基于多參數(shù)影像組學術前預測原發(fā)性中樞神經系統(tǒng)淋巴瘤Ki-67表達的價值

Preoperativepredictionof multiparametricradiomics forKi-67expressionlevel inprimarycentral nervoussystem .ymphoma

LIXie，LIHuihu’，LIFan，WANYun2

'Departmentofuclearedicine，omingeople'sospital，oming4ina;Departmentofdiology，iniple's Hospital，Xinyi525300，China.

[Abstract]Objective：Toexplorethevalueofconstructingamachinelearning modelbasedonmultiparametricradiomics forpreoperativeidentificationofKi-67expresionlevelinprimarycentralnervoussystemlymphoma（PCNSL）．Methods：A retrospectiveanalysiswasconstructedon203PCNSLpatients，with162patientsfromonecenterservingasthetraining setand41patientsfromanothercenterastheexternalvalidationset.Manualsegmentationof lesionsonTWI-CE，DWI， and T₂ FLAIRimageswasperformed to extract theoptimal radiomics features.Four machine learningalgorithms wereused toconstructradiomicmodelsbasedontheoptimalradiomicsfeatures.Independentclinicalpredictorswereidentifidthrough univariateandmultivariatelogisticregressionanalysis.Acombinedmodelincorporatingthesepredictorsandtheradiomics scorebasedontheoptimalradiomicmodelwasdevelopedtopredictKi-67expresionlevel，andthepredictiveperformance ofthecombinedmodelwasevaluated.Results：Therewere203cases，including89caseswithKi-67highexpresionand 114 cases with low expression.Tumor maximum diameter，peritumoral edema，maximum standardized uptake value（ SUV_max ） on ¹⁸F -FDGPET/CTwereindependentpredictorsofKi-67expresionlevel.Utimately，19radiomicsfeatureswerescreened out，and fourmachinelearningalgorithmswereusedtoconstructtheradiomicsmodel，among which，thegradientboosting machine（GBM）modelhadahighAUCvalue（O.88forthetrainingsetandO.83fortheexternalvalidationset）.The RandomForest（RF）modelfolowed，withanAUCvalueofO.86forthetrainingsetandO.79fortheexternalvalidationset. TheGBMmodelhadhighersensitivityandrecallrate，whiletheRFmodelhadahigheraccuracy.ThecombinedGBMmodel hadthebestpredictiveperformance，withthehighestAUCvaluesforthetrainingsetandexternalvalidationsetbeing 0.92（95%CI0.88-0.96）and0.88（95%CI0.78-0.97），respectively.Calibrationcurvesindicatedgoodcalibrationofthe combinedGBM model.Decisioncurveanalysisshowed thatthecombinedGBMmodelhadahigheroverallnet benefit. Conclusion：AmultiparametricradiomicsmodelcombinedwithclinicalfeaturescanefectivelystratifythepreoperativeKi-67 expression leveL in PCNSL.

Keywords]Machine learning;Radiomics;Primary central nervoussystem lymphoma;Ki-67;Magneticresonance imaging

原發(fā)性中樞神經系統(tǒng)淋巴瘤（primarycentralnervoussystemlymphoma，PCNSL）是一種罕見的結外惡性淋巴瘤，主要亞型為彌漫性大B細胞淋巴瘤（diffuse largeB-cell lymphoma，DLBCL），占比超過 90% ，其5年生存率為 30%～40%^[1] 。DLBCL通常惡性程度更高且預后不良。Ki-67可反映細胞增殖，是評估惡性腫瘤的常用指標[2]。穿刺活檢是獲取Ki-67表達水平的金標準，但其為有創(chuàng)檢查，且有取樣不足的風險。因此，術前無創(chuàng)檢測Ki-67表達水平對PCNSL的治療有重要意義。常規(guī)影像表現(xiàn)及臨床特征較難識別高Ki-67表達水平，影像組學可有效預測膠質瘤、腦膜瘤等的Ki-67表達水平[3-6]。本研究旨在建立一種基于多參數(shù)影像組學特征及臨床因素的無創(chuàng)方法來預測Ki-67表達水平。

1資料與方法

1.1一般資料

收集2019年1月至2024年5月茂名市人民醫(yī)院和信宜市人民醫(yī)院經病理證實的203例PCNSL患者，其中茂名市人民醫(yī)院162例為訓練集，信宜市人民醫(yī)院41例為外部驗證集。納人標準： ① 病理證實為PCNSL; ② Ki-67免疫組化結果完整； ③ 免疫功能正常（無先天性或獲得性免疫缺陷病史）； ④ 具有完整、可用于分析的術前MRI資料。排除標準： ① 影像檢查前曾行針對淋巴瘤的治療； ② 有血管內或硬腦膜中樞神經系統(tǒng)淋巴瘤。本研究經茂名市人民醫(yī)院倫理委員會批準（批號：PJ2022MI-K034-01）。

1.2儀器與方法

采用GE Signa Creator1.5 TGE Signa Architect 3.0TSiemensVerio 3.0T. 聯(lián)影uMR7803.0T、聯(lián)影 uMR7703.0TMRI掃描儀。掃描序列及參數(shù)： T₂ FLAIR序列，TR 8527ms ，TE 162ms ，TI2100ms，視 野 24cm×24cm ，矩陣 288×224 ，激勵次數(shù)2次；DWI 序列，TR 3000ms ，TE 65.5ms ，視野 24cm×24cm ， b值取 0.1000s/mm² ，矩陣 160×160 ，激勵次數(shù)2次， 獲取ADC圖。 T₁ 加權對比增強成像（ -weighted contrast-enhanced， T₁CE 采用高壓注射器經肘靜脈 注射釓雙胺注射液，劑量 0.1mmol/kg 體質量，流率 2mL/s ;掃描參數(shù)：TR 300～1800ms ，TE 6～15ms ，激 勵次數(shù)2～4次，視野 25cm×25cm ，層厚 1～5mm 。

1.3腫瘤分割、特征提取及篩選

MRI圖像需行預處理降低儀器和序列參數(shù)差異的影響，包括N4偏置場校正、重采樣（體素大小為1mm×1mm×1mm） 和Z-score標準化。由2位分別具有5、7年工作經驗的MRI診斷醫(yī)師在3D-Slicer（v5.2.2）軟件上采用雙盲法獨立逐層勾畫ROI，建立 ΔVOI VOI包括腫瘤實體成分和壞死/囊變部分，除外出血及瘤周組織，多發(fā)病灶勾畫最大的2～3個病灶。使用Pyradiomics工具包提取特征，包括5種圖像類型及7種特征類型。將2位醫(yī)師勾畫的ROI分別進行特征提取，并通過以下步驟進一步篩選： ① 行ICC一致性檢驗，選取 ICCgt;0.75 的初步特征； ② 經 Φ_t 檢驗（ Plt; 0.05），篩選出不同類別間差異有統(tǒng)計學意義的特征；③ 應用最小絕對收縮和選擇算子（leastabsoluteshrinkage and selection operator，LASSO）算法（重復次數(shù)1000，特征迭代次數(shù) gt;0.6 ）進行最終篩選。

1.4 Ki-67免疫組化分析

腫瘤實質組織樣品取3個增殖最明顯的熱點，測量并計算染色細胞的Ki-67平均百分比。將203例分為Ki-67高表達組（ Ki-67gt;70% ）和低表達組（ _Ki-67? 70%）[7]

1.5 臨床資料及腫瘤影像評估

記錄患者臨床基線特征，如年齡、性別、血紅蛋白、乳酸脫氫酶（lactatedehydrogenase，LDH）、B類癥狀（發(fā)燒、盜汗、6個月內體質量減輕 55% 和PET-CT報告中 ¹⁸F -FDGPET-CT最大標準化攝取值（ SUV_max ）。

由1位具有7年以上工作經驗的影像診斷醫(yī)師評估腫瘤形態(tài)學特征： ① 位置[小腦幕上或小腦幕下，腦實質外周或深部（基底節(jié)區(qū)、丘腦、腦干、小腦）； ② 最大徑； ③ 壞死或囊變； ④ 瘤周水腫，分為輕度（寬度 lt;2cm ）、中度（寬度 gt;2cm 但未超出同側大腦半球1/2）重度（超出同側大腦半球1/2）； ⑤ 有無侵犯鄰近腦膜或室管膜； ⑥ 單發(fā)或多發(fā)； ⑦ 中線有無移位（偏移 gt;5mm ）。

1.6 模型構建

使用4種機器學習算法建模，包括邏輯回歸（logisticregression，LR）、梯度提升機（gradientboostingmachine，GBM）、支持向量機（support vectormachine，SVM）隨機森林（randomforest，RF）。采用R語言的caret包進行參數(shù)調整、10折交叉驗證進行組合，選擇最優(yōu)影像組學模型，計算影像組學評分（RS），公式： 。其中weight是第 Φ_t 棵樹的權重， Tree_t（x） 是第 Φ_t 棵樹對樣本x 的預測， initial_estimate 是平均響應值。經單因素、多因素logistic回歸分析選擇差異有統(tǒng)計學意義的影像及臨床特征，并結合最優(yōu)影像組學模型的影像組學評分建立聯(lián)合模型。采用列線圖及決策曲線（decisioncurveanalysis，DCA）評價模型的臨床效用和凈效益。

1.7統(tǒng)計學分析

采用R（4.4.0）、RStudio（2024.04.1）軟件進行數(shù)據(jù)分析。計量資料以 表示，組間比較行獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料以例 （%） 表示，組間比較行 χ² 檢驗或Fisher精確概率檢驗。采用單因素、多因素logistic回歸分析評估Ki-67表達水平的獨立預測因子。采用DeLong檢驗評估不同模型之間的AUC差異。以 Plt; 0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2結果

2.1臨床資料和影像學特征比較

203例中Ki-67高表達組89例 （43.8% ，Ki-67低表達組114例（ 56.2% ）。訓練集中Ki-67高、低表達組的瘤周水腫、腫瘤最大徑、有無中線移位、LDH水平、SUV_max 差異均有統(tǒng)計學意義（均 Plt;0.05 ）;2組年齡、性別、腫瘤位置、有無壞死、有無侵犯鄰近腦膜/室管膜、單發(fā)/多發(fā)、血紅蛋白水平、有無B類癥狀差異均無統(tǒng)計學意義（均 Pgt;0.05 ）。外部驗證集中Ki-67高、低表達組的瘤周水腫、腫瘤最大徑、有無中線移位、 SUV_max 差異均有統(tǒng)計學意義（均 Plt;0.05 ）；2組年齡、性別、腫瘤位置、有無壞死、有無侵犯腦膜/室管膜、單發(fā)/多發(fā)、血紅蛋白水平、有無B類癥狀、LDH水平差異均無統(tǒng)計學意義（均 Pgt;0.05 （表1）。單因素logistic回歸分析顯示，2組瘤周水腫、腫瘤最大徑、中線移位、LDH、 SUV_max 差異均有統(tǒng)計學意義（均 Plt; 0.001）。將上述5項納入多因素logistic回歸分析，結果顯示，腫瘤最大徑、瘤周水腫 Ω?SUV_max 是Ki-67表達水平的獨立預測因子（均 Plt;0.05 （表2）。

表1訓練集162例及外部驗證集41例中Ki-67高、低表達水平患者的臨床資料及影像學特征比較

注：LDH為乳酸脫氫酶， SUV_max 為最大標準化攝取值?！盀閠值，為 χ² 值，為Fisher精確概率法檢驗的 P 值。

表2臨床資料及影像學特征的單因素、多因素logistic回歸分析

注：LDH為乳酸脫氫酶 ，SUV_max 為最大標準化攝取值。

2.2影像組學模型的構建及診斷效能

篩選后共得到19個影像組學特征（ T₁CE 圖像8個、ADC圖像8個 ?T₂ FLAIR圖像3個），包括1個形態(tài)特征（體積）、7個一階統(tǒng)計特征（如能量、中位數(shù)）、6個紋理特征（GLCM/GLRLM）和5個區(qū)域依賴特征（GLDM/GLSZM）；其中17個小波變換（Wavelet）、1個高斯拉普拉斯算子（LOG）特征。使用LR、GBM、SVM、RF算法，以19個組學特征構建影像組學模型，其中GBM模型具有較高的AUC（訓練集0.88，外部驗證集0.83），RF模型次之（訓練集AUC為0.86，外部驗證集0.79）。GBM模型在訓練集具有較高敏感度及召回率，RF模型準確率較高（表3）。DeLong檢驗顯示，GBM模型與RF模型AUC在訓練集及外部驗證集差異均無統(tǒng)計學意義（ P=0.78，0.44 ）。

表3影像組學模型的診斷效能

注：GBM為梯度提升機，SVM為支持向量機，LR為邏輯回歸，RF為隨機森林。

2.3聯(lián)合模型的構建及診斷效能

基于獨立預測因子（腫瘤最大徑、瘤周水腫、SUV_max ）GBM模型的影像組學評分構建聯(lián)合模型。聯(lián)合模型在訓練集中的AUC達 0.92（95%CI 0.88～0.96） ，在外部驗證集中為0.88（ 95%CI 0.77～0.97 （圖1）。DeLong檢驗顯示，聯(lián)合模型與GBM模型在訓練集差異有統(tǒng)計學意義（ ?Plt;0.05 ；在驗證集差異無統(tǒng)計學意義（ Φ_Pgt;0.05 ），聯(lián)合模型預測效能更佳?；讵毩㈩A測因子及GBM模型的影像組學評分繪制列線圖（圖2）。校準曲線顯示，聯(lián)合模型在訓練集具有良好的校準效果（圖3）。DCA分析中大部分閾值概率范圍內，對訓練集和外部驗證集聯(lián)合模型比GBM模型有更高的總體凈效益（圖4）。

3討論

本研究建立并驗證了基于多參數(shù)影像組學特征的聯(lián)合模型，可用于術前預測PCNSL的Ki-67表達水平，為PCNSL治療及預后評估提供增量信息。

圖1梯度提升機（GBM）模型與聯(lián)合模型預測Ki-67表達水平的ROC曲線注：圖1a為訓練集，圖1b為外部驗證集圖2聯(lián)合模型的列線圖注： SUV_max 為最大標準化攝取值圖3聯(lián)合模型的校準曲線注：聯(lián)合模型在訓練集有良好的校準效果圖4聯(lián)合模型的決策曲線分析注：圖 4a 為訓練集，圖4b為外部驗證集

Ki-67抗原高表達通常表明腫瘤細胞具有較強的增殖能力和侵襲性。PCNSL相關報道表明，以Ki-67gt;70% 劃分高Ki-67組進行預后分析，高水平組患者預后較差[7]。本研究提示腫瘤最大徑、瘤周水腫分度、 SUV_max 是Ki-67表達水平的獨立預測因素，與此前研究結果[8]相似。 ¹⁸F -FDGPET-CT通過觀察腫瘤組織的葡萄糖代謝水平分析腫瘤的惡性程度和侵襲性，常用代謝參數(shù)如 SUV_max[9] 。在本研究中，Ki-67高表達組的 SUV_max 高于低表達組，提示高表達組PCNSL的異質性和復雜性更高。

影像組學通過將數(shù)字圖像轉化為可反映腫瘤內在病理生理的定量影像特征，可從傳統(tǒng)影像中提取大量信息。既往研究采用影像組學預測腫瘤Ki-67表達水平，并取得較好結果，提示影像組學有良好效能[10-11]。多項研究認為Ki-67表達水平與ADC值明顯相關[12-13]。雖然ADC值常用于反映細胞密度，并與Ki-67密切相關，但由于PCNSL病灶的異質性，如局灶性壞死、出血或腫瘤局部惡變等，ADC值并不穩(wěn)定。相比而言，影像組學可更全面地觀察整個病灶?；贛RI圖像的直方圖參數(shù)可反映PSNCL的多種組織病理學特征，如 T₁WI 的偏度與Ki-67水平相關[14]，能量和熵值等與惡性程度相關[15]。本研究中，篩選后的19個特征包含一階特征和LOG、Wavelet等高階特征。與一階特征相比，利用LOG濾波器進行特征變換在噪聲抑制和邊緣描繪方面具有明顯優(yōu)勢，且小波變換特征在精確預測病理反應方面起著關鍵作用[16]。此外，高階特征可有效體現(xiàn)紋理模式和結構細節(jié)，這對于區(qū)分不同的組織類型或病理狀態(tài)至關重要。

本研究收集了2家醫(yī)院的數(shù)據(jù)，對影像資料進行了嚴格預處理，以確保研究的穩(wěn)健性和通用性。在評估模型穩(wěn)健性時，使用了GBM、SVM、RF、LR4個分類器來評估影像組學的泛化能力。其中RF模型表現(xiàn)出優(yōu)越的預測性能，原因為RF模型擅長處理高維數(shù)據(jù)、捕捉數(shù)據(jù)集中復雜的非線性關系。GBM模型表現(xiàn)更穩(wěn)健，可通過構建多個弱學習器更好地處理復雜數(shù)據(jù)來提高預測性能，其良好的魯棒性能可有效減少過擬合，具有高準確性和靈活性。在本研究中，對比GBM模型，RF模型存在一定的過擬合、在驗證集的表現(xiàn)相對不佳，提示前者的泛化能力更好。為進一步提高影像組學模型的準確性和實用價值，本研究將影像組學模型的影像組學評分與獨立預測因子結合，構建了聯(lián)合模型，并繪制列線圖，有助于預后評估、治療決策支持。在訓練集和外部驗證集中聯(lián)合模型的AUC均有所提升（訓練集0.88提升至0.92，外部驗證集0.83提升至0.88），與之前研究[17結果接近，其結果中RF模型同樣存在過擬合，但其準確率（訓練集0.93、驗證集0.81）及精確率（訓練集0.97、驗證集0.80）均較高，應與其樣本量更大、訓練模型數(shù)據(jù)更完善有關。

本研究存在的局限性： ① 外部驗證集的例數(shù)較少，可能影響結果的廣泛適用性，應擴大樣本量或使用數(shù)據(jù)增強技術。 ② 人工勾畫ROI效率較低，且在不同觀察者之間可能存在差異。未來采用深度學習技術有望通過自動化ROI分割來克服這一限制。 ③ 未分析Ki-67表達水平、影像組學特征與預后間的關系。未來需進一步收集數(shù)據(jù)進行分析，以更好地了解這些因素的臨床價值及其對患者預后的潛在影響。

綜上所述，基于 T₁CE 、ADC和 T₂ FLAIR的影像組學模型結合腫瘤病灶最大徑、瘤周水腫及 SUV_max 在無創(chuàng)性預測PCNSL中Ki-67表達水平方面表現(xiàn)良好，可為PCNSL治療及預后評估提供增量信息。

[參考文獻]

[1]SCHAFF L R，GROMMES C. Primary central nervous system lymphoma[J].Blood，2022，140（9）：971-979.

[2]CHO U，OH W J，HONG Y K，et al. Prognostic significance of high Ki-67 index and histogenetic subclassification in primary central nervous system lymphoma[J]. ApplImmunohistochem Mol Morphol，2018，26（4）：254- 262.

[3]陳玲玲，劉學兵，李曼．免疫功能正常的原發(fā)性中樞神經 系統(tǒng)淋巴瘤的MRI影像表現(xiàn)及誤診分析［J].西部醫(yī)學， 2023，35（4）：579-583.

[4]LI X，CHENG Y，HAN X，et al. Exploring the associationof glioma tumor residuals from incongruent [18F] FET PET/MR imaging with tumor proliferation using a multiparametricMRI radiomicsnomogram [J]. EurJ Nucl Med Mol Imaging，2024，51（3）：779-796.

[5]張秀苓，史長虹.CT、MRI多模態(tài)檢查對顱內原發(fā)性中樞 神經系統(tǒng)淋巴瘤的診斷價值[J]．中國中西醫(yī)結合影像 學雜志，2018，16（1）：15-17.

[6]KHANNA O，F(xiàn)ATHI KAZEROONI A，ARIF S，et al. Radiomic signatures of meningiomas using the Ki-67 proliferation index as a prognostic marker of clinical outcomes[J]. Neurosurg Focus，2023，54（6）：E17.

[7]HUBERF，ZWICKL-TRAXLERE，PECHERSTORFERM， etal.Evaluation of Ki-67 as a prognostic marker in difuse large B-cell lymphoma-a single-center retrospectivecohort study[J]. Curr Oncol，2021，28（6） ： 4521- 4529.

[8］耿磊，汪秀玲，徐凱．原發(fā)性中樞神經系統(tǒng)淋巴瘤MRI 表現(xiàn)及ADC值、rADC值與Ki-67、bcl-2表達的相關性研 究［J].臨床放射學雜志，2016，35（12）：1790-1795.

[9]郟振功，訾剛，劉林，等．基線 ¹⁸F -FDGPET/CT代謝參數(shù) 對侵襲性非霍奇金淋巴瘤的治療反應和預后的作用[J]. 蚌埠醫(yī)學院學報，2024，49（7）：905-908.

[10]BI S，LI J，WANG T，et al.Multi-parametric MRIbased radiomics signature for preoperative prediction ofKi-67 proliferation status in sinonasal malignancies：a two-centre study[J]. Eur Radiol，2022，32（10）： 6933-6942.

[11]WU C，CHEN J，F(xiàn)AN Y，et al. Nomogram based on CTradiomics features combined with clinical factors to predict Ki-67 expression in hepatocellular carcinoma [J].Front Oncol，2022，12：943942.

[12] CHONG I，OSTROM Q，KHAN B，et al. Whole tumor histogram analysis using DW MRI inprimary central nervous system lymphoma correlates with tumor biomarkers and outcome[J].Cancers（Basel），2019，11 （10）：1506.

[13]KHAN B，CHONG I，OSTROM Q，et al. Diffusionweighted MR imaging histogram analysis in HIV positiveand negative patients with primary central nervoussystem lymphoma as a predictor of outcome and tumor proliferation[J]. Oncotarget，2020，11（45）： 4093- 4103.

[14]MEYER H J，SCHOB S，MUNCH B，et al. Histogramanalysis of T1-weighted，T2-weighted，and postcontrast T1-weighted images in primary CNS lymphoma： correlationswithhistopathological findings-apreliminary study[J]. Mol Imaging Biol，2018，20（2）：318-323.

[15］劉悅，汪秀玲．基于MRI的紋理分析預測顱內原發(fā)性中 樞神經系統(tǒng)淋巴瘤患者Bcl-2，C-myc表達狀態(tài)的應用 價值[J].臨床放射學雜志，2022，41（4）：607-611.

[16] XU L，YANG P，HU K，et al. Prediction of neoadjuvant chemotherapy response in high-grade osteosarcoma： added value of non-tumorous bone radiomics using CT images[J]. Quant Imaging Med Surg，2021， 11（4） ：1184-1195.

[17]LIU J，TU J，XU L，et al. MRI-based radiomics signatures for preoperative prediction of Ki-67 index in primary central nervous system lymphoma[J].Eur J Radiol，2024，178：111603.

（收稿日期 2025-01-19）