氧化應(yīng)激在射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭中的作用與相關(guān)治療的研究進(jìn)展

【DOI]10. 16806/j. cnki. issn.1004-3934.2025.07.007

RoleofOxidativeStressin HeartFailurewith Preserved Ejection Fraction and Related Therapy

YAO Wei，ZHANG Xiao，SUN Hui，LI Jin，TANG Tongdan

（Departmentof WardofEmergencyof Internal Medicine，Central Hospital of Dalian UniversityofTechnology，Dalian 116033，Liaoning，China）

【Abstract】Theincidencerate，rehospitalizationrate，admortalityofeartfailurewithpreseredjectionfraction（HFpEF）continue toncreasewithiceasingeandtedenofhypertesionadetabliciseaseInecentyeasidativtrsshasbensugestete asignificantpathogenicmechanisminHpEF，andprogresshasbeenmadeinunderstandingitsefectsonothcardiacanderacardiac tissues.HoweerHFminsudercogdinliicalpactie.Thisticevithvideneoeoleofdatiessiny pathologicalstepsofFpFindingadocytertoph，gendohodrialdfnctiodmmarsthef drugs to treat oxidative stress in HFpEF.

【 Keywords】 Oxidative stress; Heart failure with preserved ejection fraction;Reactive oxygen species;Antioxidant

心力衰竭（heartfailure，HF）是一個巨大的公共衛(wèi)生問題，全球患者數(shù)超過6400萬，且呈逐年上升趨勢[1]。射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭（heart failure withpreservedejectionfraction，HFpEF）的患病率逐年增高，預(yù)計在不久的將來將超過射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭[2]。HFpEF和射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭均具有高住院率、高再住院率和高死亡率的特點，二者的一年死亡率均在 20%～29% ，而HFpEF患者中非心血管性致死的比例更高[3]。研究[4]數(shù)據(jù)顯示，HF患者預(yù)估在45歲時發(fā)生HFpEF的終生風(fēng)險大于 10% ?？傊?，HFpEF預(yù)計將在未來成為主要的HF類型，大約每10個成年人中就有1人受到影響。

HFpEF的特征表現(xiàn)是心臟結(jié)構(gòu)和功能受損，由于左心室肌細(xì)胞和間質(zhì)改變以及心肌僵硬度增加，導(dǎo)致充盈壓升高。進(jìn)而引起左心房（leftatrial，LA）重構(gòu)和功能障礙，右心室功能受損，甚至導(dǎo)致陣發(fā)性心房顫動（atrialfibrillation，AF）。LA重構(gòu)/功能障礙會進(jìn)一步惡化，并可轉(zhuǎn)化為永久性AF。HFpEF引起心肌損傷的基本機(jī)制包括心肌細(xì)胞肥大、能量代謝失衡、線粒體功能障礙、炎癥、氧化應(yīng)激、纖維化、內(nèi)皮功能障礙以及微循環(huán)結(jié)構(gòu)和功能的受損等[5-6]。

氧化應(yīng)激是許多疾病的重要致病機(jī)制，包括HF、動脈粥樣硬化、阿爾茨海默病和癌癥等疾病[7-8]。氧化應(yīng)激是內(nèi)源性和外源性產(chǎn)生的活性氧（reactiveoxygenspecies，ROS）與活性氮（reactivenitrogenspecies，RNS）之間的不平衡導(dǎo)致，在生理過程中被抗氧化劑中和。中低水平的ROS和RNS是維持許多重要生理功能、氧化還原平衡和調(diào)節(jié)關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子所必需的。相反，過量的ROS和RNS會破壞氧化還原平衡，進(jìn)而導(dǎo)致氧化應(yīng)激，并參與許多疾病的病理過程。近年來，氧化應(yīng)激在HFpEF中的作用逐漸被揭示。氧化應(yīng)激不僅是HFpEF病理生理過程中的核心驅(qū)動因素，可引起心肌細(xì)胞肥大、DNA損傷和線粒體功能障礙，造成心臟功能的逐步下降，而且還可作為潛在的治療靶點和診斷標(biāo)志物，為開發(fā)更有效的預(yù)防和治療策略提供關(guān)鍵方向，從而改善HFpEF患者的預(yù)后和生活質(zhì)量。

現(xiàn)總結(jié)氧化應(yīng)激在正常生理功能和在HFpEF中的致病作用，以及抗氧化劑在人類HFpEF中的臨床前研究和臨床應(yīng)用。

1維持氧化應(yīng)激平衡的生理調(diào)節(jié)

1.1 線粒體的ROS來源

心臟需大量高能磷酸來維持收縮功能和離子運(yùn)輸。除了從糖酵解中直接產(chǎn)生少量ATP外，糖酵解和氧化底物還利用產(chǎn)生的還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（reduced nicotinamide adeninedinucleotide，NADH）和還原型黃素腺嘌呤二核苷酸將電子傳遞到呼吸鏈，用于再生ATP。呼吸鏈復(fù)合物I（NADH：泛醌氧化還原酶）和呼吸鏈復(fù)合物Ⅲ（泛醌：細(xì)胞色素C氧化還原酶）被認(rèn)為是呼吸鏈中ROS的主要來源，它們主要由線粒體電子傳遞鏈（electron transportchain，ETC）的泄漏產(chǎn)生（圖1）。這包括自由基超氧化物（ 0₂^?-?Φ 和羥自由基 （?OH） ），也包括非自由基物種，如過氧化氫（ H₂O₂ ）在心臟代謝中發(fā)揮著重要的代謝作用。

NADPH氧化酶（reduced nicotinamide adeninedinucleotidephosphateoxidase，Nox）是一類產(chǎn)生ROS的酶，它以還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（reduced nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH）為電子供體，以氧為電子受體，催化氧化還原為超氧化物。其中心肌線粒體中Nox4可持續(xù)產(chǎn)生 ROS 。Nox4的水平在病理刺激下上調(diào)，由膜結(jié)合亞基 催化[9]。此外，即使在體外無超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）的情況下，Nox4產(chǎn)生的 H₂O₂ 也是唯一或絕大多數(shù)可檢測到的ROS產(chǎn)物[10]。

除ETC外，單胺氧化酶（monoamineoxidase，MAO）也被認(rèn)為可促進(jìn)線粒體ROS的形成。MAO存在于線粒體外膜，有兩種不同的同工酶，即MAO-A和MAO-B。這兩種酶都在心臟中表達(dá)，并在AF中發(fā)揮重要作用，而AF是 H₂O₂ 的重要來源。此外，在心肌細(xì)胞中，非編碼RNA會影響信使RNA和蛋白質(zhì)的表達(dá)，因為敲除長鏈非編碼RNALINC00472會減少表達(dá)，而miR-335-3p抑制則會部分消除這種影響?？傊?，LINC00472通過與miR-335-3p的相互作用正向調(diào)節(jié)MAO-A的表達(dá)[1]。

P66Shc是一種氧化還原蛋白，含有磷酸化酪氨酸結(jié)合結(jié)構(gòu)域、CH1結(jié)構(gòu)域和CH2結(jié)構(gòu)域，以及位于N端的額外CH2結(jié)構(gòu)域，該結(jié)構(gòu)域?qū)66Shc的氧化功能至關(guān)重要[12]。在病理條件下，CH2 結(jié)構(gòu)域中絲氨酸36的磷酸化導(dǎo)致P66Shc轉(zhuǎn)位至線粒體，在線粒體中氧化細(xì)胞色素C并促進(jìn)ROS的產(chǎn)生[13]

圖1線粒體ROS的生成

注：呼吸鏈復(fù)合物I和Ⅲ在線粒體膜間隙內(nèi)，從分子氧（ 0₂） 生成自由基超氧化物 和過氧化氫 （H₂O₂） 。 P66Shc 也在膜間隙內(nèi)產(chǎn)生 H₂O₂ ，從而參與ROS信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。NADPH氧化酶4（Nox4）定位于線粒體內(nèi)膜，在線粒體基質(zhì)內(nèi)產(chǎn)生 0₂ 和 H₂O₂ 。單胺氧化酶（MAO-A/MAO-B）在線粒體外膜將單胺降解為醛和 H₂O₂ 。 MnSOD ，錳超氧化物歧化酶。

1.2 利用ROS解毒

為了確保體內(nèi)氧化應(yīng)激的平衡，線粒體利用復(fù)雜的ROS解毒網(wǎng)絡(luò)，包括SOD、過氧化氫酶（catalase，CAT）谷胱甘肽過氧化物酶（glutathioneperoxidase，GSH-Px ）、谷胱甘肽（glutathione，GSH）和硫氧還蛋白系統(tǒng)，協(xié)同工作以減輕氧化應(yīng)激損害。SOD對線粒體清除過度ROS至關(guān)重要，它催化 與 H₂O₂ 和 H₂O 的歧化反應(yīng)。SOD能有效降低細(xì)胞內(nèi) 0₂ ·-的濃度，減輕其對細(xì)胞的毒性作用。錳超氧化物歧化酶定位于線粒體基質(zhì)中，其活性可通過翻譯后乙?；{(diào)節(jié)，乙?；山档蚏OS活性，而沉默信息調(diào)節(jié)因子（silenceinformationregulator，SIRT）3介導(dǎo)的去乙酰化可促進(jìn)ROS 清除[14]。CAT主要位于過氧化物酶體中，催化H₂O₂ 降解為 H₂O 和 0₂ ，并在線粒體ROS的控制中發(fā)揮作用[15]。此外，甲醇和乙醇等氫供體也可在CAT的催化反應(yīng)中被清除，從而促進(jìn)ROS解毒[16]。GSH是由半胱氨酸、甘氨酸和谷氨酸組成的三肽分子。GSH是一種重要的抗氧化劑，廣泛存在于人體各處，并在細(xì)胞質(zhì)中合成。 GSH-Px 利用還原的GSH將H₂O₂ 和有機(jī)過氧化物還原成 H₂O 和相應(yīng)的醇[17]。除了GSH- ?Px 的酶作用外，GSH本身也是一種重要的非酶抗氧化劑，因為它能直接中和羥基自由基，并再生出抗氧化劑維生素E和維生素C的活性形式。GSH與其他氧化還原化合物（如NADPH）協(xié)同作用，幫助調(diào)節(jié)和維持細(xì)胞的氧化還原狀態(tài)[18]。過氧化還原酶系統(tǒng)是細(xì)胞內(nèi)重要的抗氧化和還原系統(tǒng)，主要由硫氧還蛋白、硫氧還蛋白還原酶和NADPH組成[19]。

2線粒體氧化應(yīng)激在HFpEF中造成的心肌損傷

2.1 線粒體功能障礙

在HFpEF大鼠模型中，LA心肌細(xì)胞顯示氧化應(yīng)激增加，這與線粒體裂變增強(qiáng)有關(guān)[20]。在HFpEF中，ETC功能障礙導(dǎo)致電子泄漏和 形成增加。ROS形成的增加可直接調(diào)節(jié)心臟氧化還原狀態(tài)，并通過與NO 反應(yīng)降低其生物利用率[21]。受體介導(dǎo)的 Nox2激活和線粒體氧化還原失衡是ROS的其他主要來源，可刺激線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔開放、 Ca²⁺ 超載和線粒體功能障礙。細(xì)胞 Ca²⁺ 平衡的改變可能會直接影響線粒體對 Ca²⁺ 的攝取，并調(diào)節(jié)線粒體的新陳代謝。反過來，ROS又可引發(fā) Ca²⁺ 介導(dǎo)的心律失常，即通過肌質(zhì)網(wǎng)異常釋放 Ca²⁺ （去極化后延遲）或通過I型 Ca²⁺ 電流刺激（去極化后早期）[22]。在這種情況下，代謝綜合征相關(guān)性HFpEF患者LA心肌細(xì)胞中的ROS生成增加。HFpEF患者AF的發(fā)生率較高，抑制ROS可能是HFpEF患者減輕心律失常的目標(biāo)[23]。丙二醛是脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物，其水平在HFpEF患者中顯著升高，進(jìn)一步證實了氧化應(yīng)激的存在[24]。晚期糖基化終末產(chǎn)物與細(xì)胞表面受體結(jié)合可刺激NADPH氧化酶，從而增加ROS的產(chǎn)生，并通過激活核因子 κB （nuclear factorκB，NF-κB ）途徑加劇炎癥[25]。煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（nicotinamide adenine dinucleotide， NAD⁺ ）是三羧酸循環(huán)代謝的關(guān)鍵輔酶，其再生依賴于電子傳遞鏈驅(qū)動的氧化磷酸化過程，HFpEF患者中的NAD+/NADH比率下降[26]。病理性肥大導(dǎo)致 NAD⁺ 減少，這可能與ROS和DNA修復(fù)所需的聚腺苷二磷酸核糖聚合酶消耗 NAD⁺ 增加有關(guān)。此外， NAD⁺ 合成途徑的減少與煙酰胺磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶的耦合也可能起作用。敲除誘導(dǎo)性一氧化氮合酶可通過減輕線粒體功能障礙、氧化應(yīng)激及Akt信號通路的S-亞硝基化，從而改善低氧血癥小鼠的心肌損傷。在體外，誘導(dǎo)性一氧化氮合酶直接誘導(dǎo)半胱氨酸殘基224處的Akt信號通路的S-亞硝基化，導(dǎo)致氧化應(yīng)激，同時抑制胰島素介導(dǎo)的心肌細(xì)胞葡萄糖攝取[27]。ROS可干擾調(diào)節(jié)線粒體生物生成的信號通路，如過氧化物酶體增殖物激活受體 γ 輔助激活因子1α[28]。

2.2 心臟肥大

ROS可直接或間接激活多種激酶，導(dǎo)致細(xì)胞肥大。在Nox家族中，Nox2和Nox4在心肌細(xì)胞中含量最高。研究2表明，血管緊張素Ⅱ可通過Nox2上調(diào)心肌細(xì)胞中ROS的產(chǎn)生，使心肌細(xì)胞肥大、促進(jìn)纖維化和炎癥，從而導(dǎo)致心血管系統(tǒng)重塑。Nox2通過血管緊張素I導(dǎo)致心肌肥厚，而Nox4部分定位于線粒體，與HF中心肌應(yīng)激導(dǎo)致的壓力過載增加有關(guān)。Nox4可增加心肌血管生成并防止HF患者的心肌收縮功能障礙[30]。

2.3炎癥

在HF患者和動物模型中，心肌中產(chǎn)生的ROS引起的過度氧化應(yīng)激伴隨著全身炎癥和細(xì)胞凋亡[31]ROS介導(dǎo)的 NF-κB 信號通路是一種新興的炎癥和細(xì)胞凋亡信號通路。 NF-κB 的長期激活會導(dǎo)致大量促炎因子的釋放和心肌細(xì)胞凋亡的增加[32]。此外，ROS還是NOD樣受體熱蛋白結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白3（NOD-likereceptor thermal protein domain associated protein 3，NLRP3）炎性囊泡的觸發(fā)器和調(diào)節(jié)器，并與NLRP3炎性囊泡的活化有關(guān)，進(jìn)而導(dǎo)致依賴于胱天蛋白酶-1的細(xì)胞凋亡[33]。ROS引發(fā)的炎癥刺激內(nèi)皮細(xì)胞上調(diào)各種促炎因子（如白細(xì)胞介素-1β、白細(xì)胞介素-6和腫瘤壞死因子 σ?α∝ ）的表達(dá)，從而促進(jìn)HFpEF的發(fā)展，并與其嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[34]

3HFpEF的抗氧化應(yīng)激療法

吲哚-3-丙酸（indole-3-propionic acid，IPA）是腸道細(xì)菌從色氨酸產(chǎn)生的代謝物。在HFpEF小鼠的心臟模型中，IPA通過與芳基烴受體結(jié)合恢復(fù)SIRT3的表達(dá)，增高 NAD⁺ 水平和NAD+/NADH比率，改善氧化應(yīng)激水平，進(jìn)而緩解HFpEF患者的心室舒張功能障礙。在兩個獨立的人類隊列研究[35]中，HFpEF患者的IPA水平顯著降低，而補(bǔ)充IPA可有效地改善患者心室舒張功能障礙。

鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑（sodium-glucosecotransporter2inhibitor，SGLT2i）能顯著減輕HFpEF患者的心肌細(xì)胞肥大和凋亡、炎癥、氧化應(yīng)激及心肌纖維化。它還能改善HFpEF進(jìn)展后期的心臟舒張和收縮功能障礙。從機(jī)制上講，SGLT2i可通過增加 β -羥丁酸水平、誘導(dǎo)檸檬酸合成酶的活化、降低乙酰輔酶A水平等途徑，影響HFpEF患者中與脂肪酸攝取和線粒體功能障礙相關(guān)的能量代謝，增加線粒體氧化磷酸化復(fù)合物 I～V 的表達(dá)[36]。一項基于人類和小鼠的研究結(jié)果[37]顯示，恩格列凈可通過減少cGMP依賴性蛋白激酶（cGMP-dependentprotein kinase，PKG）的亞基PKG Iα 氧化和聚合，提高NO-sGC-cGMP級聯(lián)和PKGIα 活性，增加抗炎和抗氧化功能，改善HFpEF小鼠和患者的心臟功能。在HFpEF的臨床研究中，通過堪薩斯城心肌病問卷評估的患者生活質(zhì)量統(tǒng)計，恩格列凈與安慰劑相比，恩格列凈有更大的改善，且在一周內(nèi)改善最大[38-39]。雖然 SGLT2i在 HFpEF 患者中的心臟保護(hù)作用已被多項研究證實，但仍存在劑量依賴性和個體差異問題。

NAD+是線粒體呼吸鏈的重要輔酶，參與ATP的生成。在氧化應(yīng)激下，線粒體容易受到損害，導(dǎo)致能量產(chǎn)生不足。口服 NAD⁺ 前體可增加體內(nèi) NAD^+[26] ，緩解心肌氧化應(yīng)激，改善心臟舒張功能障礙，但其不穩(wěn)定性增加了臨床應(yīng)用的難度[40]。而補(bǔ)充 NAD⁺ 可改善線粒體的功能，減少ROS的產(chǎn)生，從而減輕氧化應(yīng)激對心臟的損害[26]。一項靜脈應(yīng)用輔酶I治療老年 HF患者的臨床研究結(jié)果[4]顯示，外源性應(yīng)用 NAD⁺ 的HF患者具有高水平的SIRT1、SIRT3、SIRT6和ROS，且心臟功能明顯改善。

兒茶酚抑素（catestatin，CST）源于嗜鉻蛋白A，是一種作用于乙酰膽堿受體、抑制兒茶酚胺釋放的多效應(yīng)心臟保護(hù)肽。應(yīng)用CST治療后，線粒體ECT中的電子泄露和心肌ROS生成減少。相比之下，臨床試驗中HFpEF患者較高的血清CST濃度可能是一種相對不足但可自我補(bǔ)償?shù)恼{(diào)節(jié)[42]。此外，CST也可作為HFpEF患者心血管死亡事件的預(yù)測因子[43]。由于CST抑制兒茶酚胺的釋放，其引起的低血壓和心動過緩，可能是一個潛在的風(fēng)險。所以，需更多的長期隨訪研究來評估其長期療效和安全性。

HFpEF大鼠 gp47phox 和 的信使RNA表達(dá)顯著上調(diào)，同時丙二醛水平（脂質(zhì)過氧化指標(biāo)）急劇增高，使用秋水仙堿可使上述氧化應(yīng)激指標(biāo)顯著降低[4]。在一項單中心、前瞻性的臨床試驗[45]中，HFpEF患者在接受秋水仙堿治療后，N末端腦鈉肽前體水平、左心室舒張功能和左心室重塑以及右心室收縮功能明顯得到改善。

4結(jié)論和未來展望

近幾十年來，維持線粒體完整性和減輕氧化應(yīng)激的研究取得了重大進(jìn)展。由于氧化應(yīng)激在HFpEF中起著重要作用，因此開發(fā)出具有更好抗氧化活性的化合物將是基于抗氧化應(yīng)激治療HFpEF的關(guān)鍵。鑒于氧化應(yīng)激在生理和病理信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中都能發(fā)揮作用，了解這兩種模式之間的差異，開發(fā)既能抑制病理性氧化損傷，又能維持生理性氧化還原信號轉(zhuǎn)導(dǎo)動態(tài)平衡、精準(zhǔn)調(diào)控氧化還原穩(wěn)態(tài)的策略將是下一個重要挑戰(zhàn)。

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