人工智能與群體藥動學(xué)模型在器官移植術(shù)后個體化用藥中的應(yīng)用與展望

ABSTRACTArtificial inteligence（AI）andpopulationpharmacokinetics（PPK）technologieshavedemonstratedsignificant potentialinthepersonalizedmedicationofimmunosuppressantsafterorgantransplantation，enablingprecisepredictionofdrug dosages.ThisarticleprovidesacomprehensivereviewoftheapplicationstatusofAIandPPKintheindividualizedadministration of immunosuppessntsafterorgan transplantation，focusesonmonitoringblooddrugconcentration，predictingeficacy/adverse reactions，andestablishingindividualizeddosingmodelsfororgantransplantrecipientsafterimmunosuppessntadministration，and analyzesandcomparestheappicationcharactersticsofdiferentmethodsindiferentorgantransplantpatientsaswellasthe integrationand futuredevelopmentofAIandPPKtechnologies.AIandPPKtechnologiescannotonlysignificantlyreducethe dependenceonhumanresources，butalsogreatlyimprovethelevelof individualizedtreatmentofimmunosuppresantsafterorgan transplantation，and reduce the discomfortand burdencausedby frequent bloodconcentrationmonitoring topatients.

KEYWORDSartificial intelligence；population pharmacokinetics；organ transplantation； indiviualized medication

器官移植是治療多種終末期臟器疾病的重要手段。移植后患者因免疫排斥反應(yīng)需長期依賴免疫抑制劑治療，以維持移植物功能。他克莫司和環(huán)孢素是術(shù)后常用的免疫抑制劑，但兩藥受患者基因型、年齡、性別、合并用藥等多種因素影響，導(dǎo)致不同個體間的血藥濃度差異顯著-2]。傳統(tǒng)血藥濃度檢測技術(shù)（色譜法、免疫法）雖已廣泛用于臨床，但存在成本高、操作復(fù)雜及檢測瀕率高等問題；同時，頻繁采血也會給患者帶來不適和痛苦，這限制了其在個體化給藥中的應(yīng)用。

隨著科技的進(jìn)步，人工智能（artificial intelligence，AI）和群體藥動學(xué)（populationpharmacokinetics，PPK）在指導(dǎo)免疫抑制劑個體化用藥中展現(xiàn)出了巨大潛力，能夠更精準(zhǔn)地預(yù)測藥物劑量。AI是一種模擬人腦處理、加工、存儲數(shù)據(jù)并輸出預(yù)期結(jié)果，以簡化人力的新型科學(xué)技術(shù)；而PPK則是基于某一群體對相關(guān)藥物的代謝動力學(xué)進(jìn)行研究。雖然PPK模型與AI技術(shù)在個體化用藥中的應(yīng)用已較為成熟，但仍有諸多問題需要解決，如多數(shù)已建立的PPK或AI模型未得到外部驗證，即模型的穩(wěn)健性和普適性無法評價，預(yù)測值與實測值仍有較大的誤差等。為此，本文系統(tǒng)綜述了近年來AI和PPK在器官移植術(shù)后個體化用藥中的最新進(jìn)展，重點討論其建模方法、應(yīng)用現(xiàn)狀及未來發(fā)展方向，以期為未來研究者開發(fā)適用于器官移植受者個體化給藥的新模型提供參考。

1AI在器官移植后個體化用藥中的應(yīng)用

目前應(yīng)用于實體器官移植和造血干細(xì)胞移植后的個體化用藥的AI技術(shù)以機器學(xué)習(xí)（machine learming，ML）算法為主，主要包括神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（artificialneuralnet-work，ANN）、支持向量機（supportvectormachine，SVM）、回歸樹（regressiontree，RT）、深度學(xué)習(xí)（deeplearning，DL）等；此外，遺傳算法（geneticalgorithms，GA）也常與ML算法結(jié)合應(yīng)用于該領(lǐng)域。

1.1AI在腎移植后個體化用藥中的應(yīng)用

徐楚鴻等利用60例腎移植患者的環(huán)孢素血藥濃度監(jiān)測數(shù)據(jù)、腎移植術(shù)后時間（天數(shù)）肝腎功能等13項指標(biāo)數(shù)據(jù)，構(gòu)建了用于預(yù)測腎移植患者環(huán)孢素血藥濃度的ANN模型。結(jié)果表明，該模型預(yù)測的環(huán)孢素血藥濃度與實測濃度的相關(guān)性較高（ r=0.931 4 ）。余俊先等[4]基于ANN與GA技術(shù)建立了可同時預(yù)測環(huán)孢素血藥濃度和給藥劑量的新型個體化用藥模型。對該模型的驗證結(jié)果表明，在30次預(yù)測結(jié)果中，有27次的預(yù)測誤差小于 10% ，剩余3次的預(yù)測誤差在 10%～20% 范圍內(nèi)，模型預(yù)測準(zhǔn)確度較高。另一個研究團隊也基于ANN與GA技術(shù)建立了預(yù)測他克莫司血藥濃度的個體化用藥模型。該模型的平均預(yù)測誤差、平均絕對預(yù)測誤差以及血藥濃度預(yù)測誤差均優(yōu)于多元線性回歸模型，但其預(yù)測值與實測值的相關(guān)性較低（ r 為 0.8363～0.8974 [5。他克莫司和環(huán)孢素為器官移植術(shù)后推薦的一線免疫抑制劑，具有個體間變異性大的特性，這種特性主要由細(xì)胞色素P450酶基因多態(tài)性造成，但上述模型均未考慮基因型的影響，故后續(xù)應(yīng)在此基礎(chǔ)上進(jìn)一步優(yōu)化模型。

為了篩選出最具臨床適用性的AI模型，有研究者對多種AI模型進(jìn)行了比對。Tang等采集了838例腎移植患者的臨床信息，建立了ANN、隨機森林回歸（randomforestregression，RFR）、RT、支持向量回歸（supportvec-torregression，SVR）等9種模型用于預(yù)測他克莫司的血藥濃度。結(jié)果表明，RT模型的預(yù)測效果最好，其推導(dǎo)組和驗證組的平均絕對誤差分別為0.71和0.73。但該研究中RT和RFR兩種算法的平均絕對誤差相似，建議未來可擴大樣本量或使用不同種族的患者對這兩種算法進(jìn)行考量。Zhang等基于584例腎移植受者的相關(guān)數(shù)據(jù)，對10種常用算法[極限梯度增強（eXtremegradientboosting，XGBoost）、光梯度增強機（lightgradientboos-tingmachine，LightGBM）、隨機森林（randomforest，RF）、SVR、K-最近鄰（K-nearestneighbor，KNN）最小絕對收縮和選擇算子回歸（leastabsoluteshrinkageandselectionoperatorregression，LASsO）、橋回歸（ridge regression，RR）線性回歸（linearregression，LR）梯度增強決策樹（gradientboosteddecisiontree，GBDT）、TabNet]進(jìn)行篩選，以尋找他克莫司劑量預(yù)測性能最佳的ML模型。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，TabNet的預(yù)測性能最好（ R²=0.824 ，平均絕對誤差為0.468，均方誤差為0.558，均方根誤差為0.745），但其運行緩慢，故臨床使用可能受限，建議應(yīng)進(jìn)一步優(yōu)化模型算法，以提高模型的運行速度。Mao等共收集了187例中國腎移植患者的臨床數(shù)據(jù)用于比較LR、SVR、RF、XGBoost、LightGBM、分類增強（categoricalboosting，CatBoost）ANN等7種ML模型和PPK模型預(yù)測環(huán)孢素血藥濃度的各項性能。該研究納入了包括MDR1基因型在內(nèi)的16種變量用于模型構(gòu)建。結(jié)果表明，ANN模型的預(yù)測性能最好（中位預(yù)測誤差與中位絕對預(yù)測誤差分別為 -0.039% 和 25.60% ， R²=0.75） 。但該研究基于線性模型進(jìn)行變量篩選會使某些非線性的重要變量被排除在外，后續(xù)應(yīng)在該方面進(jìn)一步優(yōu)化。

1.2AI在肝移植后個體化用藥中的應(yīng)用

Tan等9基于11例兒童肝移植患者的臨床監(jiān)測數(shù)據(jù)，對線性滾動窗口（linearrollingwindow，LRW）、二次滾動窗口（quadratic rollingwindow，QRW）等6種小型AI平臺預(yù)測他克莫司血藥濃度的性能進(jìn)行了回顧性研究，最終結(jié)合各模型的預(yù)測誤差和生成患者個體化文件配置的時間，認(rèn)為LRW的臨床實用性最高。但該模型是基于患者數(shù)據(jù)的理想化子集研發(fā)來的，這致使一些變異性大的患者數(shù)據(jù)被排除在外，其普適性可能受限，后續(xù)還需不斷優(yōu)化，以增加其在兒童肝移植患者中的適用性。

Yoon等[10]利用443例肝移植患者的臨床監(jiān)測數(shù)據(jù)，開發(fā)了長短期記憶（longshort-termmemory，LSTM）模型和梯度增強回歸樹（gradient-boosted regression tree，GBRT）模型用于預(yù)測他克莫司的血藥濃度。結(jié)果表明，LSTM對患者他克莫司濃度預(yù)測的準(zhǔn)確性優(yōu)于GBRT（中位性能誤差： 8.8% VS. 25.3% ；絕對預(yù)測誤差： 22.3% VS. 33.1% ）。該研究在對模型進(jìn)行外部驗證時擴大了樣本量（增加了不同種族和地域的患者），對模型的普適性進(jìn)行了驗證；但與多數(shù)研究類似，其缺乏對患者基因型的探討，且該模型的適用人群有限（預(yù)測對象僅為他克莫司給藥頻次為bid的患者）。Song等開發(fā)了包括脊回歸、SVR等在內(nèi)的13種ML模型用于指導(dǎo)肝移植患兒他克莫司的個體化用藥。該研究選取了7個協(xié)變量（供體和受體的CYP3A5基因型、移植物與受體質(zhì)量比、尿素、血紅蛋白、白蛋白、體重指數(shù)），并基于每種ML算法的特性給出最佳協(xié)變量組合。結(jié)果表明，脊回歸模型能將7個協(xié)變量全部納入，具有良好的預(yù)測性能和潛在的臨床價值。但該研究所納入的7個協(xié)變量并未包含聯(lián)合用藥等信息，建議未來應(yīng)考慮納人聯(lián)合用藥等變量，從而提高模型預(yù)測患兒他克莫司血藥濃度的準(zhǔn)確性。

1.3AI在肺和非實體器官移植術(shù)后個體化用藥中的應(yīng)用

Leclerc等基于造血干細(xì)胞患兒的數(shù)據(jù)建立了樹狀貝葉斯預(yù)測模型，以優(yōu)化患兒術(shù)后環(huán)孢素由靜脈給藥轉(zhuǎn)換成口服給藥的初始用藥劑量。外部驗證結(jié)果顯示，該模型具有良好的預(yù)測性能，只需輸入患兒特征、聯(lián)合用藥等情況，即可得到建議劑量，較為便捷。Choshi等[13]利用LSTM算法，開發(fā)了一種可預(yù)測肺移植受者他克莫司谷濃度的新型AI模型。該研究采用沙普利加性解釋法進(jìn)行變量篩選，最終納入的建模變量包括他克莫司谷濃度、劑量、給藥途徑等。該研究表明，所建立的模型對他克莫司谷濃度的預(yù)測準(zhǔn)確度可達(dá) 88.5% 。但該AI模型研發(fā)所基于的數(shù)據(jù)來自同一移植中心，且驗證所用的患者數(shù)量較少，僅6例患者，無法消除驗證結(jié)果的偶然性。Song等[14利用2069例造血干細(xì)胞移植術(shù)后患者的7894個治療藥物監(jiān)測數(shù)據(jù)和8種不同的算法[XGBoost、CatBoost、GBDT、LightGBM、RF、自適應(yīng)增強（Adaboost）、LR和DL]建立了環(huán)孢素個體化用藥的ML模型。該研究將入組患者基于年齡分為不區(qū)分年齡的全樣本組、lt;18歲組和 ?18 羅組，分別預(yù)測各組患者術(shù)后服用環(huán)孢素的血藥濃度，以此來提高模型預(yù)測的準(zhǔn)確度。該研究還發(fā)現(xiàn)，除了已報道的變量外，是否服用炔諾酮、白細(xì)胞計數(shù)、超敏C反應(yīng)蛋白和前白蛋白水平也是模型建立的重要變量。外部驗證結(jié)果表明，全樣本組和 ?18 歲組的均方根誤差分別為40.66和56.32，所建立的模型可提前3～4d 預(yù)測造血干細(xì)胞移植術(shù)后環(huán)孢素的血藥濃度。但該模型缺少對 lt;18 歲組患者的外部驗證結(jié)果，所以該模型在未成年患者中預(yù)測的穩(wěn)健性仍有待研究。

綜上，AI技術(shù)已在多種器官移植術(shù)后他克莫司或環(huán)孢素的個體化用藥中得到了實踐，使得器官移植受者的生活質(zhì)量得到改善。但該類模型還面臨輸出結(jié)果可解釋性低、訓(xùn)練集與驗證集的數(shù)據(jù)來源單一、普適性欠佳等諸多挑戰(zhàn)，亟待進(jìn)一步研究與優(yōu)化，以推動AI技術(shù)在器官移植領(lǐng)域的更廣泛應(yīng)用和持續(xù)發(fā)展。

2PPK在器官移植后個體化用藥中的應(yīng)用

2.1 肝移植術(shù)后

Chen等[收集了152例肝移植患者服用他克莫司后的藥動學(xué)數(shù)據(jù)和治療藥物監(jiān)測結(jié)果，建立了一種雙室藥動學(xué)模型，結(jié)果顯示，該模型預(yù)測值與實測值的擬合度較好，可向臨床提供中國肝移植患者個體化給藥策略建議。該研究進(jìn)一步證明，術(shù)后天數(shù)、肌酐清除率、ABCB1C3435T和 CYP3A5^*3 基因型對他克莫司的清除率有顯著影響。但該研究采用免疫分析法測定他克莫司的血藥濃度，其檢測結(jié)果可能會受他克莫司代謝物的影響，因此建議更換檢測方法以評估模型預(yù)測的準(zhǔn)確性。

五酯膠囊可顯著提高他克莫司的生物利用度，尤其在CYP3A5表達(dá)者中[1]。一項優(yōu)化五酯膠囊聯(lián)合他克莫司對器官移植受者個體化用藥的研究納入了151例肝移植患者的臨床數(shù)據(jù)，以五酯膠囊、類固醇、術(shù)后天數(shù)和 基因型為協(xié)變量，建立了預(yù)測他克莫司血藥濃度的PPK模型。結(jié)果表明，該模型可準(zhǔn)確預(yù)測肝移植受者他克莫司的血藥濃度。但該模型預(yù)測的他克莫司血藥濃度的群體值與觀測值存在一定偏差，故后續(xù)還需優(yōu)化模型，以提高模型預(yù)測的準(zhǔn)確性。

2.2 腎移植術(shù)后

Chen等8以服用五酯膠囊的中國腎移植患者為研究對象，基于142例患者的臨床數(shù)據(jù)和5個協(xié)變量（肌酐清除率、紅細(xì)胞壓積、五酯膠囊劑量、 CYP3A5^*3 基因多態(tài)性和他克莫司日劑量）建立了預(yù)測他克莫司血藥濃度的PPK模型。模型驗證結(jié)果表明，該模型具有較好的預(yù)測性能（條件加權(quán)殘差在 ±2 以內(nèi)， 1000 次Bootstrap估計值與原始數(shù)據(jù)的偏差小于 5% ），可為腎移植術(shù)后聯(lián)用五酯膠囊的患者提供他克莫司個體化用藥指導(dǎo)。該研究首次借助PPK揭示了不同劑量的五酯膠囊與他克莫司藥動學(xué)間的相互作用，但沒有深入探討五酯膠囊對腎移植患者他克莫司吸收分布的影響。未來應(yīng)在該方向深入研究，以進(jìn)一步優(yōu)化腎移植受者他克莫司的個體化用藥。

他克莫司在不同種族間的藥動學(xué)變異性較大。有研究者利用67例腎移植患者（35例黑人和32例白人）數(shù)據(jù)，以 CYP3A5*3*6*7 基因型和患者總體重為協(xié)變量建立PPK模型，探討了兩個種族產(chǎn)生用藥差異的原因。該研究發(fā)現(xiàn)， CYP3A5*3*6*7 基因型與他克莫司的清除率有顯著相關(guān)性 ?lt;0.05 ），并依據(jù)該基因型將患者分為3類（廣泛、中等和慢代謝者）[9。但該研究未納人兒童及合并用藥等特殊人群患者，同時缺乏外部驗證，所得結(jié)論說服力不足。

Andrews等2收集了337例腎移植受者的他克莫司監(jiān)測數(shù)據(jù)，以患者年齡、體表面積、白蛋白、紅細(xì)胞壓積、輕體重、CYP3A4/5基因型等為協(xié)變量建立了PPK模型，以優(yōu)化腎移植術(shù)后患者的他克莫司起始劑量。結(jié)果顯示，上述協(xié)變量可解釋他克莫司清除率 30% 的變異性。該研究還對基于PPK模型給藥和基于體重給藥后的他克莫司的血藥濃度和曲線下面積結(jié)果進(jìn)行了比較，結(jié)果顯示，基于PPK模型給藥組的他克莫司給藥劑量不足和過量患者的比例分別為 5.2% 和 15.6% ，而基于體重給藥組患者的上述比例分別為 7.2% 和 24.6% ，表明該PPK模型可優(yōu)化腎移植患者術(shù)后的他克莫司用藥劑量。但該研究在進(jìn)行外部驗證時未考慮患者的白蛋白水平，故該模型的外部驗證仍需進(jìn)一步完善。Lloberas等[21基于90例腎移植受者的臨床數(shù)據(jù)建立了包括藥物遺傳學(xué)、年齡、紅細(xì)胞壓積等多種變量在內(nèi)的腎移植患者他克莫司PPK模型。外部驗證結(jié)果表明，基于PPK模型給藥組患者的他克莫司目標(biāo)劑量達(dá)標(biāo)率遠(yuǎn)高于對照組（按說明書給藥） 54.8% Vs. 20.8% ），且他克莫司濃度過度暴露的患者比例也遠(yuǎn)低于對照組（ 14.3% VS. 45.8% ），表明該PPK模型可以優(yōu)化腎移植術(shù)后患者的他克莫司給藥方案。但該研究同樣未考慮特殊人群患者，這可能會降低該模型的普適性。

2.3 肺和非實體器官移植術(shù)后

Cai等22以體重、紅細(xì)胞壓積、術(shù)后天數(shù)、他克莫司日劑量 _{，CYP3A5^*3} 基因型和聯(lián)用伏立康唑為協(xié)變量，利用52例肺移植受者的807個他克莫司谷濃度和臨床檢測數(shù)據(jù)建立了適用于中國肺移植患者的PPK模型，以優(yōu)化中國肺移植術(shù)后患者的他克莫司給藥方案。該研究發(fā)現(xiàn)，患者的年齡和種族差異是造成中國肺移植患者他克莫司清除率遠(yuǎn)低于白種人的主要原因。該研究指出，基因型為 且不服用伏立康唑的患者，其初始給藥劑量應(yīng)高于 0.08mg/（kg?d） 。Liu等[23]為了研究他克莫司在兒童造血干細(xì)胞移植患者中的代謝信息和優(yōu)化患兒他克莫司給藥方案，基于86例患兒的臨床監(jiān)測數(shù)據(jù)建立了PPK模型。結(jié)果表明，該類患兒術(shù)后服用他克莫司的初始建議劑量為 0.05mg/（kg?d） （靜脈注射）和0.2mg/（kg?d） （口服給藥）。研究還發(fā)現(xiàn)，年齡對他克莫司的清除率沒有影響，這與Przepiorka等[24的研究結(jié)果不同：Przepiorka等的研究認(rèn)為在兒童人群中，他克莫司清除率與年齡有關(guān)， lt;6 歲、 6～12 歲和 gt;12 歲患者的平均清除率分別為（ 、 109±53， 、（ 104± 68） mL/（kg?h） ，建議未來應(yīng)深入探討年齡對造血干細(xì)胞移植患兒他克莫司藥動學(xué)的影響。劉萌等2采用119例異基因造血干細(xì)胞移植患者的環(huán)孢素監(jiān)測數(shù)據(jù)，建立了適用于中國造血干細(xì)胞移植患者的PPK模型。該研究表明，紅細(xì)胞壓積、體重、術(shù)后天數(shù)和聯(lián)用伊曲康唑?qū)Νh(huán)孢素的清除有顯著影響。驗證結(jié)果表明，該模型的預(yù)測性能良好。群體預(yù)測權(quán)重殘差值為 -2.49～3.27 ，具有較大的臨床實踐價值。但該研究所發(fā)現(xiàn)的伊曲康唑?qū)Νh(huán)孢素清除率的影響與Jacobson等2的研究結(jié)果（在美國造血干細(xì)胞移植患者中，并未發(fā)現(xiàn)伊曲康唑?qū)Νh(huán)孢素的清除率有顯著影響）并不一致，后續(xù)應(yīng)進(jìn)一步探索該差異是否是由基因多態(tài)性造成。

綜上，PPK模型已在實體器官移植和造血干細(xì)胞移植的個體化用藥中得到了廣泛應(yīng)用，但不足之處在于多數(shù)學(xué)者的研究中心單一、樣本量較少、模型缺乏外部驗證等，因此PPK模型在促進(jìn)器官移植術(shù)后他克莫司或環(huán)孢素的個體化用藥中的應(yīng)用仍任重而道遠(yuǎn)。

3AI與PPK的融合及未來發(fā)展

顏輝等[與Fu等2對PPK與AI結(jié)合的模型進(jìn)行了研究。顏輝等[2利用149例腎移植受者他克莫司血藥濃度監(jiān)測數(shù)據(jù)，評估了個性化藥物輔助系統(tǒng)Java PK@ forDesktop（JPKD）預(yù)測腎移植受者他克莫司谷濃度的準(zhǔn)確性。結(jié)果表明，JPKD的相對預(yù)測誤差為 -13.55% ，研究者認(rèn)為使用JPKD可以提高患者他克莫司血藥濃度的達(dá)標(biāo)率；但JPKD僅適用于紅細(xì)胞比容 ?2.25% 的患者，否則JPKD的準(zhǔn)確性會降低，故適用群體受限。Fu等2的研究收集了2551例中國腎移植圍手術(shù)期患者使用他克莫司的相關(guān)數(shù)據(jù)，該研究基于已建立的PPK模型篩選驗證ML的重要特征，對AdaBoost、額外樹回歸（extratreeregression，ETR）RFR等10種ML模型預(yù)測他克莫司給藥劑量的準(zhǔn)確性進(jìn)行了探討。研究表明，CYP3A5rs776746、CYP3A4rs464437、紅細(xì)胞壓積、聯(lián)用五酯膠囊、他克莫司日劑量、年齡、身高、體重、術(shù)后天數(shù)、聯(lián)用硝苯地平和患者用藥史是影響他克莫司給藥劑量的重要因素。驗證結(jié)果表明，ETR模型的預(yù)測準(zhǔn)確性最高，為 97.73% ，該算法可以準(zhǔn)確預(yù)測中國腎移植圍手術(shù)期患者的他克莫司血藥濃度。

Paschier等2采用最大后驗貝葉斯估計（maximumaposterioriBayesianestimator，MAP-BE）策略結(jié)合PPK和蒙特卡羅模擬，構(gòu)建了用于優(yōu)化心臟移植受者的他克莫司個體化用藥策略的模型。結(jié)果表明，該模型預(yù)測結(jié)果較好。研究者還基于患者是否表達(dá)CYP3A5基因型提出了兩種用藥劑量建議：以谷濃度為他克莫司靶點參考值時，CYP3A5表達(dá)者需服用 20mg ，非表達(dá)者需服用7.5mg；以曲線下面積為他克莫司靶點參考值時，CYP3A5非表達(dá)者需服用 7.5mg ，而表達(dá)者需服用 15mg 。但該研究所確定的心臟移植受者他克莫司曲線下面積的靶點值，是以腎移植患者群體的谷濃度與曲線下面積間的相關(guān)參數(shù)估算得到的，這使得該模型輸出的他克莫司建議劑量的說服性和準(zhǔn)確性降低。Yang等[3對663例兒童肝移植患者的他克莫司相關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行了PPK分析，同時基于C語言開發(fā)了適用于中國兒童肝移植患者的他克莫司個體化給藥系統(tǒng)。結(jié)果表明，隨著納入的他克莫司血藥濃度數(shù)據(jù)不斷增加，該系統(tǒng)對他克莫司血藥濃度的預(yù)測誤差（由 72% 降至 7% ）和絕對預(yù)測誤差（由 87% 降至 26% ）會逐漸降低，可用于中國兒童肝移植患者術(shù)后他克莫司個體化給藥策略的優(yōu)化。但該研究的患者年齡范圍較狹窄，同時也缺乏細(xì)胞色素P450酶基因型的相關(guān)數(shù)據(jù)，使得該軟件的普適性和可推廣性受阻。

Woillard等[31基于文獻(xiàn)報道的PPK模型估算了他克莫司給藥 0～12h 內(nèi)血藥濃度與劑量的曲線下面積，據(jù)此開發(fā)了一種可以預(yù)測他克莫司血藥濃度的XGBoost模型，并分別在肝、腎、心臟移植患者中比較了該XGBoost模型與MAP-BE的預(yù)測性能。結(jié)果表明，XGBoost模型的預(yù)測結(jié)果與MAP-BE相當(dāng)。

Wang等[32基于127例中國腎移植患者的他克莫司監(jiān)測數(shù)據(jù)，將PPK模型與ML模型結(jié)合，為腎移植受者他克莫司個體化用藥提供了新方法。其以CYP3A5基因型、血細(xì)胞比容為協(xié)變量，建立了PPK模型，并基于PPK模型預(yù)測的藥動學(xué)數(shù)據(jù)建立了3種ML模型（多層感知機、SVR、XGBoost）。結(jié)果表明，XGBoost模型的預(yù)測性能最好（平均絕對誤差為1.61，均方根誤差為2.03），可用于優(yōu)化中國腎移植患者他克莫司的個體化給藥策略。此外，Hu等[3將PPK模型與蒙特卡羅模擬結(jié)合，探索了中國肺移植患兒他克莫司的個體化用藥策略;Hou等[34]基于肝移植受者的他克莫司臨床監(jiān)測數(shù)據(jù)，利用PPK模型和C語言開發(fā)了一款個體化給藥軟件，對中國成人肝移植患者的他克莫司個體化用藥進(jìn)行了探索，結(jié)果均表明模型穩(wěn)定可靠。

綜上，PPK模型與AI技術(shù)的巧妙融合，可使器官移植受者術(shù)后他克莫司或環(huán)孢素的給藥方案更加智能化、個性化，但同樣卻存在使用條件嚴(yán)苛、缺乏外部數(shù)據(jù)驗證模型穩(wěn)健性等問題。

4總結(jié)

PPK模型與AI技術(shù)的發(fā)展，雖然促進(jìn)了器官移植受者免疫抑制劑個體化用藥的進(jìn)步，但仍面臨諸多挑戰(zhàn)：首先，AI的算法和編程需要專業(yè)人員操作，致使其解釋性較低，不利于臨床醫(yī)師的操作；其次，AI對個體化用藥結(jié)果的輸出，是基于算法的計算，故結(jié)果輸出的速度受制于算法計算的速度，致使其不利于處理患者的突發(fā)狀況；最后，模型預(yù)測性能的評判指標(biāo)未統(tǒng)一。故對于AI模型，應(yīng)進(jìn)一步簡化其算法，提高該類模型的解釋性、簡便性，并縮短患者個性化文件配置以及預(yù)測結(jié)果輸出的時間，同時推進(jìn)AI模型預(yù)測性能評判指標(biāo)以及變量納入的統(tǒng)一，以推進(jìn)AI模型在器官移植術(shù)后個體化用藥中的發(fā)展。而PPK模型的建立，雖已積累眾多經(jīng)驗且在臨床中的使用已較為廣泛，但在變量納入、描述他克莫司血藥濃度生物標(biāo)志物的選取等方面仍未達(dá)成共識。因此，未來應(yīng)在解決上述AI和PPK模型問題的基礎(chǔ)上，基于PPK模型強大的剖析能力以選取顯著的變量，進(jìn)一步挖掘影響免疫制劑的顯著因素，并基于挖掘的數(shù)據(jù)訓(xùn)練AI模型以創(chuàng)建適用于多種族或多器官移植患者的個體化給藥模型；此外，還應(yīng)基于已報道的PPK或AI模型及建模的相關(guān)變量進(jìn)行前瞻性研究，以尋求最佳模型變量并考量模型的精確性、普適性和可推廣性。

參考文獻(xiàn)

[1]杜瑜，王淼，王政，等.移植術(shù)后應(yīng)用他克莫司致不良反 應(yīng)的相關(guān)因素分析[J].中國藥房，2015，26（11）：1504- 1506.

[2]盛曉燕，周穎，崔一民.群體藥代動力學(xué)在中國造血干細(xì) 胞移植患者環(huán)孢素個體化治療中的應(yīng)用[C]/中國醫(yī)院 協(xié)會藥事管理專業(yè)委員會.2013年中國臨床藥學(xué)學(xué)術(shù)年 會暨第九屆臨床藥師論壇論文集.南昌：中國醫(yī)院協(xié)會 藥事管理專業(yè)委員會，2013：1084-1088.

[3］徐楚鴻，艾又生，陳華庭.人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)法預(yù)測腎移植術(shù) 后患者環(huán)孢素A的血藥濃度[J].中國醫(yī)院藥學(xué)雜志， 2008，28（4）：276-278.

[4]余俊先，史麗敏，李珊，等.腎移植受者的環(huán)孢素劑量預(yù) 測[J].中國醫(yī)院藥學(xué)雜志，2010，30（17）：1451-1454.

[5]傅曉華，洪曉丹，劉石帶，等.人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型在腎移 植患者他克莫司個體化給藥中的應(yīng)用[J].中國藥學(xué)雜 志，2013，48（12）：1000-1004.

[6]TANG J，LIU R，ZHANG Y L，et al. Application of machine-learning models to predict tacrolimus stable dose inrenal transplant recipients[J]. SciRep，2O17，7：42192.

[7]ZHANGQW，TIANXK，CHENG，et al.A prediction model for tacrolimus daily dose in kidney transplant recipients with machine learning and deep learning techniques[J]. Front Med（Lausanne），2022，9：813117.

[8]MAO J J，CHEN Y H，XU L Y，et al. Applying machine learning to the pharmacokinetic modeling of cyclosporine in adult renal transplant recipients： a multi-method comparison[J].Front Pharmacol，2022，13：1016399.

[9]TAN S B，KUMAR K S，TRUONG A T L，et al. Comparing the performance of multiple small-data personalized tacrolimus dosing models for pediatric liver transplant： a retrospective study[J]. Annu Int Conf IEEE Eng Med Biol Soc，2023，2023：1-4.

[10]YOON S B，LEE J M，JUNG C W，et al.Machinelearning model to predict the tacrolimus concentration and suggest optimal dose in liver transplantation recipients： a multicenter retrospective cohort study[J]. Sci Rep，2024， 14（1） ：19996.

[11]SONG X W，LIU F H，GAO HE，et al. Compare the performance of multiple machine learning models in predicting tacrolimus concentration for infant patients with livingdonor liver transplantation[J].Pediatr Transplant， 2023，27（1）：e14379.

[12]LECLERC V，BLEYZAC N，CERAULO A，et al. A decision support tool to find the best cyclosporine dose when switching fromintravenous to oral route in pediatric stem cell transplant patients[J]. Eur J Clin Pharmacol，2020，76 （10）：1409-1416.

[13] CHOSHI H，MIYOSHI K， TANIOKA M，et al. Long short-term memory algorithm for personalized tacrolimus dosing：a simple and effective time series forecasting approach post-lung transplantation[J]. J Heart Lung Transplant，2025，44（3）：351-361.

[14]SONG L，HUANG C R，PAN S Z，et al.A model based on machine learning for the prediction of cyclosporin A trough concentration in Chinese allo-HSCT patients[J]. Expert Rev Clin Pharmacol，2023，16（1） ：83-91.

[15]CHENB，SHI HQ，LIU X X，et al.Population pharmacokinetics and Bayesian estimation of tacrolimus exposure in Chinese liver transplant patients[J].J Clin Pharm Ther， 2017，42（6）：679-688.

[16]向秋林，劉玲，楊憶，等.CYP3A5基因多態(tài)性及五酯膠 囊對腎移植術(shù)后早期他克莫司暴露及不良反應(yīng)的影響 [J].中國藥房，2024，35（14）：1765-1769.

[17]TENG F，ZHANG WY，WANG W，et al. Population pharmacokinetics of tacrolimus in Chinese adult liver transplant patients[J]. Biopharm Drug Dispos， 2022，43（2）： 76-85.

[18]CHEN L Z，YANG Y Y，WANG XB，et al. Wuzhi capsule dosage affects tacrolimus elimination in adult kidney transplant recipients，as determined by a population pharmacokinetics analysis[J]. PharmgenomicsPers Med， 2021，14：1093-1106.

[19]PHARMD O C，PHD D B，et al. Tacrolimus population pharmacokinetics and multiple CYP3A5 genotypes in black and white renal transplant recipients[J].J Clin Pharmacol，2018，58（9）：1184-1195.

[20]ANDREWS L M，HESSELINK DA，VAN SCHAIK R N， et al.A population pharmacokinetic model to predict the individual starting dose of tacrolimus in adult renal transplant recipients[J].BrJClin Pharmacol，2019，85（3）： 601-615.

[21]LLOBERAS N，GRINYO J M，COLOM H，et al. A prospective controlled，randomized clinical trial of kidney transplant recipients developed personalized tacrolimus dosing using model-based Bayesian prediction[J]. Kidney Int，2023，104（4）：840-850.

[22]CAI X J，SONG H Z，JIAO Z，et al. Population pharmacokinetics and dosing regimen optimization of tacrolimus in Chinese lung transplant recipients[J].Eur J Pharm Sci， 2020，152：105448.

[23]LIU X L，GUAN YP，WANG Y，et al. Population pharmacokinetics and initial dosage optimization of tacrolimus in pediatric hematopoietic stem cell transplant patients[J]. Front Pharmacol，2022，13：891648.

[24]PRZEPIORKA D，BLAMBLE D，HILSENBECK S，et al. Tacrolimus clearance is age-dependent within the pediatric population [J].Bone Marrow Transplant，2000，26 （6）：601-605.

[25]劉萌，張瑞麟，劉敏，等.環(huán)孢素A在異基因造血干細(xì)胞 移植患者體內(nèi)的群體藥動學(xué)研究[J].中國藥房，2013，24 （46） ：4370-4373.

[26]JACOBSON P A，NG J，GREEN K G，et al. Posttransplant day significantly influences pharmacokinetics of cyclosporine after hematopoietic stem cell transplantation [J].Biol Blood Marrow Transplant，2003，9（5）：304-311.

[27]顏輝，吳芙蓉，季鵬，等.個體化給藥輔助決策系統(tǒng)JPKD 對腎移植受者他克莫司血藥濃度預(yù)測能力評估[J].器官 移植，2024，15（4）：630-636.

[28]FU Q，JING Y，LIU MR G，et al. Machine learning-based method for tacrolimus dose predictions in Chinese kidney transplant perioperative patients[J].J Clin Pharm Ther， 2022，47（5）：600-608.

[29]PASCHIER A，DESTERE A，MONCHAUD C，et al. Tacrolimus population pharmacokinetics in adult heart transplant patients[J].Br J Clin Pharmacol，2023，89（12）： 3584-3595.

[30]YANG S Y，WEI J，PAN XQ，et al. Development and validation of individualized tacrolimus dosing software for Chinese pediatric liver transplantation patients ：a population pharmacokinetic approach[J].Eur JClin Pharmacol，2024，80（9）：1409-1420.

[31]WOILLARD JB，LABRIFFE M，PREMAUD A，et al. Estimation of drug exposure by machine learning based on simulations from published pharmacokinetic models ： the example of tacrolimus[J].Pharmacol Res，2021，167： 105578.

[32]WANG Y P，LU X L，SHAO K， et al. Improving prediction of tacrolimus concentration using a combination of population pharmacokinetic modeling and machine learning in Chinese renal transplant recipients[J]. Front Pharmacol，2024，15：1389271.

[33]HU K，HE S M， ZHANG C，et al. Optimizing the initial tacrolimus dosage in Chinese children with lung transplantation within normal hematocrit levels[J].Front Pediatr， 2024，12：1090455.

[34]HOU JN， YANG S Y，LIU W，et al. Tacrolimus population pharmacokinetic model-informed precision dosing in adult liver transplant patients[J/OL]. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol，2025[2025-03-01]. htps：//pubmed. ncbi. nlm. nih. gov/40029388/. DOI： 10.1007/s00210-025- 03982-7. （收稿日期：2025-03-03修回日期：2025-06-25） （編輯：孫冰）