明君散對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化大鼠TLR4/MyD88/NF-κB信號(hào)通路的影響

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2025.14.008

TheEffectofMingjun Powderonthe TLR4/MyD88/NF- κB Signaling Pathway in Atherosclerotic Rats CHESihua1，YANG Na² ZHENGWenyu2，ZHANGShumao？，SHI Guijun2

1.ChangchunUversityfineedicinanghn30oinina;angnspitalofaditioalCie Changchun3ooo，Jilin，China;3.JlinProvincialDisabledPersons FederationRehabilitationHospital

CorrespondingAuthor SHlGuijun，E-mail：zsmsgj @ 163.com

AbstractObjective：ToxploretheefectofMingjunPowderonatheroscleroticratsbasedonteTollikereceptor4（R4）eloid differentiation protein 88（MyD88）/nuclear factor- κB（NF-κB） signaling pathway.Methods：The atherosclerotic model of rats was established byhigh-fat feed combinedwith vitamin method.The rats were divided into the blank group，the model group，the Western medicine group[atorvastatin 1mg/（kg?d）] ，the low-dose Mingjun Powder group[2.35 mg/（kg?d）] ，the medium-dose Mingjun Powder group[4. 70mg/（kg?d）] and the high-dose Mingjun Powder group [9.40mg/（kg?d）] ，with 10 rats in each group.After gavaging for eight weeks，the levels of serum totalcolestes）otit detected.Hematoxylineosin（HE）stainingwasusedtoobservethehistologicalmorphologicalchangsofthethoracicaortainratsTe expressions of TLR4，MyD88 and NF- κB mRNA in the aorta of rats were detected by reverse transcription polymerase chain reaction （RT-PCR）.The expressionsof TLR4，MyD88，and NF-κB proteinsintheaorta of ratsweredetected byWestern Blot.Results：Compared withthe modelgroup，thelevelsofserumTC，TGandLDL-Cin theWestemmedicinegroup，themedium-dseMingjunPowdergroup， and the high-dose Mingjun Powder group decreased，and the level of HDL-C increased Plt;0.05 or Plt;0.01 ）.The expressions of TLR4， MyD88， NF- κB mRNA and protein in the aortic tisues ofrats in the Westem medicine groupand each dose Mingjun Powder groupsall decreased（ Plt;0.05 or Plt;0.01 ）.Conclusion：Mingjun Powder might playananti-atherosclerotic efect by inhibiting the TLR4/MyD88/NF-kB signaling pathway.

Keywordsatherosclerosis；MingjunPowder;Tollikereceptor4/myeloid diferentiationprotein88/nuclearfactor- κB signaling pathway; blood lipid; rats; experimental study

《中國心血管健康與疾病報(bào)告2021》顯示，我國的心血管病患病率總體呈逐年攀升態(tài)勢(shì)，心血管疾病罹患人數(shù)約3.3億例，其中冠心病患病人數(shù)可達(dá)1139萬例1。根據(jù)研究指出，冠心病是導(dǎo)致全球居民死亡的主要原因之一，現(xiàn)已成為威脅人類健康的頭號(hào)殺手[2]。動(dòng)脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）是冠心病主要的病理基礎(chǔ)和關(guān)鍵環(huán)節(jié)[3]。AS被認(rèn)為是一種炎癥反應(yīng)性疾病，相關(guān)研究表明，炎癥反應(yīng)貫穿AS的整個(gè)病理過程[4-5]。Toll樣受體4（Toll-like receptor 4，TLR4）/髓樣分化蛋白88（myeloiddifferentiationfactor88，MyD88）/核因子- κB （nuclear factor-kappaB，NF- κκB 信號(hào)通路可作為炎癥反應(yīng)的重要調(diào)控途徑，其在機(jī)體的免疫和炎癥過程中發(fā)揮重要作用[。TLR4作為固有免疫反應(yīng)中典型的模式識(shí)別受體，是傳遞炎癥信號(hào)的關(guān)鍵蛋白。TLR4激活后可介導(dǎo)下游信號(hào)傳遞分子MyD88進(jìn)行細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而使NF- Π_κB 出現(xiàn)核轉(zhuǎn)位，誘發(fā)炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，最終導(dǎo)致AS發(fā)生]。

明君散是石貴軍教授行醫(yī)多年的經(jīng)驗(yàn)方，已在長(zhǎng)春市中醫(yī)院應(yīng)用多年，臨床療效顯著。前期研究顯示，明君散可抑制白細(xì)胞介素（IL）-6、IL-1β、腫瘤壞死因子（TNF）- α 等炎性因子，減輕AS大鼠炎癥反應(yīng)，但其防治AS的機(jī)制仍需進(jìn)一步深入研究。本研究采用高脂飼料聯(lián)合維生素 法建立AS大鼠模型，基于TLR4/MyD88/NF- κκB 信號(hào)通路，深入探討明君散在AS進(jìn)展中的干預(yù)作用及分子機(jī)制，以期為臨床應(yīng)用明君散治療冠心病提供依據(jù)。

1材料與方法

1.1 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物

無特定病原體（SPF）級(jí)雄性SD大鼠70只， 6～8 周齡，體質(zhì)量 200±20）g ，購自遼寧長(zhǎng)生生物技術(shù)股份有限公司，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物許可證編號(hào)：SCXK（遼）2020-0001，飼養(yǎng)于長(zhǎng)春中醫(yī)藥大學(xué)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中心，室溫 22～ 26^°C ，相對(duì)濕度控制在 50%～60% 。所有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)流程均經(jīng)長(zhǎng)春中醫(yī)藥大學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（編號(hào)：2021405）。

1.2實(shí)驗(yàn)藥品與試劑

明君散（桂枝 20g ，當(dāng)歸15g，酸棗仁15g，炙甘草15g ，附子2g，菟絲子 12g ，生姜 15g ，大棗 15g ，均為生藥飲片劑量），成品顆粒每包13g，采用長(zhǎng)春市中醫(yī)院藥房提供的康仁堂中藥免煎顆粒配制；阿托伐他汀鈣片，齊魯制藥有限公司生產(chǎn)，批號(hào)：GC1H1018；維生素 注射液，哈爾濱市宏達(dá)動(dòng)物藥品廣生產(chǎn)，批號(hào)：080021417；大鼠總膽固醇（TC）三酰甘油（TG）高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）試劑盒購自南京建成生物工程研究所，批號(hào)分別為A110-1-1、A111-1-1、A113-1-1、A112-1-1；TLR4抗體MyD88抗體、 NF-kB p65抗體、β肌動(dòng)蛋白（ β -actin）抗體購自美國proteintech公司，批號(hào)分別為66350-1-lg，67969-1-lg，10745-1-AP、81115-1-RR；二喹啉甲酸（BCA）蛋白濃度測(cè)定試劑盒，購自北京百奧思科生物醫(yī)學(xué)有限公司，批號(hào)：MD913053;SuperScriptIII第一鏈合成試劑盒、Sybrqpcrmix購自美國invitrogen公司，批號(hào)分別為11752050、4472920。

1.3實(shí)驗(yàn)儀器與設(shè)備

光學(xué)顯微鏡（日本奧林巴斯株式會(huì)社，OLYMPUSBX43）；臺(tái)式高速冷凍離心機(jī)（美國Thermo公司，BiofugeprimoR）；石蠟切片機(jī)（德國徠卡顯微系統(tǒng)有限公司，RM2235）；生物組織包埋機(jī)（德國徠卡顯微系統(tǒng)有限公司，EG1150H）；自動(dòng)組織脫水機(jī)（德國徠卡顯微系統(tǒng)有限公司，TP1020）；多功能酶標(biāo)儀（武漢優(yōu)爾生商貿(mào)有限公司，SMR60047）；熒光定量聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（PCR）儀（美國ABI公司，StepOneSoftware）；凝膠成像系統(tǒng)（美國UVP公司，GeIDoc-It310）；電泳儀（美國Bio-Rad公司，EPS300）。

1.4方法

1.4.1 建立動(dòng)物模型

采用高脂飼料聯(lián)合維生素 法建立AS大鼠模型。將70只大鼠適應(yīng)性喂養(yǎng)1周后，隨機(jī)選出15只作為空白組，予以常規(guī)飼料；其余55只大鼠作為造模組，予以高脂飼料（ 10% 豬油、 .5% 白糖、 2% 膽固醇、 0.5% 膽酸鈉、 0.2% 丙硫氧嘧啶、 82.3% 基礎(chǔ)飼料），于造模第1天以 60×10⁴U/kg 的劑量腹腔注射維生素 ，并在第3周、第6周、第9周再分別注射 10×10⁴U/kg 維生素 。造模9周后，從兩組大鼠中隨機(jī)抽選5只大鼠處死，進(jìn)行血脂分析和主動(dòng)脈蘇木精-伊紅（HE）染色，觀察大鼠主動(dòng)脈組織AS的病理變化，確保模型建立成功。

1.4.2 動(dòng)物分組及給藥

將造模成功的AS模型大鼠隨機(jī)分為模型組、西藥組[阿托伐他汀 1mg/（kg?d） 」、明君散低劑量組[2.35 ］、明君散中劑量組 [4.70mg/（kg?d） ]、明君散高劑量組 [9.40mg/（kg?d） 1，每組10只。模型組和空白組給予等體積生理鹽水灌胃，連續(xù)給藥8周。

1.4.3HE染色觀察主動(dòng)脈病理學(xué)變化

大鼠處死后用鑷子將全主動(dòng)脈分離，置入 4% 多聚甲醛中固定，依次經(jīng)過脫水透明、石蠟包埋、切片、HE染色，使用中性樹膠密封后，在光學(xué)顯微鏡下觀察主動(dòng)脈組織病理形態(tài)改變。

1.4.4 血脂指標(biāo)檢測(cè)

將大鼠麻醉后開腹行腹主動(dòng)脈采血，以 3000r/min 離心 15min 分離血清，采用GPO-PAP酶法測(cè)定大鼠血清TG水平，CHOD-PAP法測(cè)定TC水平，直接法測(cè)定LDL-C、HDL-C水平。

1.4.5實(shí)時(shí)熒光定量聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（RT-PCR）檢測(cè)大鼠主動(dòng)脈TLR4、MyD88、NF- ?κB mRNA表達(dá)

將大鼠主動(dòng)脈組織置于液氮充分研磨，采用Trizol法提取RNA，逆轉(zhuǎn)錄為cDNA，PCR擴(kuò)增反應(yīng)條件：95 °C ， 10s58^°C ， ， 20s ，共重復(fù)40個(gè)循環(huán)。采用 法分析TLR4、MyD88、NF- κB mRNA相對(duì)表達(dá)量。引物序列見表1。

表1引物序列 （5^′-3^′）

1.4.6蛋白免疫印跡法（WestemBlot）檢測(cè)大鼠主動(dòng)脈TLR4、MyD88、NF- Π_κB 蛋白表達(dá)

取大鼠主動(dòng)脈組織液氮充分研磨后加入裂解液，提取主動(dòng)脈組織總蛋白，按BCA蛋白測(cè)定試劑盒說明書操作，計(jì)算樣品蛋白濃度。加入蛋白上樣緩沖液，96^°C 水浴 10min ，使蛋白充分變性，于一 20°C 保存?zhèn)溆?。之后進(jìn)行十二烷基硫酸鈉-聚丙烯酰胺凝膠電泳（SDS-PAGE），轉(zhuǎn)膜， 5% 脫脂奶粉室溫封閉 。加人一抗 4^°C 孵育過夜，洗膜后加入稀釋的二抗，室溫孵育1h，TBST洗滌。滴加電化學(xué)發(fā)光（ECL）試劑進(jìn)行顯色、曝光。采用圖像處理軟件ImageJ軟件進(jìn)行條帶灰度分析，并對(duì)蛋白表達(dá)進(jìn)行半定量分析。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，符合正態(tài)分布和方差齊性的定量資料以均數(shù)士標(biāo)準(zhǔn)差中 表示，組間比較采用方差分析，方差齊采用LSD法檢驗(yàn)，不齊采用Dunners法檢驗(yàn)。以 Plt;0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1明君散對(duì)主動(dòng)脈組織病理形態(tài)改變的影響

空白組大鼠主動(dòng)脈內(nèi)膜、中膜、外膜結(jié)構(gòu)完整清晰，未見泡沫細(xì)胞、斑塊形成及炎性細(xì)胞浸潤；模型組大鼠主動(dòng)脈血管壁厚薄不均勻，結(jié)構(gòu)紊亂，內(nèi)膜明顯增厚，內(nèi)皮細(xì)胞脫落，內(nèi)皮不完整，可見大量泡沫細(xì)胞形成、炎癥細(xì)胞浸潤，中膜平滑肌細(xì)胞增殖且排列紊亂，彈力纖維層斷裂，形成典型動(dòng)脈粥樣硬化斑塊，管腔內(nèi)出現(xiàn)狹窄。各藥物組AS病理改變較模型組均有不同程度改善，西藥組和明君散低劑量組、明君散中劑量組、明君散高劑量組大鼠主動(dòng)脈內(nèi)膜增厚不明顯，內(nèi)膜下泡沫細(xì)胞數(shù)量減少，炎細(xì)胞浸潤程度減輕，平滑肌細(xì)胞輕度增殖，排列較規(guī)則。詳見圖1。

圖1各組大鼠主動(dòng)脈病理改變（HE染色， ×200 ）

2.2 明君散對(duì)AS大鼠血脂水平的影響

與空白組比較，模型組大鼠血清TC、TG、LDL-C 水平升高，血清HDL-C水平降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意 義（ Plt;0.01 ）。與模型組比較，西藥組和明君散中劑量 組、明君散高劑量組血清TC、TG、LDL-C水平降低， HDL-C水平升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ Plt;0.05 或Plt;0.01 ）。與西藥組比較，明君散低劑量組、明君散中 劑量組血清TC、TG、LDL-C水平升高，HDL-C水平降 低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ Plt;0.05 或 Plt;0.01 ）；與西 藥組比較，明君散高劑量組血清HDL-C水平降低，差 異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ Plt;0.05 。詳見表2。

表2各組大鼠血脂水平比較（x士s）

單位：mmol/L

注：模型組與空白組比較， ① ；與模型組比較， ② （204號(hào) Plt;0.05 ③ （204號(hào) Plt;0.01 ；與西藥組比較， ④ Plt;0.05，⑤Plt;0.01 。

2.3明君散對(duì)AS大鼠主動(dòng)脈TLR4、MyD88、NF- κB mRNA表達(dá)的影響

與空白組比較，模型組大鼠主動(dòng)脈組織TLR4、MyD88、NF- Π_κB mRNA表達(dá)水平均升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ Plt;0.01 ）；與模型組比較，西藥組和明君散各劑量組大鼠主動(dòng)脈組織TLR4、MyD88、NF- κB mRNA表達(dá)水平均降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ Plt;0.01 ）。詳見圖2。

2.4明君散對(duì)AS大鼠主動(dòng)脈TLR4、MyD88、NF- ΠκB 蛋白表達(dá)的影響

與空白組比較，模型組大鼠主動(dòng)脈組織TLR4、MyD88、NF- ?κB 蛋白表達(dá)水平升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 ?～0.01 ）；與模型組比較，西藥組和明君散各劑量組大鼠主動(dòng)脈組織TLR4、MyD88、NF- Π_κB 蛋白表達(dá)水平均降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ Plt;0.05 或 Plt; 0.01）。詳見圖3、圖4。

圖3各組大鼠主動(dòng)脈組織TLR4、MyD88、NF-kB蛋白表達(dá)條帶圖

圖4各組大鼠主動(dòng)脈組織TLR4、MyD88、NF-kB蛋白表達(dá)水平比較（A為TLR4蛋白變化；B為MyD88蛋白變化；C為NF- Π_κB 蛋白變化。模型組與空白組比較， ?P?0.01 ；與模型組比較， #Plt;0.05 amp;Plt;0.01 ）

3討論

中醫(yī)學(xué)將冠心病歸屬于“胸痹\"范疇論治。石貴軍教授基于胸痹發(fā)病特點(diǎn)與四時(shí)陰陽變化、地域之間的關(guān)系，從君火立論，提出“君火不足為本，寒凝手少陰經(jīng)脈為標(biāo)\"是胸痹發(fā)病的重要機(jī)制8，以辛溫散寒、溫通心陽為治療大法，創(chuàng)立了“明君散”。明君散中桂枝溫通心陽、通達(dá)心脈，當(dāng)歸和酸棗仁合用補(bǔ)養(yǎng)心血、溫血行血，菟絲子、炙甘草、大棗、生姜益氣填精散寒，附子溫補(bǔ)心陽、散寒止痛。全方用藥靶點(diǎn)明確，藥物歸經(jīng)以心為主，可直達(dá)手少陰心經(jīng)，標(biāo)本兼顧、溫散并行，既有溫補(bǔ)心陽的作用，又有消散寒邪的作用。相關(guān)研究表明，明君散的組成藥物及有效成分具有降脂、抗炎、抗氧化、抑制血小板聚集等作用，可改善AS病變，有良好的心血管保護(hù)作用[911]。

AS作為各類心腦血管疾病的主要病理基礎(chǔ)，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)其發(fā)病機(jī)制展開了深入研究，提出了炎癥反應(yīng)、內(nèi)皮損傷、脂質(zhì)浸潤及血栓形成等多種學(xué)說[12-13]。有研究表明，從AS形成的脂質(zhì)條紋、斑塊破裂到繼發(fā)的血栓形成，炎癥反應(yīng)貫穿AS的整個(gè)病理過程[5]。固有免疫作為機(jī)體防御系統(tǒng)的第一道屏障，通過模式識(shí)別受體對(duì)相關(guān)分子模式的識(shí)別，刺激分泌大量炎癥細(xì)胞因子，從而引發(fā)炎癥反應(yīng)[14]。因此，基于免疫炎癥機(jī)制在AS中的關(guān)鍵作用，從抗炎及免疫調(diào)節(jié)角度防治AS是一種重要思路。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，TLR4/MyD88/NF- Π_κB 信號(hào)通路在調(diào)節(jié)AS免疫炎癥反應(yīng)過程中發(fā)揮著重要的作用[15]。Yang等[16]實(shí)驗(yàn)證實(shí)，TLR4可引起炎性因子IL-1 |β 、TNF- α 等表達(dá)增加，使AS斑塊內(nèi)炎癥反應(yīng)增強(qiáng)，當(dāng)阻斷TLR4基因后，炎癥細(xì)胞因子分泌顯著減弱，表明TLR4是加速AS炎癥進(jìn)展的關(guān)鍵介質(zhì)。MyD88在AS過程中起到關(guān)鍵作用，有研究顯示，敲除MyD88基因后可顯著減小敲除載脂蛋白 E（ApoE^-′-） 0小鼠AS病變面積，促炎性細(xì)胞因子和趨化因子的表達(dá)水平降低，巨噬細(xì)胞募集減少，顯著抑制AS進(jìn)展[17]。NF- Π_κB 作為TLR4下游信號(hào)通路的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，NF- κB 的激活在炎癥發(fā)生中發(fā)揮著重要的調(diào)控作用，也是AS發(fā)展過程中的主要參與者。相關(guān)研究顯示， NF-κB 激活后可發(fā)揮基因調(diào)控作用，誘導(dǎo)單核細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞遷移，使巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化為泡沫細(xì)胞，并產(chǎn)生大量炎性因子，進(jìn)一步加重AS斑塊內(nèi)炎癥反應(yīng)[18]。由此可見，TLR4作為上游因子，通過中間關(guān)鍵接頭分子MyD88，向下激活 NF-κB ，并產(chǎn)生多種類型的炎癥細(xì)胞因子，進(jìn)一步激發(fā)下游炎癥效應(yīng)，在AS發(fā)病進(jìn)程中的多個(gè)環(huán)節(jié)發(fā)揮重要作用。

本研究采用高脂飼料聯(lián)合維生素 法建立AS大鼠模型，以TLR4/MyD88/NF- ?κB 信號(hào)通路為切入點(diǎn)探討其作用機(jī)制，結(jié)果顯示，明君散各劑量組AS病理改變較模型組均有不同程度改善，內(nèi)膜下泡沫細(xì)胞數(shù)量減少，炎細(xì)胞浸潤程度減輕；明君散中劑量組、明君散高劑量組可顯著降低大鼠血清TC、TG、LDL-C水平，升高HDL-C水平，有效調(diào)節(jié)血脂代謝紊亂。本研究還發(fā)現(xiàn)，與空白組比較，模型組大鼠主動(dòng)脈組織TLR4、MyD88、NF- ?κB mRNA及蛋白表達(dá)均明顯增加，與相關(guān)研究結(jié)果[19]一致，說明AS發(fā)生發(fā)展可能涉及TLR4/MyD88/NF- κB 信號(hào)通路的激活；給予藥物干預(yù)后，西藥組和明君散各劑量組大鼠主動(dòng)脈組織TLR4、MyD88、NF- κt 3mRNA及蛋白表達(dá)較模型組均顯著降低，提示明君散發(fā)揮抗AS作用的機(jī)制可能與抑制TLR4/MyD88/NF- ?κB 信號(hào)通路有關(guān)。

綜上所述，明君散可改善AS大鼠主動(dòng)脈病理變化，調(diào)節(jié)血脂代謝，發(fā)揮抗AS作用，其機(jī)制可能與抑制TLR4/MyD88/NF- Π_κB 信號(hào)通路有關(guān)。本研究為冠心病的臨床治療提供了新思路，課題組將進(jìn)一步探究其作用的分子機(jī)制。

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（本文編輯 薛妮）