肝素結(jié)合蛋白在心血管疾病中作用的研究進(jìn)展

【DOI]10. 16806/j.cnki.issn.1004-3934. 2025.07.005

Role of Heparin-Binding Protein in Cardiovascular Disease

QIAO Sheng1 ，LI Jin2 （1.The Second Clinical Medical Collgeof Shanxi Medical University，Taiyuan O30ooo，Shanxi，China; 2.Departmentof Cardiology，The Second Hospital of Shanxi Medical University，Taiyuan O3oooo，Shanxi，China）

【Abstract】Cardiovasculardiseaseisoneoftheleadingcausesof deathamongurbanandruralresidentsinChina.Heparin-binding proteisearatdeasilie use.Besidesissuprieditoalaksinlagisdgsisesseaslsspocal value ntheasisteddagosisofo-ifectiousdiseass.Inrentyas，theaplicationofHBinardovasulardeaseasbecoeoe andmorecomon.ThispapermainlysummarizesthebiologicalsignificanceofHBP，withafocusointroducingtheresearchprogeofits role in acute myocardial infarction，acuteaortic dissction，cardiac arrest，and post-extracorporeal circulation surgery.

【Keywords】Hepar-bdingproten;Cardovasulardisease;cutemyoardialifartio;uteoticdise;Cadacst;ost extracorporeal circulation surgery

隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)的快速發(fā)展，人們的生活方式發(fā)生了顯著改變，心血管疾?。╟ardiovasculardisease，CVD）的發(fā)病率因人口老齡化的加速和心血管危險(xiǎn)因素的流行而日益增高，嚴(yán)重威脅著居民的生命健康。目前，CVD依然是中國居民生命健康需面對的巨大威脅之一，是導(dǎo)致中國居民死亡的主要原因。2021年CVD占農(nóng)村死因的 48.98% ，占城市死因 47.35% ，每5例死亡中就有2例死于 CVD^[1] 。因此，有效提高CVD的預(yù)防、治療及改善預(yù)后是目前的當(dāng)務(wù)之急，深入研究CVD及其內(nèi)在的發(fā)生機(jī)制對尋找新的治療靶點(diǎn)具有重要意義。作為一種新型炎癥生物標(biāo)志物，肝素結(jié)合蛋白（heparin-bindingprotein，HBP）因具有快速、有效、床旁便捷等特點(diǎn)，不僅在早期診斷和預(yù)后判斷感染性疾病中較傳統(tǒng)標(biāo)志物表現(xiàn)更好，在輔助診斷非感染性疾病中也具有重要的臨床價(jià)值。近些年來HBP在CVD中的研究與應(yīng)用受到更多關(guān)注和重視。

以此為背景，現(xiàn)綜述HBP在心血管疾病中作用的研究進(jìn)展。

1 HBP

1.1 概述

HBP是中性粒細(xì)胞分泌的重要顆粒蛋白，作為一種多功能蛋白質(zhì)被儲(chǔ)存于中性粒細(xì)胞分泌的囊泡和嗜天青顆粒中[2]，它可激活單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，有顯著的抗菌活性、趨化特性及調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)作用。1984年Shafer等3首次發(fā)現(xiàn)了HBP，并將其命名為CAP37，隨后，Gabay等又將其重新命名為天青殺素，后又因其與肝素相結(jié)合的能力很強(qiáng)，故最后被命名為HBP^[4] 。HBP作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞[5]]，引起內(nèi)皮細(xì)胞骨架重排，造成血管內(nèi)皮屏障受損，使血管滲透性增加，促進(jìn)水分和大分子物質(zhì)滲出，進(jìn)而引發(fā)一系列惡性循環(huán)，最終導(dǎo)致嚴(yán)重的器官功能障礙甚至休克。既往研究發(fā)現(xiàn)，HBP在急性炎癥方面有很大價(jià)值[6，可作為局部感染的診斷指標(biāo)[7]，預(yù)測休克和循環(huán)衰竭的發(fā)生[8-9]及嚴(yán)重細(xì)菌感染患者的發(fā)展結(jié)果[10]，在非細(xì)菌性感染的情況下，HBP與人體內(nèi)各個(gè)系統(tǒng)，如呼吸、血液、心血管等系統(tǒng)也有很密切的聯(lián)系（表1）[11-20]，有研究[2I-32]證明HBP是CAD有臨床價(jià)值的診斷標(biāo)志物，對CAD的診斷及預(yù)后有參考意義（表2）。

表1HBP在CVD中的分子機(jī)制

注：AMI，急性心肌梗死；TNF- σ?α?α?α ，腫瘤壞死因子 ??α∝ ；IL-1S，白細(xì)胞介素-1S;AAD，急性主動(dòng)脈夾層；CA，心臟停搏。

表2HBP在CVD中的臨床研究

注：AMI，急性心肌梗死;STEAMI，ST段抬高型急性心肌梗死;STEMI，ST段抬高型心肌梗死;AAD，急性主動(dòng)脈夾層;CA，心臟停搏；CPR，心肺復(fù)蘇;MIRCS，心肌損傷相關(guān)的心源性休克。

1.2 功能

HBP具有趨化作用，參與免疫調(diào)節(jié)、炎癥反應(yīng)及抗菌，影響血管內(nèi)皮通透性。HBP是中性粒細(xì)胞、T細(xì)胞和單核細(xì)胞的趨化劑，同時(shí)可增強(qiáng)單核細(xì)胞因子的釋放、吞噬作用和與內(nèi)皮細(xì)胞的黏附。HBP激活血管內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)的 Ca²⁺ ，誘導(dǎo)其流人細(xì)胞，導(dǎo)致細(xì)胞骨架重排和細(xì)胞收縮，在內(nèi)皮中形成間隙，促使血管滲漏，也促進(jìn)中性粒細(xì)胞外滲。中性粒細(xì)胞外滲到組織中后使更多的HBP從嗜天青顆粒中釋放出來。HBP可調(diào)節(jié)炎性介質(zhì)對細(xì)菌的殺滅作用，其本身亦有抗菌功能，HBP還可誘導(dǎo)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中平滑肌細(xì)胞的遷移和細(xì)胞間黏附分子-1（intercellularadhesionmolecule-1，ICAM-1）的表達(dá)。此外，HBP誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞、角膜上皮細(xì)胞的遷移，也誘導(dǎo)腎小管上皮細(xì)胞中白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-6的產(chǎn)生。

2 HBP與CVD

2.1 急性心肌梗死

急性心肌梗死（acutemyocardialinfarction，AMI）是由于血管中粥樣硬化斑塊破裂并脫落形成血栓，使心肌細(xì)胞急性缺血缺氧，最終出現(xiàn)心肌細(xì)胞壞死。動(dòng)脈粥樣硬化以血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷、平滑肌內(nèi)皮細(xì)胞增殖和脂質(zhì)代謝紊亂為特征。

HBP可通過多種作用參與動(dòng)脈粥樣硬化。HBP促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的主要機(jī)制為炎癥。炎癥和中性粒細(xì)胞在整個(gè)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化過程、心肌梗死后愈合和心臟重構(gòu)中起著極其重要的作用[33]。中性粒細(xì)胞作為炎癥細(xì)胞參與動(dòng)脈粥樣斑塊的形成、破裂以及冠狀動(dòng)脈硬化過程。中性粒細(xì)胞可促使動(dòng)脈粥樣斑塊進(jìn)一步加重，使冠狀動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)一步發(fā)展，最終導(dǎo)致冠心病。中性粒細(xì)胞預(yù)先合成HBP，將其存儲(chǔ)于中性粒細(xì)胞分泌的囊泡與嗜天青顆粒中，在受到細(xì)菌、趨化因子IL-8等刺激后黏附于血管內(nèi)皮細(xì)胞，促使HBP釋放。HBP在炎性因子刺激下以旁分泌的形式迅速分泌釋放入血，作為單核細(xì)胞趨化因子，激活并趨化單核細(xì)胞，誘導(dǎo)并促進(jìn)單核細(xì)胞活化及分泌腫瘤壞死因子 σ?αα （tumor necrosis factor- α?αα ，TNF- α?αα ）和IL-1S等炎性因子[1I-I2]，而單核細(xì)胞作為炎性細(xì)胞參與的炎癥反應(yīng)在動(dòng)脈粥樣硬化性疾病的發(fā)生發(fā)展中起著重要的作用。因此，HBP是炎癥刺激分泌產(chǎn)物，其作為致炎介質(zhì)參與多種炎癥過程。

此外，HBP可作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，引起內(nèi)皮細(xì)胞骨架重排，造成血管內(nèi)皮屏障受損，與動(dòng)脈粥樣硬化損傷有關(guān)[13-14]。HBP 支持平滑肌細(xì)胞的遷移和增殖[]，誘導(dǎo)ICAM-1的表達(dá)，這為其參與動(dòng)脈粥樣硬化提供了證明。在發(fā)生AMI時(shí)，血液內(nèi)各種促凝物質(zhì)會(huì)導(dǎo)致血液高凝狀態(tài)，使纖維蛋白原增多，進(jìn)而刺激中性粒細(xì)胞分泌HBP。血液中HBP水平升高也同樣增加了血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)[15]，最終使心肌梗死的可能及范圍進(jìn)一步增加。

朱杰等[2I]研究表明，HBP濃度與心肌損傷的程度呈一致性，在ST段抬高型急性心肌梗死（ST-segmentelevation acute myocardial infarction，STEAMI）診斷中，HBP水平具有顯著的臨床意義。Ipek 等[22]的研究表明，HBP參與ST段抬高型心肌梗死（ST-segment elevationmyocardialinfarction，STEMI），在受試者操作特征曲線分析中，HBP超過 11.46ng/mL 的臨界水平在預(yù)估心肌梗死方面具有 74% 的敏感性和58% 的特異性，STEMI患者HBP水平較健康對照組明顯升高，這可能是由于STEMI患者體內(nèi)發(fā)生的炎癥反應(yīng)被高水平HBP持續(xù)誘導(dǎo)，從而推動(dòng)了動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)一步發(fā)展，炎癥反饋刺激使更多HBP被中性粒細(xì)胞釋放，促進(jìn)冠狀動(dòng)脈粥樣斑塊破裂和血栓形成，最終引發(fā)更大范圍的冠狀動(dòng)脈堵塞和心肌損傷，病情進(jìn)一步惡化。

高水平的HBP對STEAMI有一定的診斷價(jià)值，可作為預(yù)測STEAMI發(fā)生的一個(gè)有意義的指標(biāo)，同時(shí)對STEAMI患者預(yù)后評估起到作用。臨床中STEAMI患者的預(yù)后可通過測量HBP濃度并根據(jù)其水平來評估，從而及時(shí)采取有效的治療方法來改善預(yù)后。

2.2 急性主動(dòng)脈夾層

急性主動(dòng)脈夾層（acuteaorticdissection，AAD）的典型表現(xiàn)為患者突然發(fā)作胸背部撕裂樣的劇烈疼痛，這是一種心血管系統(tǒng)的急危重癥，起病急、發(fā)病快、鑒別困難、死亡率高、預(yù)后差，嚴(yán)重時(shí)可導(dǎo)致暈厥、心力衰竭（心衰），甚至呼吸心搏驟停。由內(nèi)、中、外三層緊密貼合的人體動(dòng)脈血管共同承載著血液的流動(dòng)，動(dòng)脈內(nèi)膜局部撕裂后，強(qiáng)大的血流沖擊使內(nèi)膜逐漸剝離、擴(kuò)展，形成動(dòng)脈管壁內(nèi)腔隙，從而導(dǎo)致一系列臨床表現(xiàn)。心臟搏動(dòng)產(chǎn)生的巨大壓力由主動(dòng)脈承受，巨大的血流量使內(nèi)膜層的撕裂和破裂發(fā)生可能性更大。凝血系統(tǒng)在動(dòng)脈夾層破裂后激活，血液中的纖維蛋白原增高，這引起白細(xì)胞分泌白三烯B4。白三烯B4是一種由花生四烯酸代謝產(chǎn)生的生物活性物質(zhì)，通過結(jié)合多形核中性粒細(xì)胞表面白三烯B4受體1，從而激活細(xì)胞內(nèi)磷脂酰肌醇3-激酶信號通路，最終促使HBP被釋放[7]。同時(shí)由于內(nèi)皮細(xì)胞活化，內(nèi)皮細(xì)胞骨架重排，血管通透性增加，高水平的HBP導(dǎo)致人體出現(xiàn)低血壓及休克。

史桂蘭等[23]研究發(fā)現(xiàn)在AAD患者觀察組HBP濃度明顯高于對照組（ Plt;0.05 ），并且AAD患者死亡病例HBP濃度遠(yuǎn)高于存活病例（ ?^Plt;0.05 ）。HBP在AAD的早期輔助診斷和預(yù)后中都有重要應(yīng)用價(jià)值，HBP檢測結(jié)果為陰性對排除AAD有比較高的價(jià)值，其可作為AAD的一個(gè)早期篩查指標(biāo)，對AAD的預(yù)后判斷也有一定的價(jià)值。

2.3 心臟停搏

心臟停搏（cardiacarrest，CA）主要臨床表現(xiàn)為意識突然喪失、心音及大動(dòng)脈搏動(dòng)消失，這是由于心臟突然停止搏動(dòng)，停止供血，使人體重要器官發(fā)生嚴(yán)重代謝障礙，缺血缺氧，甚至壞死。CA病情進(jìn)展快、發(fā)病突然、死亡率高、治療難度大、預(yù)后差，是一種嚴(yán)重威脅患者生命安全的危重突發(fā)急癥，目前已成為全球范圍內(nèi)高致死因素之一。部分CA患者經(jīng)心肺復(fù)蘇（cardiopulmonaryresuscitation，CPR）能恢復(fù)自主循環(huán)，但仍有CA患者死于復(fù)蘇后綜合征，或在自主循環(huán)恢復(fù)后存活但預(yù)后不良。目前已有較多的研究證明，復(fù)蘇后綜合征的一大機(jī)制就是炎癥反應(yīng)。CPR后發(fā)生全身炎癥反應(yīng)，白細(xì)胞被激活，內(nèi)皮細(xì)胞受到損傷，血管通透性增加，進(jìn)一步發(fā)展為機(jī)體多器官功能障礙及全身循環(huán)衰竭[34]。CA 期間白細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞由于機(jī)體缺血進(jìn)一步活化，炎癥因子濃度升高。中性粒細(xì)胞受炎癥因子作用而聚集，HBP在白細(xì)胞黏附于內(nèi)皮細(xì)胞時(shí)被釋放。HBP具有趨化特性、調(diào)節(jié)炎癥作用及殺菌等眾多生物學(xué)作用，作為單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的趨化劑和激活劑，誘導(dǎo)血管滲漏，使血管通透性增加，出現(xiàn)機(jī)體水腫、血液低灌流，最終引發(fā)免疫炎癥級聯(lián)反應(yīng)，從而導(dǎo)致全身炎癥反應(yīng)的發(fā)生[18-19]。HBP 誘導(dǎo)并促進(jìn)TNF- 分泌，而在TNF- α_αα_αα_β∝α_βα_βα_βα_βα_βα_β 作用下內(nèi)皮細(xì)胞表面血小板內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子-1、ICAM-1和E選擇素表達(dá)顯著升高，血小板的黏附聚集使炎癥反應(yīng)進(jìn)一步加劇。

Fisher等[35]研究發(fā)現(xiàn)血漿HBP水平可作為一個(gè)潛在的預(yù)后標(biāo)志物，其水平升高可作為評估早期感染的指標(biāo)。Adrie等[24]研究發(fā)現(xiàn)CA患者成功復(fù)蘇后血漿細(xì)胞因子顯著增加，尤其是在非幸存者中。其中約50% 的患者存在炎癥因子失調(diào)，由此推測復(fù)蘇后HBP可增加細(xì)胞黏附因子的表達(dá)。Linder等[9.25]研究發(fā)現(xiàn)，HBP在發(fā)生循環(huán)衰竭和機(jī)體臟器功能障礙時(shí)可作為早期預(yù)測指標(biāo)。既往研究發(fā)現(xiàn)，HBP濃度的增加對評估CPR后患者病情嚴(yán)重程度及預(yù)后有一定的臨床價(jià)值。Ristagno等[26]在一項(xiàng)對CPR后患者預(yù)后評估的研究中發(fā)現(xiàn)自主循環(huán)恢復(fù)時(shí)間較長的患者HBP水平較高，而在CA恢復(fù)后進(jìn)展為多臟器功能障礙綜合征的患者，HBP水平顯著升高，此外死亡患者入院時(shí)HBP濃度也比存活患者明顯增高，入院時(shí)HBP濃度與CPR后患者死亡具有獨(dú)立相關(guān)性。這表明血漿HBP水平的高低與CA患者出現(xiàn)復(fù)蘇后綜合征的不良預(yù)后有很大的關(guān)系。此外，Dankiewicz等[27]研究發(fā)現(xiàn)，復(fù)蘇后早期HBP水平升高預(yù)示著器官功能衰竭和長期神經(jīng)預(yù)后不佳。

在對CA患者進(jìn)行預(yù)后評估時(shí)，HBP水平具有一定參考意義，在對CPR后患者的早期預(yù)后判斷中HBP也有一定的臨床價(jià)值。

2.4 體外循環(huán)術(shù)后

體外循環(huán)術(shù)為CVD患者提供手術(shù)機(jī)會(huì)，實(shí)施體外循環(huán)的心臟手術(shù)可能會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的術(shù)后并發(fā)癥及全身性炎癥反應(yīng)綜合征。目前部分研究發(fā)現(xiàn)在體外循環(huán)術(shù)后HBP可用于預(yù)測出現(xiàn)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。HBP在中性粒細(xì)胞黏附于內(nèi)皮上時(shí)從中性粒細(xì)胞中釋放出來。體外循環(huán)可促使中性粒細(xì)胞進(jìn)一步趨化、活化及產(chǎn)生高通透性。在體外循環(huán)術(shù)中，隨著冠狀動(dòng)脈內(nèi)中性粒細(xì)胞黏附聚集和心肌缺血損傷，HBP從再灌注的冠狀動(dòng)脈循環(huán)中釋放出來。作為一種存在于血漿中的可阻止凝血過程的蛋白質(zhì)，HBP的存在可影響肝素的活性和生物利用度。

Halldorsdottir等[28]與 Stermer等[29]的研究均發(fā)現(xiàn)心臟手術(shù)后患者在接受肝素給藥后，HBP的血漿濃度迅速增加。HBP是體外循環(huán)中介導(dǎo)毛細(xì)血管滲漏的體液因子的一種相關(guān)因素。HBP在試驗(yàn)上介導(dǎo)毛細(xì)血管高通透性。體外試驗(yàn)和體內(nèi)試驗(yàn)都證實(shí)了HBP是引發(fā)體外循環(huán)中毛細(xì)血管滲漏、血管通透性增加的體液因素之一[20]。HBP 是血管通透性增加的有效誘導(dǎo)劑，在血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷和心肌缺血后水腫的形成中發(fā)揮重要作用，可作為生物標(biāo)志物來預(yù)測術(shù)后與心肌損傷相關(guān)的心源性休克（myocardial injury-relatedcardiogenicshock，MIRCS）患者的預(yù)后情況。Pesonen等[30]在一項(xiàng)研究中，對30例接受主動(dòng)脈瓣置換術(shù)的患者分別在主動(dòng)脈交叉鉗夾前和再灌注后 5min 測量血漿HBP濃度，研究表明體外循環(huán)可導(dǎo)致HBP水平明顯升高。Pan等[31]在一項(xiàng)預(yù)測MIRCS的研究中發(fā)現(xiàn)，心臟手術(shù)后MIRCS可通過監(jiān)測術(shù)后血漿HBP水平變化來提前發(fā)現(xiàn)，主動(dòng)脈血流阻斷后再灌注，冠狀動(dòng)脈循環(huán)的HBP水平升高，MIRCS組較術(shù)中未出現(xiàn)心肌損傷組，冠狀動(dòng)脈竇處HBP水平顯著升高，進(jìn)一步的研究顯示，HBP可作為MIRCS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Johannesson等[32]在一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)術(shù)后的HBP水平與術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生明顯相關(guān)，HBP可在體外循環(huán)術(shù)中作為預(yù)測器官功能障礙的生物標(biāo)志物，體外循環(huán)術(shù)后HBP水平越高，進(jìn)一步出現(xiàn)相關(guān)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)越大。

3展望

目前一系列研究結(jié)果表明HBP參與多種心血管系統(tǒng)疾病的發(fā)生發(fā)展，但仍未完全闡明HBP在CVD中復(fù)雜的發(fā)病機(jī)制，更多的HBP在心血管系統(tǒng)中的作用機(jī)制需進(jìn)一步探究。如HBP誘導(dǎo)并促進(jìn)TNF- σ?α∝ 和IL-1等炎性因子的釋放，而有研究發(fā)現(xiàn)在AMI后心衰的發(fā)生發(fā)展過程中有IL-1、IL-6和 IL-1β 的參與。一項(xiàng)HBP水平與心衰的相關(guān)性研究[36發(fā)現(xiàn)重復(fù)測量HBP水平可預(yù)測慢性心衰的發(fā)生發(fā)展。調(diào)節(jié)HBP有可能作為一種新的抗炎及治療CVD的方法，由于單核細(xì)胞表面存在肝素結(jié)合位點(diǎn)，調(diào)節(jié)基因表達(dá)和炎癥反應(yīng)，通過從細(xì)胞表面去除肝素結(jié)合位點(diǎn)，可阻斷纖溶酶原活化，減輕促炎單核細(xì)胞浸潤到發(fā)炎組織中。有研究[37]發(fā)現(xiàn)辛伐他汀與血漿HBP的降低有關(guān)，但目前未發(fā)現(xiàn)關(guān)于辛伐他汀在治療動(dòng)脈粥樣硬化中對HBP水平影響的相關(guān)研究，對HBP的調(diào)節(jié)作為治療靶點(diǎn)可能為心血管系統(tǒng)疾病新療法的發(fā)展提供新的思路。

此外，Cai等[38]研究發(fā)現(xiàn)，利用生物信息學(xué)模擬技術(shù)可發(fā)現(xiàn)HBP與CVD之間可能存在關(guān)聯(lián)，HBP在正常心臟和動(dòng)脈粥樣硬化、心肌炎、心肌梗死、心肌缺血等疾病患者的心臟中構(gòu)成高度調(diào)控的細(xì)胞外亞蛋白基團(tuán)，表明HBP可作為未來臨床診斷和治療的生物標(biāo)志物，提示HBP可作為心臟疾病診斷或預(yù)后的生物標(biāo)志物。Tverring等[39]研究發(fā)現(xiàn)HBP在感染性休克期間峰值隨時(shí)間而變化，并且HBP濃度與心血管器官功能障礙的嚴(yán)重程度隨著時(shí)間的進(jìn)展顯著相關(guān)。一些研究對HBP在心血管系統(tǒng)中的作用做了較好的驗(yàn)證，具有一定的臨床意義，但目前仍缺乏強(qiáng)有力的研究證據(jù)證明HBP在心血管系統(tǒng)中的作用，部分研究存在單一中心的局限性，限制了研究結(jié)果的進(jìn)一步分析，需更多研究進(jìn)一步驗(yàn)證。HBP在心血管系統(tǒng)中有廣闊的應(yīng)用前景，為各種CVD的病情判斷與預(yù)后評估提供了新的可能，期待更多的研究探索HBP在心血管系統(tǒng)中的作用，讓HBP在CVD診療過程中發(fā)揮更大的作用。

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