關(guān)并發(fā)癥。

4總結(jié)

綜上所述，AF的發(fā)生與維持和ANS密切相關(guān)。目前，多種自主神經(jīng)干預(yù)手段展現(xiàn)了治療潛力，但最佳治療方式及長期療效仍需進(jìn)一步驗證。未來研究應(yīng)結(jié)合精準(zhǔn)神經(jīng)標(biāo)測和個體化策略，以優(yōu)化這些方法在AF治療中的應(yīng)用價值。

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收稿日期：2024-10-09