代謝組學在中醫(yī)藥防治肝衰竭中的應用進展

基金項目：國家自然科學基金（82360912，81960841，82274434）；廣西自然科學基金（2023GXNSFBA026190）；廣西中醫(yī)藥大學博士科研啟動基金（2021BS028）；廣西高校中青年教師科研基礎能力提升項目（2022KY0299）；廣西中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院科研項目（2021QN004）

Abstract：With theconcurrent developmentof traditional Chinesemedicine（TCM）and metabolomicsinthediagnosisand treatmentof iverfailure，techniquessuchasnuclear magneticresonance，massspectrometry，chromatography，metabolic flux analysis，andbioinformaticsenablethequalitativeorquantitativeanalysisofndogenoussmallmoleculemetabolitesinanimal modelsof liverfailureandpatientswithliverfailure.These methods helpidentifyspecificbiomarkersforearlydiagnosisand clinicalintervention.Thisarticlereviewsrecentdvancementsinmetabolomicsforthearlydiagnosisofliverfailure，biomarker discovery，identificationofTCMsyndromes，andtheapplicationofTCMintreatingliverfailure，aimingtoprovideabasisforCMbased diagnosis and treatment of liver failure.

Key words：Liver Failure；Metabolomics；Biomarkers；Traditional Chinese Medicine Therapy

Research funding：National NaturalScienceFoundationof China （82360912，81960841，82274434）；Guangxi Natural Science Foundation（2O23GXNSFBAO26190）；Guangxi UniversityofTraditional ChineseMedicineDoctoralResearchFoundation（202BS28）； Guangxi UniversityofTraditionalChinese MedicineYoung Teachers’ScientificResearchFoundationAbilityImprovementProject （2022KY0299）；TheFirstAfiliated HospitalofGuangxi Universityof Traditional Chinese Medicine ScientificResearch Project （2021QN004）

肝衰竭病死率高，嚴重威脅人類健康。根據(jù)病程的不同，肝衰竭可分為急性肝衰竭（acuteliverfailure，ALF）、慢加急性肝衰竭（acute-on-chronic liverfailure，ACLF）和慢性肝衰竭[1]。在我國，肝衰竭的主要病因是肝炎病毒，尤其是HBV，其次是藥物和肝毒性物質(zhì)，如酒精和某些化學制劑。目前，肝衰竭的臨床治療缺乏特異有效的方法，且其發(fā)病機制尚不完全清楚?！案嗡ソ運"概念出現(xiàn)以前，我國以“重型肝炎\"來定義類似疾病。中國傳統(tǒng)醫(yī)學無“肝衰竭\"病名描述，但根據(jù)臨床特征，可將其歸屬于中醫(yī)之“急黃\"\"黃疸病\"“瘟黃\"等范疇[2-3]?！吨T病源候論·黃疸諸侯·急黃候》中記載：“脾胃有熱，谷氣郁蒸，因為熱毒所加，故卒然發(fā)黃，心滿氣喘，命在頃刻，故云急黃也”[4]。急黃（或瘟黃）在發(fā)病過程中可出現(xiàn)“血證\"“鼓脹\"及“肝厥\"等，其病機多為“正虛邪實”，黃疸貫穿病程，通常伴有神識昏迷。其基本病機集中在“毒、熱、濕、虛、\"等方面[5]。過建春教授指出，肝衰竭起病急驟，西醫(yī)目前尚無特效藥物和治療方法，預后差、病死率高，這些仍是當前治療中的主要難點[6]。中醫(yī)治療肝衰竭在改善臨床癥狀的同時可以保護相關靶器官，改善預后，相較單純西醫(yī)治療具有一定的優(yōu)勢，但中醫(yī)藥發(fā)展因其作用機制難以解釋而受到限制。

1代謝組學簡介

代謝組學是一種新興技術，主要用于測量低分子量代謝物。目前，代謝組學已廣泛應用于研究與疾病進展相關的病理生理過程，并且在發(fā)現(xiàn)新的疾病診斷和預后生物標志物方面具有重要意義[7]。通過代謝組學可以了解生物系統(tǒng)內(nèi) lt;1500Da 的小分子代謝物或代謝組的相互作用，以不同的方式描述生物系統(tǒng)的狀態(tài)[8]。在過去10年里，代謝組學研究已識別出幾種與肝病相關的生物標志物，這些標志物能夠揭示復雜疾病背后的多系統(tǒng)（如肝臟、腸道）異常，從而更全面地診斷疾病。一項長期、多中心前瞻性研究顯示，代謝生物標志物顯著提高了對HBV相關ACLF發(fā)生及其臨床結局的預測能力[9]。

2代謝組學和中醫(yī)理念的潛在聯(lián)系

代謝組學作為一種全面檢測人體代謝物的方法，有助于實現(xiàn)更精確的診療一根據(jù)每個人的基因特點、生活環(huán)境、生活習慣差異，制定個性化的治療方案[10]。這與中醫(yī)學的整體觀念相契合，中醫(yī)強調(diào)人體內(nèi)外環(huán)境的和諧、協(xié)調(diào)與統(tǒng)一，認為人體是一個有機整體，既關注內(nèi)部環(huán)境的統(tǒng)一性，也注重人與外界環(huán)境的和諧。正如《黃帝內(nèi)經(jīng)·素問》第五篇中所言：“陰陽者，天地之道也，萬物之綱紀，變化之父母，生殺之本始，神明之府也”，這一理念體現(xiàn)了陰陽在自然界和人體健康中的核心作用。治病必求于本，代謝組學全面檢測這一特性與中醫(yī)的整體思維相吻合，表明代謝組學可能有助于對循證中醫(yī)背后理論的理解。

3代謝組學與肝衰竭相關生物標志物

研究表明，肝衰竭可影響多種器官組織的代謝物含量及比例[1]。目前，已有的肝臟疾病早期診斷的標志物敏感度和特異度往往較差，因此尋找到可應用于臨床肝臟疾病早期診斷的、靈敏度和特異度高的生物標志物至關重要[12]。一項納入97例ACLF患者、35例肝硬化患者、45例慢性乙型肝炎患者的研究，采用非靶向超高液相色譜聯(lián)合四極桿飛行時間質(zhì)譜方法對血清樣本進行代謝組學檢測，結果顯示，ACLF組患者的外周血清中磷脂酰絲氨酸、磷脂酰甘油、棕櫚烯酸、甘氨膽酸、牛黃膽酸水平均較高，而磷脂酰膽堿水平較低，證明高水平血清磷脂酰絲氨酸可作為一個預后評價標志物[13]。另外一項研究利用氫磁共振的代謝組學技術對比肝衰竭患者人工肝治療前后的生物標志物，發(fā)現(xiàn)乳酸/肌酐對患者1個月內(nèi)生存情況具有更高的診斷效能，提示乳酸/肌酐可以作為人工肝療效評價的生物標志物[14]。近年來，代謝組學在肝臟疾病生物標志物發(fā)現(xiàn)中的作用備受關注，推動了其在肝病臨床診斷、治療及預后評估中的廣泛應用。

4肝衰竭中醫(yī)證型的代謝組學研究

傳統(tǒng)的肝衰竭中醫(yī)臨床分類系統(tǒng)，例如肝郁脾虛、濕熱蘊結、肝腎陰虛、血阻絡等，通?；诨颊吲R床表征進行判斷。然而，不同證型之間的物質(zhì)基礎尚不清楚，相較于現(xiàn)代醫(yī)學的多種病理血清檢測，傳統(tǒng)醫(yī)學僅靠癥狀判斷疾病階段的方式存在一定局限性，通過結合臨床信息、影像學數(shù)據(jù)和病理學檢測等多維度信息，可以初步有效提高診斷的準確性，為臨床實踐提供指導?，F(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)，氨基酸、膽汁酸、脂肪酸、有機酸等代謝物與肝衰竭發(fā)病風險之間存在關聯(lián)。部分研究對不同證型之間具有生物學意義的代謝物改變也進行了分析。一項最新的靶向氨基酸代謝組學研究分別對HBV-ACLF濕熱瘀黃證組和氣虛瘀黃證組患者的血清氨基酸代謝譜進行分析，發(fā)現(xiàn)兩組患者在氨基酸代謝及炎癥反應方面表現(xiàn)出明顯的異質(zhì)性，并且二者之間存在相互關聯(lián)[15]。此外，有學者使用超高液相色譜聯(lián)合四極桿飛行時間質(zhì)譜方法對ACLF患者血清代謝譜進行分析，共發(fā)現(xiàn)10種血清代謝物可作為診斷ACLF的潛在生物標志物[16]。該研究不僅為ACLF患者的早期準確診斷提供了血清分子標志物，還為濕熱和寒濕類型的分類提供了潛在的臨床生物標志物。這些分子標志物有望使中醫(yī)診斷體質(zhì)分類不再僅憑經(jīng)驗，而是基于客觀的科學依據(jù)。

5中醫(yī)藥治療肝衰竭

目前，肝衰竭的中醫(yī)治療研究涉及多個方面，已發(fā)現(xiàn)并證明有治療效果的藥物包括一些中醫(yī)方劑、中藥單體及中藥提取物等。

5.1中醫(yī)方劑

5.1.1麻黃湯麻黃湯出自《傷寒論·辨太陽病脈證并治中》，常用于治療外感風寒表實證的肺部疾病[17]。有研究顯示，麻黃可以通過抑制TNF- α?α∝ 的產(chǎn)生和半胱天冬酶活性，顯著抑制肝細胞凋亡[18]。另有研究表明，從麻黃中提取的有效成分麻黃堿和偽麻黃堿可能通過抑制TNF- α 的產(chǎn)生，對D-氨基半乳糖（D-GaIN）/脂多糖（LPS）誘導的ALF大鼠產(chǎn)生有效的抗炎作用[19]。Liao等[20]基于超高效液相色譜儀聯(lián)合QExactiveOrbitrap質(zhì)譜開展代謝組學研究。在D-GaIN/LPS誘導的ALF模型中，血清標本共鑒定出36種代謝產(chǎn)物，其中27種代謝物的異常被麻黃湯（MHD）改善。代謝途徑分析表明，麻黃湯的治療作用可能與調(diào)節(jié)氨基酸等代謝物代謝、循環(huán)與合成有關。該研究首次證明麻黃湯主要通過調(diào)控三羧酸循環(huán)和氨基酸代謝對ALF發(fā)揮保護作用，凸顯了代謝組學在研究藥物靶向代謝途徑中的重要性。

5.1.2截斷逆挽法截斷逆挽法由錢英教授提出，將“截斷法\"和\"逆流挽舟法\"兩法融合于一體，針對慢性重型肝炎本虛標實病機特點，以《內(nèi)經(jīng)》“上工就其萌芽”為指導思想[21]。此方由葉下珠、瓜萎、生黃芪、金錢草、槲寄生、莪術、三七、丹參、生地黃、炮附子組成[22]。近年來，該方臨床常用于治療ACLF，且療效顯著，但其作用機制尚不夠明確，正在逐步探索中[23-26]?，F(xiàn)有學者引入代謝組學對截斷逆挽法的作用機制進行解釋。例如，Liang等[27]應用超高效液相色譜結合三重四極桿質(zhì)譜技術對截斷逆挽法的化學特性進行表征，通過液相色譜和串聯(lián)質(zhì)譜以及多因素分析法對肝臟代謝物進行分析，結果表明，截斷逆挽法對肝功能、凝血功能、炎癥、氧化應激和線粒體酶活性均有顯著改善作用。

5.1.3解毒化瘀顆粒解毒化瘀顆粒是毛德文教授根據(jù)其對肝衰竭“毒”\"\"“虛\"病機的認識所創(chuàng)方劑，臨床療效顯著。該方具有清熱利濕，解毒化癡的功效，主治毒瘀互結證，可調(diào)節(jié)ACLF腸道菌群失衡并改善肝功能。龍富立等[28]應用液相色譜和質(zhì)譜對ALF大鼠尿液樣本進行檢測，結合質(zhì)譜信息和公共數(shù)據(jù)庫檢索對檢測到的代謝物進行鑒定，結果顯示，經(jīng)解毒化瘀顆粒干預后，6個生物標志物上調(diào)，2個生物標志物下調(diào)，表明該方可部分恢復和改變ALF大鼠體內(nèi)血清代謝產(chǎn)物和尿液中代謝物水平，初步揭示了ALF發(fā)病的可能機制，同時為解毒化瘀顆粒治療ALF提供了新的科學依據(jù)。

5.2食物提取物

自古以來，中醫(yī)即強調(diào)藥食同源的理念。唐代《黃帝內(nèi)經(jīng)太素》指出：“空腹食之為食物，患者食之為藥物”，體現(xiàn)了食物和藥物之間的密切關系。因此，已有研究者對藥食同源中的提取物的藥理活性物質(zhì)、營養(yǎng)成分的生物活性和藥理作用及藥食兩用價值等方面進行探討，以期為ALF藥食同源資源的開發(fā)利用提供有益的信息。

5.2.1黑蒜黑蒜是生大蒜在高溫（ 60～90°C 和高濕度 （70%～90% 條件下經(jīng)過一段時間的Millard反應制得的一種陳年大蒜。研究報道顯示，與熱處理后的新鮮大蒜相比，黑蒜中的水溶性抗氧化劑化合物（S-烯丙基半胱氨酸、S-烯丙基-巰基半胱氨酸）5-羥甲基糠醛、有機硫化合物、多酚、揮發(fā)性化合物和其他Millard反應產(chǎn)物的含量更高[29]。有研究稱，黑蒜具有抗炎和抗癌的治療作用，其藥用機制主要在于減少促炎細胞因子的產(chǎn)生、清除自由基以及誘導細胞凋亡。此外，其所含的植物化學物質(zhì)具有抗增殖和抗血管生成特性，可抑制癌細胞的生長[30]。Wu等[31]使用黑蒜提取物（Se-BGE）（ Ω_1.0g/mL） 對ALF大鼠進行治療，氫磁共振分析結果顯示，大鼠血清乳酸、丙酮酸、甜菜堿、膽堿、?；撬岷透拾彼崴交謴?，大鼠腸道菌群的組成和數(shù)量趨于健康水平。

5.2.2漆黃素漆黃素廣泛存在于各種水果（如蘋果、草莓、芒果、柿子、葡萄和弼猴桃）蔬菜（如洋蔥、西紅柿和黃瓜）、堅果以及葡萄酒中，具有抗氧化、抗炎、抗癌、抗糖尿病和神經(jīng)系統(tǒng)保護等作用[32-34]。對乙酰氨基酚（APAP）過量是臨床上導致藥物性ALF的主要原因。Zhao等[35]從內(nèi)源性代謝和體外代謝的角度研究漆黃素對APAP誘導的肝毒性的保護作用和機制?；谝合嗌V和質(zhì)譜研究體內(nèi)和體外的代謝指紋圖譜，使用主成分分析和正交偏最小二乘判別分析搜索潛在的生物標志物。結果表明，26種體外代謝物和60種體內(nèi)代謝物中大多數(shù)在漆黃素治療后降至正常水平，表明漆黃素可有效阻止APAP誘導的肝毒性，從而發(fā)揮治療ALF的作用。

6肝衰竭前期的中醫(yī)藥治療

在病情進展至亞急性肝衰竭和ACLF之前，存在“肝衰竭前期\"這一臨床干預的黃金窗口期。在此期間的早期識別和干預，可有效降低肝衰竭的發(fā)病率和病死率[36]?！陡嗡ソ咴\治指南（2018年版）》[37]對肝衰竭\"前期\"作出明確定義。從病理生理機制而言，肝衰竭前期對應于急性肝損傷/急性失代償、炎癥因子風暴/免疫紊亂階段。

6.1中藥單體及其提取物Li等[38通過代謝組學分析鑒定出42種潛在的生物標志物，這些生物標志物導致初級膽汁酸生物合成和脂肪酸生物合成的代謝途徑出現(xiàn)異常，而龍膽苦苷可使這些代謝途徑恢復平衡，揭示了龍膽苦苷對小鼠非酒精性脂肪性肝炎的作用機制。Su等[39]研究探討五味子保護酒精性肝損傷（ALI）的潛在機制，采用超高效液相色譜聯(lián)合四極桿飛行時間質(zhì)譜探索潛在的生物標志物，在ALI大鼠血漿樣本中鑒定出21種潛在生物標志物，在膽汁樣本中鑒定出20種潛在生物標志物。這些生物標志物主要與炎癥以及氨基酸和能量代謝功能障礙有關，這些功能障礙的恢復在一定程度上促成了五味子對ALI的治療作用。

6.2中藥復方Liu等[40]采用生化指標檢測、肝臟指數(shù)測定和組織病理學分析評估茵陳四逆湯對 ∝ -萘異硫氰酸酯誘導的膽汁淤積性肝損傷大鼠的保護作用，并采用超高效液相色譜-四極桿-靜電場軌道阱串聯(lián)質(zhì)譜對茵陳四逆湯在血清和肝臟中的移行成分（包括原型成分和代謝成分）進行分析。代謝組學研究表明，茵陳四逆湯通過調(diào)節(jié)初級膽汁酸和生物合成，苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸生物合成，?；撬岷痛闻；撬岽x以及花生四烯酸代謝4條代謝途徑，發(fā)揮抗膽汁淤積性肝損傷的作用，揭示了茵陳四逆湯的多種作用機制。Zheng等41采用超高效液相色譜-Q-Exactive聚焦質(zhì)譜和高效液相色譜鑒定小補肝湯中的主要化合物，證實小補肝湯通過減少炎癥反應和抑制細胞凋亡發(fā)揮保肝作用。Wang等42使用超高效液相色譜結合四極桿飛行時間質(zhì)譜對ALF大鼠血清和肝組織進行非靶向代謝組學分析，分別在血清和肝組織中鑒定出10種和38種參與急性肝損傷的差異代謝物，其中大多數(shù)經(jīng)著草治療后得到調(diào)節(jié)或恢復。

7總結與展望

肝衰竭是一種臨床治療困難、預后極差的重癥疾病。在診斷階段，代謝組學研究可初步對血清、尿液、糞便等進行檢測，發(fā)現(xiàn)其潛在的生物標志物；不僅有助于更好地進行中醫(yī)診斷，還能為診斷結論提供事實依據(jù)。在中藥治療階段，代謝物含量的變化可揭示中藥在患者體內(nèi)的作用機制和有效成分。將代謝組學與基因組學、轉(zhuǎn)錄組學和蛋白質(zhì)組學研究相結合，將深化對疾病機制和目標臨床表型病理生理學的理解。此外，借助新手段新技術尋找可靠的切入點，仍是目前肝衰竭診治研究的有效策略。

現(xiàn)有研究仍存在以下不足：（1目前的代謝組學技術和工具只能檢測部分代謝物，許多與臨床相關的代謝物仍然無法通過現(xiàn)有方法檢出。（2）除內(nèi)治法外，針灸、艾灸、灌腸等外治法亟待引入代謝組學解釋其作用機制。未來，相關代謝組學研究不僅可闡明中藥治療原理，還能夠為肝衰竭證型的科學判別提供依據(jù)，為肝衰竭治療開辟新途徑。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻聲明：胡夢玲負責課題設計，資料分析，撰寫論文；李炯汾、曾陽玲、張日云參與收集數(shù)據(jù)，修改論文；毛德文負責擬定寫作思路，指導撰寫文章并最后定稿。

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收稿日期：2024-09-04：錄用日期：2024-11-29本文編輯：劉曉紅引證本文：HU ML，LI JF，ZENG YL，et al.Progress on theapplicationofmetabolomicsinthepreventionandtreatmentofliverfailure using traditional Chinese medicine[J].J ClinHepatol，2025，41（6）：1207-1212.胡夢玲，李炯汾，曾陽玲，等.代謝組學在中醫(yī)藥防治肝衰竭中的應用進展[J].臨床肝膽病雜志，2025，41（6）：1207-1212.