多模態(tài)MRI影像組學(xué)對(duì)腦膠質(zhì)瘤術(shù)后復(fù)發(fā)與治療后反應(yīng)的鑒別診斷

Diferential diagnosis for recurrnce and treatment response of glioma based on multimodal MRI radiomics

SHI Litingl，2，WANG Yanqin2，LI Chuanting

ChelooCoegeofMedicine，handongUniversity，Jinan25ool2，China;2DepartmentofMedicalImaging，JiningHospital ofXiyuanHospitalofChinaAcademyofChineseMedicalSciences，Jining2720o，China;DepartmentofMedicalImaging， Shandong Provincial Hospital Afliated to Shandong First Medical University，Jinan 25oo21，China.

[Abstract]Objective：Toinvestigatethediferentialdiagnosticvalueforrecurrenceandtreatmentresponseofgliomabasedon multimodalMRIradiomicsmodels.Methods：Aretrospectiveanalysiswasperformedfor110patientswithglioma，allof whom were examined by 3.O T MRI scans，including T₁ FLAIR，TWI，TFLAIR，DWI，T，WI-CE and DCE-MRI. 11O cases had abnormalenhancementonpost-treatmentMRIimages.Accordingtothepathologicaldiagnosisand/ormultipleclinicaland imagingfollw-upexaminations，11Ocasesweredividedintotherecurrncegroup（77cases）andpost-treatmentresponse group（33cases）．And11Ocasesweredividedintothetrainingcohortandvalidationcorhortataratioof7：3.Theimages wereimportedintothe3DSliceropen-sourcesoftware，andthelesionsweremanuallydelineatedandtheVOIs were reconstructed，from which the radiomics features were extracted.The -test，MUSE selector and LASSO algorithm were used toscreenfeatures.The RandomForest（RF）wasusedtoconstruct thediagnosticmodel，andtheROCcurve wasused toevaluatethediagnosticperformanceofthemodel.Results：TheTWI，ADC，TW-CE，Ks，V，iAUC，DCE-MRI+TW-CE modelshad7，5，3，7，5，10，5features，andachievedtheAUCsinthevalidationcohortof0.716，0.759，0.836，0.741， 0.836，0.897，.922.Conclusions：ThemultimodelMRIradiomicsmodelshavegooddiagnosticeficacyindiferentiatingglioma recurrenceandpost-treatmentresponse.Comparedwith thesinglesequence model，thecombined modelhas higheracuracy， specificityand sensitivity.

[Key words] Radiomics;Magnetic resonance imaging;Glioma;Recurrence;Treatment-response

腦膠質(zhì)瘤是中樞神經(jīng)系統(tǒng)原發(fā)腫瘤中最常見(jiàn)的神經(jīng)上皮腫瘤，占腦腫瘤的 81%^[1] ，經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)療法治療的患者預(yù)后差，復(fù)發(fā)率高，高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)率可達(dá) 90%^[2-3] 。腦膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)與治療后反應(yīng)的影像學(xué)表現(xiàn)極其相似，均可表現(xiàn)為異常強(qiáng)化。常規(guī)影像學(xué)檢查較難準(zhǔn)確區(qū)分，組織病理學(xué)活檢是判斷腦膠質(zhì)瘤術(shù)后是否復(fù)發(fā)的金標(biāo)準(zhǔn)，但其為侵入性檢查，患者接受度差[4]。治療后反應(yīng)常見(jiàn)假性進(jìn)展和放射性壞死，假性進(jìn)展指在隨訪過(guò)程中MRI出現(xiàn)的一過(guò)性強(qiáng)化灶，病理學(xué)無(wú)新生腫瘤細(xì)胞，可能與放療引起的神經(jīng)系統(tǒng)炎癥、新生血管不成熟及水腫有關(guān)；放射性壞死則是放療導(dǎo)致的慢性血-腦脊液屏障破壞、水腫及占位效應(yīng)。治療后反應(yīng)與膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)在治療方法上截然不同，因此采用無(wú)創(chuàng)檢查鑒別兩者有重要臨床意義。目前用于膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)或治療后反應(yīng)的MRI序列主要包括動(dòng)態(tài)磁敏感對(duì)比灌注成像、動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng)成像（DCE-MRI）、DWI、動(dòng)脈自旋標(biāo)記成像、酰胺質(zhì)子轉(zhuǎn)移加權(quán)成像等新技術(shù)[5]。本研究基于常規(guī)MRI檢查序列的影像組學(xué)方法，探索機(jī)器學(xué)習(xí)和特征選擇技術(shù)確定膠質(zhì)瘤分級(jí)、預(yù)后評(píng)估，探討多模態(tài)MRI影像組學(xué)在膠質(zhì)瘤術(shù)后評(píng)估中的應(yīng)用價(jià)值。

1資料與方法

1.1一般資料

回顧性收集2018年1月至2023年3月第一醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院收治的125例腦膠質(zhì)瘤患者，年齡 19～68 歲。納入標(biāo)準(zhǔn)： ① 均行外科手術(shù)且病理診斷為腦膠質(zhì)瘤； ② 術(shù)后行規(guī)律放療和/或化療； ③ 術(shù)后隨診期間MRI均出現(xiàn)異常強(qiáng)化灶或經(jīng)過(guò)二次手術(shù)病理確診。排除標(biāo)準(zhǔn)： ① MRI圖像存在明顯偽影，SNR差，圖像序列不完整； ② MRI圖像無(wú)法勾畫(huà)ROI或數(shù)據(jù)無(wú)法測(cè)量（如顱內(nèi)嚴(yán)重出血等）； ③ 失訪。最終共110例腦膠質(zhì)瘤患者納入本研究。

根據(jù)臨床及影像隨訪或二次手術(shù)、穿刺活檢病理，將110例分為治療后反應(yīng)組33例和復(fù)發(fā)組77例，2組一般資料見(jiàn)表1。治療反應(yīng)組中，27例隨訪6個(gè)月以上，病灶強(qiáng)化范圍較前縮小或強(qiáng)化程度較前減輕，臨床癥狀有所改善，6例經(jīng)病理證實(shí)為膠質(zhì)增生；復(fù)發(fā)組中，59例隨訪6個(gè)月以上，病灶強(qiáng)化范圍明顯增大或出現(xiàn)新發(fā)強(qiáng)化病灶，18例經(jīng)病理證實(shí)為復(fù)發(fā)。110例按7：3比例隨機(jī)分成訓(xùn)練集和測(cè)試集。

表12組腦膠質(zhì)瘤患者一般臨床資料

1.2儀器與方法

采用Siemens Skyra 3.0T 超導(dǎo)型MRI掃描儀和32通道頭部線圈。掃描序列及參數(shù)：軸位 T₁ FLAIR序列，TR 1820ms ，TI 800ms ，TE 10ms ;軸位 T₂WI TR 3800ms ，TE 109ms ；軸位 T₂ FLAIR序列，TR9000ms ，TE 80ms ，TI 2500ms ;DWI，TR 3700ms TE 65ms;T₁WI 增強(qiáng)掃描（ ?T₁WI-CE ），TR 1886ms ，TI 750ms ，TE 16ms ，翻轉(zhuǎn)角 10^° ，經(jīng)肘靜脈注射Gd-DTPA，注射流率 3mL/s ，劑量 0.1mmol/kg 體質(zhì)量，隨后以相同流率注射 20mL 生理鹽水；以上序列層厚5mm ，層距 1mm ，視野 220mm×220mm 。

所有患者均于 T₁WI? -CE后1周內(nèi)行DCE-MRI掃描。DCE-MRI掃描參數(shù)：注射對(duì)比劑前掃描 T₁vibe 三維容積式內(nèi)插值法屏氣檢查序列，TE 2.5ms ，TR6.0ms ，翻轉(zhuǎn)角 5^° ，視野 340mm×340mm ，層厚1.5mm ;再行DCE-MRI檢查，TE 2.5ms ，TR 6ms ，翻轉(zhuǎn)角 10^° ，視野 340mm×340mm ，層厚 1.5mm ，時(shí)間分辨率 4.5s ，總時(shí)間 5min ，共60期。在掃描完前5個(gè)非增強(qiáng)時(shí)相后，于第6個(gè)時(shí)相開(kāi)始經(jīng)高壓注射器注射Gd-DTPA對(duì)比劑，流率 3mL/s ，劑量 0.1mmol/kg 體質(zhì)量，后以相同樣流率注射 20mL 生理鹽水沖洗導(dǎo)管。

1.3影像組學(xué)數(shù)據(jù)處理及模型建立

所有圖像導(dǎo)人3DSlicer平臺(tái)，由1位具有8年工作經(jīng)驗(yàn)的影像科主治醫(yī)師勾畫(huà)ROI，并由1位具有20年工作經(jīng)驗(yàn)的神經(jīng)影像診斷經(jīng)驗(yàn)的主任醫(yī)師復(fù)核。采用ICC檢驗(yàn)ROI的可重復(fù)性，2位醫(yī)師意見(jiàn)不一致時(shí)，經(jīng)協(xié)商達(dá)成一致，再次勾畫(huà)樣本所有的圖像。逐層勾畫(huà)病變整個(gè)區(qū)域?yàn)镽OI，盡量避開(kāi)囊變、壞死及水腫區(qū)，最后生成VOI（圖1）。

使用3DSlicer自帶Radiomics插件提取所有特征，包括一階特征、形態(tài)學(xué)特征和高階特征。將全部特征導(dǎo)入Python.Radiomics，依次使用t檢驗(yàn)、MUSE選擇器、最小絕對(duì)收縮與選擇算子（leastabsoluteshrinkage and selection operator，LASSO）算法進(jìn)行篩選，篩選前對(duì)特征值進(jìn)行均值-標(biāo)準(zhǔn)差歸一化，組學(xué)模型在LASSO算法過(guò)程中使用10倍交叉驗(yàn)證進(jìn)行訓(xùn)練，以確定最優(yōu)特征。通過(guò)隨機(jī)森林（randomforest，RF）算法基于影像特征分別構(gòu)建 T₂WI、ADC、T₁WI? #CE、容積轉(zhuǎn)運(yùn)常數(shù)（volume transferconstant， K^trans ）、血管外細(xì)胞外間隙容積分?jǐn)?shù)（ （V_e） 、相對(duì)強(qiáng)化率曲線下面積（iAUC）單一序列模型和DCE-MRI+TWI-CE聯(lián)合模型。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS27.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以 表示，組間比較行獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的以 M（IQR） 表示，組間比較行Mann-Whitney U 檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)表示，組間比較行 χ² 檢驗(yàn)。2位觀察者間的一致性分析行ICC檢驗(yàn)， ICCgt;0.75 為一致性較好。繪制ROC曲線評(píng)估模型的鑒別診斷效能；對(duì)各模型間AUC比較采用DeLong檢驗(yàn)。以 Plt;0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

圖1腦膠質(zhì)瘤VOI生成示意圖注：復(fù)發(fā)患者，女，62歲，二次手術(shù)病理為左顳葉膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（WHOV級(jí)）。圖1a為軸位T₁WI 圖像，左側(cè)術(shù)區(qū)顯示不規(guī)則低信號(hào)；圖1b為軸位 T₂WI ，左側(cè)術(shù)區(qū)、朕抵體壓部顯示指樣高信號(hào)；圖1c為ADC圖，強(qiáng)化實(shí)質(zhì)區(qū)ADC_mean=0.916×10^-3mm²/s ；圖1d為軸位 T₁WI 增強(qiáng)掃描圖像，術(shù)區(qū)見(jiàn)明顯不均質(zhì)環(huán)樣強(qiáng)化灶;圖1e為二次手術(shù)病理圖像，高級(jí)別膠質(zhì)瘤（HE，低倍放大）；圖1f～1h分別為容積轉(zhuǎn)運(yùn)常數(shù)（ K^trans） 、血管外細(xì)胞外間隙容積分?jǐn)?shù) （v_e） 及相對(duì)強(qiáng)化率曲線下面積（iAUC）偽彩圖，強(qiáng)化實(shí)質(zhì)區(qū) K^tans=0.116min^-1，V_e=0.870，iAUC=0.080mmol?L^-1?min^-1; 圖1i，1j分別為ROI勾畫(huà)及VOI重建

2結(jié)果

2.1腦膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)和治療后反應(yīng)的影像組學(xué)特征篩選通過(guò)LASSO算法降維、特征篩選，使用10倍交叉驗(yàn)證進(jìn)行訓(xùn)練以確定最優(yōu)特征， T₂WI 、ADC、 T₁WI CE、Ktrans、 V_e?Σ iAUC、DCE-MRI+T，WI-CE模型分別篩選出7、5、3、7、5、10、5個(gè)最優(yōu)特征（表2）。

表2影像組學(xué)特征篩選結(jié)果

注： K^trans 為容積轉(zhuǎn)運(yùn)常數(shù)，V為血管外細(xì)胞外間隙容積分?jǐn)?shù)，iAUC為相對(duì)強(qiáng)化率曲線下面積。

2.2不同組學(xué)模型鑒別腦膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)和治療后反應(yīng)效能

綜合AUC及其他評(píng)價(jià)指標(biāo)，DCE-MRI（參數(shù)K^trans ） v_e 、iAUC）模型診斷效能優(yōu)于 T₂WI、ADC，T₁WI- CE模型，而DCE-MRI+TWI-CE聯(lián)合模型具有良好的診斷效能，AUC為0.922，敏感度為 80.3% ，準(zhǔn)確率為 85.7% （圖2，表3）。經(jīng)DeLong檢驗(yàn)，聯(lián)合模型與其余6種單序列組學(xué)模型的AUC差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均 Plt;0.05 ）。

圖2 T₂WI. 、ADC、 T₁WI -CE、K^uns 1 V_e? iAUC及 DCE-MRI+TWI-CE模型鑒別腦膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)和治療后反應(yīng)的ROC曲線注：圖2a，2b分別為訓(xùn)練集和測(cè)試集。 K^trans 為容積轉(zhuǎn)運(yùn)常數(shù)，V。為血管外細(xì)胞外間隙容積分?jǐn)?shù)，iAUC為相對(duì)強(qiáng)化率曲線下面積

表3不同組學(xué)模型鑒別膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)和治療后反應(yīng)的診斷效能

注：Kas為容積轉(zhuǎn)運(yùn)常數(shù)，V為血管外細(xì)胞外間隙容積分?jǐn)?shù)，iAUC為相對(duì)強(qiáng)化率曲線下面積。

3討論

膠質(zhì)瘤術(shù)后復(fù)發(fā)和治療后反應(yīng)的常規(guī)MRI表現(xiàn)相似，難以準(zhǔn)確區(qū)分。手術(shù)穿刺病理組織活檢，尤其是再次手術(shù)，對(duì)患者傷害較大，且穿刺活檢有時(shí)無(wú)法獲得真正的病變組織[1]。腦膠質(zhì)瘤腫瘤復(fù)發(fā)與治療后反應(yīng)的組織學(xué)特征、后續(xù)治療及生存預(yù)期截然不同。腫瘤復(fù)發(fā)產(chǎn)生的新生血管多迂曲、紊亂，且基底膜也不完整，增加了微血管的通透性，使腦部血流動(dòng)力學(xué)紊亂，后期治療需行放化療或再次手術(shù)[12]。本研究構(gòu)建的聯(lián)合模型在區(qū)分膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)與治療后反應(yīng)方面，具有很好的診斷效能。

有研究基于腦膠質(zhì)瘤術(shù)后的TWI-CE圖像建立的影像組學(xué)模型，鑒別復(fù)發(fā)與假性進(jìn)展的診斷效能一般，訓(xùn)練組AUC為0.815，驗(yàn)證組AUC為0.804，對(duì)比 T₂WI，ADC，T₁WI-CF 建立的模型參數(shù)，聯(lián)合模型的診斷效能較好[13]。本研究以病變T，WI-CE強(qiáng)化特征建立的模型區(qū)分復(fù)發(fā)和治療后反應(yīng)的AUC為0.836，與該研究結(jié)果相似，這是因?yàn)閮H依靠常規(guī)MRI序列區(qū)分復(fù)發(fā)與治療后反應(yīng)的難度較大，腦膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)區(qū)域的新生血管較多，血液供應(yīng)增加；而治療后反應(yīng)區(qū)域的血-腦脊液屏障受到破壞，對(duì)比劑從血管內(nèi)泄漏，在 T₁WI -CE上呈明顯不均勻強(qiáng)化，如不進(jìn)行縱向隨訪對(duì)比，能用的信息十分有限，目前更多的關(guān)注點(diǎn)在于能反映病灶血流灌注及細(xì)胞增殖等信息的MRI新技術(shù)上[14]

影像組學(xué)從海量的影像數(shù)據(jù)中挖掘潛在信息，反映膠質(zhì)瘤復(fù)雜的異質(zhì)性，多項(xiàng)研究表明其有良好的效能，且多序列MRI模型性能優(yōu)于單個(gè)序列。Youn等[i5將DWI、PWI納入鑒別膠質(zhì)母細(xì)胞瘤真假性進(jìn)展的多序列影像組學(xué)聯(lián)合模型，AUC高于常規(guī)MRI、DWI、PWI等單序列模型，明顯提高了診斷效能。有研究指出單序列影像組學(xué)模型可鑒別復(fù)發(fā)與治療后反應(yīng)，但診斷效能中等，訓(xùn)練組AUC為0.761～0.867 ，驗(yàn)證組AUC為 0.708～0.757 。梁核心[16]研究表明，基于多模態(tài)MRI的組合模型具有較高的診斷效能，訓(xùn)練組AUC為0.956，驗(yàn)證組AUC為0.951，DeLong檢驗(yàn)顯示，組合模型與5個(gè)單序列組學(xué)模型AUC差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ Plt;0.05 ）?？梢?jiàn)，多模態(tài)MRI聯(lián)合DCE-MRI影像組學(xué)有良好的診斷效能。

DCE-MRI以雙室血流動(dòng)力學(xué)為模型，可多參數(shù)聯(lián)合評(píng)估腫瘤微循環(huán)的變化，反映腫瘤新生不成熟血管的滲漏情況。DCE-MRI在膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)與放射性腦損傷中的研究相對(duì)較少。Wang等17納人100例膠質(zhì)瘤患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，基于優(yōu)化后的 K^trans，V_e 和ADC圖像的影像組學(xué)特征構(gòu)建線性支持向量機(jī)模型可有效評(píng)估膠質(zhì)瘤異檸檬酸脫氫酶 （IDH） 突變狀態(tài)和血管生成。與常規(guī)模型相比，支持向量機(jī)模型在訓(xùn)練組（ ?AUC=0.939 ）和驗(yàn)證組（ AUC=0.880 預(yù)測(cè)膠質(zhì)瘤IDH1突變的AUC均較高。本研究中DCE-MRI+T₁ WI-CE聯(lián)合模型在測(cè)試集的AUC、敏感度、特異度、準(zhǔn)確率均較高，對(duì)膠質(zhì)瘤患者術(shù)后的復(fù)發(fā)和治療后反應(yīng)的鑒別診斷、預(yù)后評(píng)估有重要意義。

本研究存在的局限性：為單中心研究、樣本量較小，可能存在選擇偏倚，后續(xù)將增加樣本量進(jìn)行多中心研究。

綜述所述，DCE-MRI聯(lián)合MRI多參數(shù)影像組學(xué)對(duì)鑒別膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)、治療后反應(yīng)有良好的診斷效能，能為腦膠質(zhì)瘤治療后隨訪中MRI出現(xiàn)異常強(qiáng)化灶的患者制訂準(zhǔn)確的治療方案。

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（收稿日期 2024-06-22）