鳶尾素在心血管病中的研究進(jìn)展

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2025.14.013

心血管疾病居人類總死亡原因首位，給人們的生命健康造成了極大的損害。鳶尾素是一種新型肌因子，由肌細(xì)胞分泌，在人體各器官組織中廣泛存在，對(duì)人體內(nèi)分泌、心血管、骨骼、神經(jīng)等多個(gè)系統(tǒng)起作用，引起了人們的重視。目前已有大量研究證實(shí)鳶尾素具有顯著的心血管保護(hù)作用，包括調(diào)節(jié)血脂、延緩動(dòng)脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）、維持能量穩(wěn)態(tài)、保護(hù)心功能、減輕缺血再灌注損傷、擴(kuò)張血管降血壓、抑制交感神經(jīng)過(guò)度興奮等，并可作為生物標(biāo)志物協(xié)助診治心血管疾病。本研究就鳶尾素目前在心血管疾病中作用的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1鳶尾素概述

鳶尾素是于2012年首次發(fā)現(xiàn)的一種運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的多肽，由112個(gè)氨基酸構(gòu)成，具有有益的代謝功能，該團(tuán)隊(duì)在小鼠中發(fā)現(xiàn)過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體組織共激活因子（PGC）-1α在肌肉中的表達(dá)刺激Ⅲ型纖連蛋白域包含蛋白5（FNDC5）的表達(dá)增加，F(xiàn)NDC5是一種膜蛋白，其被切割并作為一種新發(fā)現(xiàn)的激素鳶尾素分泌，鳶尾素在結(jié)構(gòu)上高度保守，大鼠和人體內(nèi)的鳶尾素完全相同，這也意味著二者高度保守的功能[1]。

1.1來(lái)源

鳶尾素是一種由肌細(xì)胞分泌的激素，在人類中，脂肪、骨骼、心肌細(xì)胞和皮脂腺等多種組織中均發(fā)現(xiàn)了鳶尾素的表達(dá)，其中收縮的骨骼肌為主要來(lái)源[1]。可通過(guò)自分泌、旁分泌和內(nèi)分泌機(jī)制調(diào)節(jié)不同細(xì)胞的氧化代謝而發(fā)揮多重作用[2]。

1.2 生理功能

鳶尾素最主要的作用是促進(jìn)成熟白色脂肪細(xì)胞褐變，促進(jìn)產(chǎn)熱，增加能量消耗，改善新陳代謝[3]。另外，鳶尾素在糖尿病、胰島素抵抗等代謝性疾病中具有保護(hù)作用，在神經(jīng)系統(tǒng)疾病如腦缺血缺氧性損害、阿爾茨海默病中具有預(yù)防腦損傷、提升認(rèn)知功能的作用，在骨轉(zhuǎn)換變化、肥胖、腸道中具有抗炎作用，還可抑制某些特定癌癥的生長(zhǎng)侵襲[4]。

1.3影響鳶尾素水平的方式

運(yùn)動(dòng)是最重要的因素，運(yùn)動(dòng)時(shí)骨骼肌收縮，誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄輔激活因子，過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPAR-g）1型 α （PPARGC1A，也稱為PGC-1α）的轉(zhuǎn)錄和激活，PGC-1α的過(guò)表達(dá)通過(guò)FNDC5因子的裂解增加鳶尾素的產(chǎn)生；另外，鳶尾素的調(diào)節(jié)取決于具體的訓(xùn)練方案（強(qiáng)度、持續(xù)時(shí)間和運(yùn)動(dòng)類型）年齡、性別、訓(xùn)練狀態(tài)和肌肉量；短時(shí)間的高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)可顯著提高兒童和成人血清中鳶尾素的水平；然而，鳶尾素水平在長(zhǎng)時(shí)間（6周）或長(zhǎng)期（1年）運(yùn)動(dòng)后沒(méi)有差異[2]。冷暴露期間健康志愿者血清中鳶尾素濃度平均增加 10～20ng/mL 肌電圖測(cè)定發(fā)現(xiàn)鳶尾素的誘導(dǎo)與更強(qiáng)烈的顫抖有關(guān)，幾乎與運(yùn)動(dòng)引起的水平相當(dāng)[5。另外，代謝譜異常，如脂肪酸或葡萄糖濃度升高，會(huì)導(dǎo)致鳶尾素表達(dá)和FNDC5mRNA水平降低。

2鳶尾素與心血管疾病的相關(guān)性

2.1 AS

一項(xiàng)對(duì)接受減肥手術(shù)的嚴(yán)重肥胖（severeobesity）病人[體質(zhì)指數(shù)（ BMgt;40kg/m² 或 gt;35kg/m² 并至少有1種合并癥]的研究發(fā)現(xiàn)，鳶尾素對(duì)AS斑塊的存在具有很高的預(yù)測(cè)價(jià)值，無(wú)論是單獨(dú)使用還是與其他標(biāo)志物聯(lián)合使用，鳶尾素都可以為嚴(yán)重肥胖的亞臨床AS的診斷提供有價(jià)值的工具，從而有助于預(yù)防急性心血管疾病。同時(shí)鳶尾素可延緩AS的形成、進(jìn)展，內(nèi)皮功能障礙是AS發(fā)展的第一步，具有足夠存活和增殖能力的內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)于維持內(nèi)皮完整性和修復(fù)內(nèi)皮損傷至關(guān)重要。喂食高膽固醇飲食的載脂蛋白E缺乏（ ApoE^-/-1， 頸動(dòng)脈部分結(jié)扎的小鼠，給予外源性鳶尾素治療可顯著抑制頸動(dòng)脈新生內(nèi)膜形成，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的增殖，維持內(nèi)皮穩(wěn)態(tài)，可能機(jī)制為鳶尾素通過(guò)細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（ERK）信號(hào)通路上調(diào)microRNA126-5p（誘導(dǎo)受傷后內(nèi)皮組織的修復(fù)、再生性增殖），促進(jìn)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞（HUVEC）存活8。另外，鳶尾素還可對(duì)血脂水平進(jìn)行調(diào)控，將過(guò)表達(dá)FNDC5的腺病毒轉(zhuǎn)染給小鼠，治療12周后檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)小鼠血清三酰甘油（TG）總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平、主動(dòng)脈斑塊面積、體質(zhì)量較對(duì)照組顯著下降，血清高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）和鳶尾素水平顯著升高，證明FNDC5可以調(diào)節(jié) ApoE^-′- 小鼠的血脂水平，防止AS的發(fā)生和進(jìn)展，具體機(jī)制可能與上調(diào)過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體 α （PPARα）/血紅素氧合酶1（HO-1）信號(hào)有關(guān)9。鳶尾素還可通過(guò)抑制蛋白激酶C（PKC）-β/煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）氧化酶和核轉(zhuǎn)錄因子 -κB（NF-κB） /誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS）信號(hào)通路減少氧化/硝酸鹽應(yīng)激，保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞[。內(nèi)皮祖細(xì)胞（EPCs）具有內(nèi)皮修復(fù)和新生血管的潛力，研究發(fā)現(xiàn)鳶尾素通過(guò)激活腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）-磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）、蛋白激酶B（AKT）、內(nèi)皮型一氧化氮合酶（eNOS）信號(hào)通路調(diào)節(jié)EPCs的數(shù)量和功能，保護(hù)血管內(nèi)皮[11]。

除保護(hù)血管內(nèi)皮、調(diào)節(jié)血脂外，鳶尾素還可通過(guò)抑制炎癥浸潤(rùn)和內(nèi)皮細(xì)胞凋亡抑制斑塊形成，有研究發(fā)現(xiàn)鳶尾素通過(guò)抑制活性氧（ROS）/p38絲裂原活化蛋白激酶（p38MAPK）/NF- Π_Π^RB 信號(hào)通路激活，降低炎癥基因水平，通過(guò)上調(diào)抗凋亡蛋白Bc-2、下調(diào)促凋亡蛋白Bax和Caspase-3表達(dá)，抑制細(xì)胞凋亡，從而恢復(fù)氧化低密度脂蛋白（oX-LDL）誘導(dǎo)的HUVEC功能障礙[11]。

2.2 急性冠脈綜合征

心肌梗死是由冠狀動(dòng)脈供血和心肌需求失衡引起的能量消耗，所以梗死后維持能量平衡，減少心肌損傷非常重要，通過(guò)異丙腎上腺素誘導(dǎo)心肌梗死發(fā)現(xiàn)，心肌梗死后血清鳶尾素水平先逐漸降低，數(shù)小時(shí)后又逐漸升高，這可能與鳶尾素的解偶聯(lián)特性有關(guān)，鳶尾素含量越高，其解偶聯(lián)性導(dǎo)致ATP損失越大，產(chǎn)熱越多，而心肌梗死后ATP消耗增加，為了維持能量穩(wěn)態(tài)，血清鳶尾素水平下降，在一定程度上也抑制了心肌壞死[12]。另一項(xiàng)對(duì)ST段抬高型心肌梗死（STEMI病人進(jìn)行的研究，進(jìn)一步證實(shí)了鳶尾素水平降低對(duì)STEMI具有很高的預(yù)測(cè)價(jià)值，是一種很有前景的急性心肌梗死（AMI）病理生物標(biāo)志物[13]。鳶尾素后來(lái)逐漸升高可能與線粒體自噬相關(guān)，線粒體自噬是一種通過(guò)自噬去除受損線粒體以維持線粒體結(jié)構(gòu)和功能的機(jī)制，動(dòng)力蛋白樣GTP（Opa1）可誘導(dǎo)線粒體自噬在心肌梗死后維持心肌細(xì)胞活力，鳶尾素可激活Opa1誘導(dǎo)的線粒體自噬，對(duì)心肌梗死后心肌細(xì)胞損傷發(fā)揮保護(hù)作用[14]對(duì)207例行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介人治療（PCI的AMI病人進(jìn)行為期1年的隨訪發(fā)現(xiàn)，入院時(shí)血清鳶尾素水平高的病人PCI術(shù)后發(fā)生主要不良心血管事件（MACE）的可能性較低，或許可作為標(biāo)志物推測(cè)預(yù)后[15]。

對(duì)于心肌缺血再灌注（ischemia-reperfusion，I/R）損傷，近幾年也被認(rèn)為與腸道菌群相關(guān)，心肌IR促進(jìn)腸道微生物群的改變，增強(qiáng)腸道通透性和脂多糖易位，造成腸道生態(tài)失調(diào)，而鳶尾素的補(bǔ)充逆轉(zhuǎn)了腸道微生物群的變化，恢復(fù)了腸道屏障結(jié)構(gòu)，減少了脂多糖易位，降低了炎癥反應(yīng)，從而發(fā)揮了心臟保護(hù)作用，未來(lái)或可作為預(yù)防和治療心肌I/R損傷病人的重要工具[16]。

2.3 冠心病（coronaryarterydisease，CAD）

對(duì)1038例40～79歲無(wú)CAD的日本男性進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，血清鳶尾素水平與CAD患病率呈負(fù)相關(guān)[17]。中重度（狹窄 250% ）CAD病人血清鳶尾素水平較低，且與CAD嚴(yán)重程度（狹窄程度）呈負(fù)相關(guān)，目前鳶尾素在冠狀動(dòng)脈疾病中的作用尚不清楚，但有早期研究表明鳶尾素主要通過(guò)改善內(nèi)皮功能、抗動(dòng)脈硬化從而減輕或延緩CAD的發(fā)展[18]。一項(xiàng)研究分別列人ACS、穩(wěn)定性冠心病（SCAD）不穩(wěn)定性冠心?。∟O-CAD）和正常冠狀動(dòng)脈病人，證實(shí)冠狀動(dòng)脈病變病人的鳶尾素水平較低，ACS組最低，其次是SCAD組和NO-CAD組，且血清鳶尾素水平與CAD病人的預(yù)后相關(guān)，鳶尾素水平較高的病人無(wú)事件生存率更高[19]。

2.4 心力衰竭（heartfailure，HF）

心力衰竭包括急性心力衰竭（AHF）慢性心力衰竭（CHF）CHF急性加重不同類型，研究發(fā)現(xiàn)心力衰竭不同階段病人循環(huán)鳶尾素水平高低不同。AHF階段，鳶尾素水平升高，較高水平的鳶尾素會(huì)浪費(fèi)更多的能量，增加氧化應(yīng)激和ROS，損傷心肌細(xì)胞，高水平鳶尾素代表著不良預(yù)后，是病人1年全因死亡率的獨(dú)立因素[20-21]。CHF階段，骨骼肌FNDC5表達(dá)降低，這與PGC-1α的下調(diào)有關(guān)，目前確切原因尚不清楚，一個(gè)可能的解釋與在CHF中觀察到的分解代謝狀態(tài)有關(guān)，在分解代謝狀態(tài)下，鳶尾素通過(guò)將白色脂肪組織轉(zhuǎn)化為棕色脂肪組織來(lái)促進(jìn)新陳代謝，從而浪費(fèi)能量是有害的，所以在分解代謝狀態(tài)（如CHF）中，F(xiàn)NDC5表達(dá)的減少可能是一種保護(hù)機(jī)制，通過(guò)減緩脂肪細(xì)胞的褐變來(lái)保持能量穩(wěn)態(tài)；另一種可能的解釋與肌肉質(zhì)量的調(diào)節(jié)有關(guān)，CHF階段，機(jī)體在多種不良因素刺激下，通過(guò)循環(huán)因子和肌細(xì)胞內(nèi)的分子信號(hào)作用于肌細(xì)胞，表現(xiàn)為攝氧量減少、鈣離子穩(wěn)態(tài)失調(diào)、線粒體活性氧超載、氧化代謝中斷等，導(dǎo)致線粒體超微結(jié)構(gòu)、氧化代謝、電子傳遞鏈等出現(xiàn)損傷，最終表現(xiàn)為肌細(xì)胞萎縮和凋亡、肌肉體積減小、質(zhì)量下降[22]。而鳶尾素主要由骨骼肌產(chǎn)生，肌肉質(zhì)量下降、體積減少，導(dǎo)致血清鳶尾素水平下降。另有研究稱CHF階段，低水平的循環(huán)鳶尾素被認(rèn)為是影響CHF病人惡病質(zhì)的不利因素，但確切機(jī)制尚不明確[23]。

2.5 高血壓

鳶尾素對(duì)于血壓的調(diào)控包括中樞和外周兩個(gè)方面。中樞方面，Huo等[24]研究發(fā)現(xiàn)，下丘腦室旁核（paraventricularnucleusofhypothalamus，PVN）神經(jīng)元中高水平的氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)能夠激活交感神經(jīng)系統(tǒng)，使循環(huán)中去甲腎上腺素和血壓升高，其中核因子E2相關(guān)因子-2（Nrf2）是細(xì)胞氧化應(yīng)激的關(guān)鍵因子，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中廣泛表達(dá)，對(duì)小鼠體內(nèi)注人外源性鳶尾素可激活Nrf2-抗氧化反應(yīng)元件（ARE）通路，激活的信號(hào)通路通過(guò)改善線粒體功能來(lái)防御PVN中的氧化應(yīng)激和炎癥，從而抑制慢性神經(jīng)元激活和交感神經(jīng)活動(dòng)，達(dá)到降壓的目的。

外周方面，高血壓病人一氧化氮（NO）水平受到抑制，NO減少可增強(qiáng)內(nèi)皮素和血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）等內(nèi)皮依賴性收縮因子的表達(dá)，導(dǎo)致血管功能受損和血壓升高[25-26]。Fu等[27]通過(guò)對(duì)小鼠注射外源性鳶尾素發(fā)現(xiàn)，鳶尾素可通過(guò)AMPK-AKT-eNOS-NO信號(hào)通路增加NO生成，改善腸系膜動(dòng)脈內(nèi)皮功能障礙，降低自發(fā)性高血壓大鼠的血壓。此外， Ca²⁺ 穩(wěn)態(tài)是調(diào)節(jié)血管功能的另一個(gè)重要因素[28]，其中鈣內(nèi)流和通透性受血管內(nèi)皮細(xì)胞中最重要的鈣離子通道——瞬時(shí)受體電位香草樣蛋白亞型4（TRPV4）通道調(diào)控29]，高血壓小鼠TRPV4通道的作用被抑制，導(dǎo)致主動(dòng)脈內(nèi)皮依賴性擴(kuò)張功能受損，而鳶尾素可以內(nèi)皮依賴的方式激活Ca²⁺ ，通過(guò)TRPV4通道流入內(nèi)皮細(xì)胞[3]，擴(kuò)張血管，降低血壓。另外鳶尾素也可誘導(dǎo)內(nèi)皮非依賴性松弛，依賴于抑制電壓門控性鈣通道（VGCCs）的 Ca²⁺ 內(nèi)流和1，4，5-三磷酸肌醇受體（IP3R）和RyR通道（鈣離子釋放通道之一）的細(xì)胞內(nèi) Ca²⁺ 釋放[31]。

3小結(jié)

綜合目前的研究證據(jù)，鳶尾素在AS、心肌梗死、CAD、心力衰竭和高血壓中均具有重要的心血管保護(hù)作用，且可以作為生物標(biāo)志物，協(xié)助診斷心肌梗死、CAD、心力衰竭等心血管疾病，對(duì)心血管疾病不良預(yù)后也具有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值，但就目前而言，大多仍為小樣本研究，還需大樣本量的實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步探討，另外，鳶尾素能否作為心血管疾病的治療藥物，目前尚無(wú)定論，未來(lái)仍需進(jìn)一步探討，隨著對(duì)鳶尾素在心血管疾病中作用和機(jī)制的不斷了解，鳶尾素在心血管疾病診治中的應(yīng)用是有非常希望的。

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（收稿日期：2023-12-06）