維持性血液透析患者促紅細(xì)胞生成刺激劑低反應(yīng)相關(guān)影響因素及預(yù)測(cè)模型的構(gòu)建

[中圖分類號(hào)] R459.5;R556;R692.5 [文獻(xiàn)標(biāo)志碼] A

Influencing factors for hyporesponsiveness to erythropoiesis-stimulating agents in patients on maintenance hemodialysis and construction of a predictive modelYIN Jiaming， LUO Congjuan， SHEN Bing， YUAN Nan，SUN Lijie，CHAI Yalin（Departmentof Nephropathy，The Afiliated Hospital of Qingdao University，Qingdao 266003，China）

[ABSTRACT]ObjectiveTo investigate theinfluencing factors for hyporesponsiveness toerythropoiesis-stimulatingagents （ESAs）inpatients on maintenance hemodialysis（MHD），andtoconstructapredictive model.MethodsAtotalof12Opatients with end-stagechronic kidney disease（CKD）whoreceived MHDand had hyporesponsivenesstoESAsfrom January 2020 to June 2023 were enrolledashyporesponsiveness group，and122patients without hyporesponsivenesstoESAs whoreceivedMHDduring thesame periodoftimewereenroledasnon-hyporesponsivenessgroup.Relateddata werecollectedforbothgroups，incudingsex， age，body height，body weight，primary diseases（chronic glomerulonephritis，chronicrenal insuficiencyof unknowncause，nephroticsyndrome，polycystickidney，bstructivenephropathy，lupus nephritis，iabetes，ndhypertension），durationofdialyis， andfrequencyofdialysis.Meanwhile，relatedlaboratorymarkerswerecolectedat6monthsofESAstreatment，ie，serumalbumin，bloodcalcium，blood phosphorus，serum total cholesterol，serum triglyceride，serumparathyroid hormone，blooduricacid， hemoglobin（Hb），mean corpuscular Hb concentration，mean corpuscular volume，hematocrit，lymphocyte count，and platelet count，ad platelet-to-lymphocyteratio（PLR）wascalculated.Amultivariatelogisticregresionanalysiswasperformedfortheindicators with statistical diference intheunivariateanalysis，andPython3.12wasusedtoplotanomogram.Thereceiverperating characteristic（ROC）curve was ploted toassessthevalueof related indicators inpredicting hyporesponsiveness to ESAsin MHD patients.ResultsThemultivariatelogisticregresionanalysisshowedthatPLR，serumalbumin，andtriglyceridewere influencingfactorsforhyporesponsivenesstoESAsinMHDpatients.Thepredictivemodelconstructedbasedontheaboveindicatorshad aYoudenindexofO.319andanareaundertheROCcurveofO.689.Thecalibrationcurveshowedagooddegreeoffitingbetween theactualvalueandthepredictivevalue，andthedecisioncurveanalysisshowedahighnetbenefitinpredictinghyporesponsivenes to ESAs in MHD patients within a range of 0.4-0.6 forthreshold probability.ConclusionPLR，serum albumin，and triglyceride have a certain value in predicting hyporesponsiveness to ESAsin MHD patients. The risk prediction model for hyporesponsiveness to ESAs in MHD patients constructed based on PLR，triglyceride，and albumin has good predictive performance and can provide a basis for [KEY WORDs]Renal dialysis；Anemia；Renal insuficiency；Erythropoietin；Lymphocytes；Neutrophils；Blood platelets

腎性貧血是慢性腎?。–KD）常見的并發(fā)癥，在維持性血液透析（MHD）的CKD患者中，其發(fā)病率可達(dá) 90%^[1] 。腎性貧血可加速腎臟炎癥和纖維化發(fā)生[2]。在腎性貧血治療中，促紅細(xì)胞生成刺激劑（ESAs）是目前最常用的藥物，但是有部分患者對(duì)于ESAs反應(yīng)不佳。研究表明，CKD患者存在微炎癥狀態(tài)，微炎癥是指非病原微生物感染所導(dǎo)致的慢性持續(xù)性炎癥反應(yīng)，即CKD可致機(jī)體出現(xiàn)免疫應(yīng)答，MHD患者由于透析膜的生物相容性低等因素也可加重CKD患者炎癥反應(yīng)[3]，導(dǎo)致微炎癥狀態(tài)持續(xù)存在并進(jìn)一步誘發(fā)炎癥反應(yīng)。研究表明，炎癥指標(biāo)血小板/淋巴細(xì)胞比值（PLR）與CKD患者的全因死亡率呈顯著正相關(guān)4，也與CKD患者貧血發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，而且PLR在CKD、自身免疫性疾病的診斷中也具有潛在的預(yù)測(cè)價(jià)值[5-8]。低白蛋白血癥是CKD患者中導(dǎo)致不良結(jié)局（包括死亡）的公認(rèn)獨(dú)立危險(xiǎn)因素，在MHD患者中，透析器引起的蛋白流失和炎癥會(huì)進(jìn)一步加重低蛋白血癥[9]。預(yù)測(cè)MHD患者ESAs低反應(yīng)可以對(duì)患者及時(shí)進(jìn)行干預(yù)，然而目前關(guān)于預(yù)測(cè)ESAs低反應(yīng)的研究仍較少。本研究通過(guò)探討MHD患者ESAs低反應(yīng)的影響因素，構(gòu)建ESAs患者低反應(yīng)發(fā)生的預(yù)測(cè)模型，以期為臨床上腎性貧血治療提供參考依據(jù)。

1資料與方法

收集2020年1月—2023年6月于青島大學(xué)附屬醫(yī)院收治的242例MHD患者的臨床資料。患者納入標(biāo)準(zhǔn)： ① 終末期腎?。–KD5期）且貧血者；②MHD 期間ESAs治療至少6個(gè)月并且每周靜脈注射達(dá)到 450U/kg 者； ③ 年齡 18～75 歲者。排除標(biāo)準(zhǔn)： ① 患有惡性腫瘤或血液系統(tǒng)疾?。ɡ缭偕系K性貧血、骨髓增生異常綜合征等造血異常疾?。┱?； ②ESAs 治療前1個(gè)月者或治療期間有出血者；③ ESAs治療前1個(gè)月或ESAs治療期間有輸血者；④ ESAs治療前1個(gè)月或ESAs治療期間心功能NYHA分級(jí)3級(jí)及以上者； ⑤ ESAs治療期間有發(fā)熱、腹瀉等感染癥狀或者有抗生素使用者。依據(jù)ESAs治療6個(gè)月時(shí)是否發(fā)生ESAs低反應(yīng)（ Hblt; 110g/L） ，將所有患者分為ESAs低反應(yīng)組120例，非ESAs低反應(yīng)組122例。

收集患者的一般臨床資料，包括性別、年齡、身高、體質(zhì)量、原發(fā)?。阅I小球腎炎、原因不明慢性腎功能不全、腎病綜合征、多囊腎、梗阻性腎病、狼瘡性腎炎、糖尿病、高血壓）、透析持續(xù)時(shí)間、透析頻率。同時(shí)收集ESAs治療6個(gè)月時(shí)患者的如下各實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：血清白蛋白、血鈣、血磷、血清總膽固醇、血清三酰甘油、血清甲狀旁腺激素、血尿酸、血紅蛋白（Hb）、平均紅細(xì)胞Hb濃度、平均紅細(xì)胞體積、血細(xì)胞比容、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)，并計(jì)算PLR。

采用SPSS25.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。采用Shapiro-Wilk檢驗(yàn)判斷數(shù)據(jù)是否符合正態(tài)分布。正態(tài)分布的連續(xù)變量以 x±s 表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本 Ψ_t 檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的連續(xù)變量以 M （P₂₅，P₇₅） 表示，兩組間比較采用Mann-Whitney U 檢驗(yàn)。分類變量以例（率）表示，兩組間比較采用 χ² 檢驗(yàn)。對(duì)MHD患者ESAs低反應(yīng)的影響因素采用多因素logistic回歸分析，使用Python3.12構(gòu)建患者ESAs低反應(yīng)影響因素預(yù)測(cè)模型，并繪制受試者工作特征（ROC）曲線評(píng)估模型對(duì) MHD 患者ESAs低反應(yīng)的預(yù)測(cè)價(jià)值，使用Bootstrap法通過(guò)在同組數(shù)據(jù)中行內(nèi)部驗(yàn)證評(píng)估模型性能（隨機(jī)抽樣1000次），同時(shí)繪制臨床決策曲線進(jìn)行臨床實(shí)用性評(píng)價(jià)，以 Plt;0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料比較

兩組患者的年齡、性別、身高、體質(zhì)量、透析持續(xù)時(shí)間、原發(fā)病、透析頻率比較差異均無(wú)顯著性（ Pgt; 0.05）。見表1。

2.2 兩組患者實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

兩組患者的血清白蛋白、三酰甘油、Hb、平均紅細(xì)胞體積、血細(xì)胞比容、PLR比較差異具有顯著性（Z=-10.650～3.191，P Plt;0.05 ；其余指標(biāo)兩組間未見顯著差異 （Pgt;0.05） 。見表2。

2.3MHD患者ESAs低反應(yīng)發(fā)生的多因素logistic回歸分析

以2.2中有顯著差異指標(biāo)（血清白蛋白、血清三酰甘油、PLR）為自變量，以ESAs低反應(yīng)為因變量（是 =1 ，否 =0 ），進(jìn)行多因素logistic回歸分析，結(jié)果顯示，血清白蛋白、血清三酰甘油、PLR為MHD患者ESAs低反應(yīng)發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素 （Plt;0.05） 0見表3。

表2兩組患者實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

2.4MHD患者ESAs低反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型的建立和驗(yàn)證

將PLR、血清三酰甘油、血清白蛋白作為患者發(fā)生ESAs低反應(yīng)的預(yù)測(cè)因素，通過(guò)Python3.12軟件生成列線圖，見圖1，并繪制ROC曲線，見圖2，結(jié)果顯示，ROC曲線的AUC為0.689，C指數(shù)等于AUC（0.689），約登指數(shù)為0.319，靈敏度為0.470，特異度為0.849；Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢測(cè)顯示擬合優(yōu)度好 （Υ²=5.827，Plt;0.05） ，見圖2。內(nèi)部驗(yàn)證的結(jié)果顯示，理想的預(yù)測(cè)情況曲線（Ideal）與表觀性能曲線（Apparent）走勢(shì)基本一致，表明該模型校準(zhǔn)良好，偏差校正曲線（Bias-correct）與表象曲線（Apparent）垂直差距小，提示模型穩(wěn)定性高，過(guò)擬合風(fēng)險(xiǎn)低，見圖3。

2.5 臨床實(shí)用性評(píng)價(jià)

臨床決策曲線顯示，閾值概率在 0.4～0.6 范圍內(nèi)時(shí)，MHD患者預(yù)測(cè)ESAs低反應(yīng)具有較高的凈收益，見圖4。其中“Nomogram\"表示模型所獲得的凈收益，“AII\"表示在所有患者均接受干預(yù)的假設(shè)下的凈收益，“None\"表示在沒(méi)有患者接受干預(yù)時(shí)的凈收益。

3討論

CKD全球疾病負(fù)擔(dān)日益加重，我國(guó)人群CKD患病率為 8.2% ，其中，CKD 4～5 期患者的占比為1.8%^[10] ，CKD5期患者發(fā)生貧血概率超過(guò) 80% ，MHD是CKD5期患者的首選治療方法[11]，然而MHD患者貧血的發(fā)生率達(dá) 90% 以上，嚴(yán)重影響患者預(yù)后，控制貧血發(fā)生是目前臨床研究的重要方向。既往研究表明MHD患者存在微炎癥狀態(tài)[12]，而微炎癥狀態(tài)會(huì)限制鐵的利用，引起鐵調(diào)素增加，抑制促紅細(xì)胞生成素的生成[13]，進(jìn)而會(huì)引起ESAs低反應(yīng)性，導(dǎo)致MHD患者貧血的治療效果不佳。本研究在此基礎(chǔ)之上進(jìn)一步探討了MHD貧血患者ESAs低反應(yīng)的影響因素，并構(gòu)建了ESAs低反應(yīng)影響因素的預(yù)測(cè)模型。

CKD患者由于晚期糖基化終末產(chǎn)物和終末氧化蛋白產(chǎn)物在體內(nèi)蓄積，導(dǎo)致單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)激活，促炎癥細(xì)胞因子分泌增加，引起免疫紊亂和炎癥損傷[14-15]。行MHD的CKD患者，由于透析膜的生物相容性低、導(dǎo)管或通路部位的污染、血栓的形成、透析液中的雜質(zhì)等也會(huì)進(jìn)一步加重炎癥的刺激，導(dǎo)致鐵限制性紅細(xì)胞生成，損害正常紅細(xì)胞的增殖和分化，加重了ESAs低反應(yīng)，從而使貧血治療效果不佳[16-17]

在機(jī)體處于微炎癥狀態(tài)時(shí)，血小板通過(guò)釋放大量的免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞因子、趨化因子而參與炎癥反應(yīng)和免疫調(diào)節(jié)[18-19]，PLR是反映血小板與淋巴細(xì)胞關(guān)系的指標(biāo)，能充分評(píng)估機(jī)體的炎癥狀況與免疫狀態(tài)。另有研究發(fā)現(xiàn)PLR與CKD患者發(fā)生貧血的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，在CKD患者中，PLR高的患者比PLR低的患者發(fā)生貧血的風(fēng)險(xiǎn)更大，且差異有顯著性[5]。本研究結(jié)果顯示，ESAs低反應(yīng)患者的PLR值顯著高于非ESAs低反應(yīng)的患者，血清白蛋白、血清三酰甘油、血紅蛋白、平均紅細(xì)胞體積、血細(xì)胞比容均低于非ESAs低反應(yīng)患者。多因素logistic分析結(jié)果顯示，高PLR、低血清白蛋白水平、低血清三酰甘油水平是MHD貧血患者發(fā)生ESAs低反應(yīng)的危險(xiǎn)因素，提示PLR在預(yù)測(cè)貧血患者發(fā)生ESAs低反應(yīng)以及評(píng)估貧血治愈難度方面有較高的參考價(jià)值，這與VALGA等[20]的研究結(jié)果一致。且PLR不易受運(yùn)動(dòng)、飲水等生理活動(dòng)的影響，結(jié)果較為穩(wěn)定[7]。國(guó)內(nèi)的一項(xiàng)納入2018例患者的研究表明，PLR與CKD患者發(fā)生貧血的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[21]，再次說(shuō)明PLR對(duì)貧血情況評(píng)估的重要性[22]

LEE等[23]的研究發(fā)現(xiàn)，CKD兒童中血清白蛋白與貧血呈負(fù)相關(guān)。國(guó)內(nèi)的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)血清白蛋白與促紅細(xì)胞生成素抵抗指數(shù)（ERI呈負(fù)相關(guān)，這提示血清白蛋白與ESAs低反應(yīng)相關(guān)[24]。接受血液透析的患者通常并發(fā)營(yíng)養(yǎng)不良，而通常表現(xiàn)為低血清白蛋白水平[25]。有證據(jù)表明，營(yíng)養(yǎng)不良和炎癥產(chǎn)生的病理變化發(fā)生了惡性循環(huán)[26]，使得MHD的營(yíng)養(yǎng)不良患者的并發(fā)癥發(fā)生率和死亡風(fēng)險(xiǎn)增加，除此之外，MHD患者透析過(guò)程中在排除毒素的同時(shí)也會(huì)排除分子量相同的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，由此引起的相關(guān)營(yíng)養(yǎng)丟失也易導(dǎo)致進(jìn)行性營(yíng)養(yǎng)不良，可使血清白蛋白減少，這也進(jìn)一步加重了ESAs低反應(yīng)。另外SHIRVANI等[27]研究發(fā)現(xiàn)，貧血患者的血清膽固醇、血清三酰甘油水平較非貧血患者低，紅細(xì)胞數(shù)量可能與血清膽固醇的合成及運(yùn)送相關(guān)。羅沙司他是一種治療ESAs低反應(yīng)貧血患者的藥物，有研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)羅沙司他治療后的ESAs低反應(yīng)患者在貧血癥狀改善的同時(shí)，血清中三酰甘油也較前顯著下降，且Hb與血清三酰甘油存在著相關(guān)關(guān)系，脂質(zhì)失衡可能間接影響鐵的代謝，從而影響Hb的合成，這提示ESAs低反應(yīng)患者的脂質(zhì)代謝可能發(fā)生變化，但其具體機(jī)制仍待進(jìn)一步研究探討[28]

列線圖是可以直觀體現(xiàn)預(yù)測(cè)模型各變量關(guān)系并將數(shù)據(jù)可視化的模型[29-30]，本研究以PLR、血清三酰甘油、血清白蛋白構(gòu)建的MHD患者ESAs低反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型的ROC值為0.689，提示在臨床應(yīng)用中具有較好的判別MHD的貧血患者發(fā)生ESAs低反應(yīng)的能力。臨床決策曲線提示閾值設(shè)置在 0.4～0.6 時(shí)，列線圖預(yù)測(cè)MHD患者ESAs低反應(yīng)發(fā)生具有較高的臨床凈獲益，說(shuō)明預(yù)測(cè)模型的臨床效用良好。

本研究仍存在一定的局限性，如研究過(guò)程中雖排除了腫瘤患者以及年齡 gt;75 歲的患者，但仍未能完全排除混雜因素；預(yù)測(cè)模型所涵蓋的患者范圍受到一定限制；本研究因缺失值過(guò)多，未納入鐵蛋白、血清鐵等鐵代謝相關(guān)指標(biāo)。

綜上所述，本研究結(jié)果顯示，PLR、血清白蛋白以及三酰甘油為MHD患者ESAs低反應(yīng)發(fā)生的預(yù)測(cè)因子，基于以上因素構(gòu)建的臨床預(yù)測(cè)模型具備良好的預(yù)測(cè)效能及臨床實(shí)用性，該預(yù)測(cè)模型可以輔助臨床醫(yī)護(hù)人員對(duì)MHD貧血患者發(fā)生ESAs低反應(yīng)進(jìn)行提前預(yù)測(cè)，以便及時(shí)進(jìn)行干預(yù)，從而改善患者的預(yù)后。

倫理批準(zhǔn)和知情同意：本研究涉及的所有試驗(yàn)均已通過(guò)青島大學(xué)附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的審核批準(zhǔn)（文件號(hào)QYFYWZLL29338）。所有試驗(yàn)過(guò)程均遵照《涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究倫理審查辦法》的條例進(jìn)行。受試對(duì)象或其親屬已經(jīng)簽署知情同意書。

作者聲明：尹佳茗、申兵、袁楠、羅從娟參與了研究設(shè)計(jì)；尹佳茗、柴雅琳、孫李杰、羅從娟參與了論文的寫作和修改。所有作者均閱讀并同意發(fā)表該論文，且均聲明不存在利益沖突。

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（本文編輯耿波）