基于非靶向代謝組學(xué)的非瓣膜性心房顫動患者血漿代謝特征的初步分析：年齡分層的探索性研究

【DOI]10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2025.07.017

Preliminary Analysis of Plasma Metabolic Characteristics in Non-Valvular Atrial Fibrillation Patients via Untargeted Metabolomics ： Age-Stratified Exploratory Study

Qinggele ¹ ，LIU Zhiqiang2，Marjane·Barkai （1.The First Afliated Hospitalof Xinjiang Medical University，Urumqi 83054，Xinjiang，China;2.Departmentof ComprehensiveCardiology，heFirstAfliatedHospitalofXinjiangedicalUniversityUrumqi3o54，Xinjiang，China）

【Abstract】ObjectiveTisstudyaimstopreliminarilyexploretheplasmametaboliccharacteriticsofpatientswithnon-valularatrial fibrlltion（NVAF）.MetodsBasedonteuntargetedmabolomicanalysisusingliquidcromatogap-asspectrometrytechology comparative analysis was conducted on 31 NVAF group （ aged?65 years）and 31 healthy controls，as well as within the NVAF group， comparingthoseunderandover45yearsold.Diferentialmetaboliteswereerenedusingmultivariatestatistics，andmetaboicpathway analysis wasperformedtodrawconclusions.ResultsInNVAFpatientsaged≤65years，significantdiferentialmetabolies（VIP gt;1，Plt; （204 0.05，|log₂FC|gt;1 ）were identified，showinganupregulationof phthalocyanines andasignificant downregulationof nicotinamide，CDPcholine，spingosiendaeeitermedemetaboitesatayalysisicatedattefeimetabomathaahot significant，andDeythospinganinouldsresabiomarkeExploratoryalysisftheubgoupevealedthatomparedoatis aged≥45 years， group aged lt;45 yearsshowed significantly elevated levelsof 1-（heptadecenoyl）-lysophosphatidylinositol andN-acetyl-Ltryptophan，andN-acetyl-Lrptopancouldactasbiomarkers.ConclusionAbnoalcafeinemetabolismmayplayakeyoleinNVF group compared to healthy controls.In patients with NVAF，the group aged lt;45 years may have a stronger pro-fibrotic tendency and a more significant association with metabolic syndrome compared with the group aged ?45 years.

【Keywords】Non-valvular atrial fibrillation;Plasma metabolites;Age

心房顫動（atrialfibrillation，AF）作為臨床最常見的持續(xù)性心律失常，不僅是導(dǎo)致卒中及系統(tǒng)性血栓栓塞事件的重要危險因素[1]，更是造成心血管疾病相關(guān)致殘/致死的重要公共衛(wèi)生負(fù)擔(dān)。全球疾病負(fù)擔(dān)研究[2]顯示，至2050年，亞洲地區(qū)AF患者將突破7200萬人，其中約300萬患者將罹患AF相關(guān)性卒中。

對中國2012—2017年覆蓋305萬35歲以上人群的橫斷面調(diào)查3顯示，年齡 ?65 歲是健康人群中AF最重要的危險因素，45～54歲和55～64歲人群的AF患病率呈穩(wěn)定趨勢，但AF發(fā)病呈現(xiàn)顯著年輕化趨勢，35～44歲人群AF患病率呈上升趨勢「年度變化百分比：15. 16% 90（95%CI6.42%-24.62%）%] 。值得關(guān)注的是，早發(fā)性AF患者和對照組在左心房和左心室的時間量曲線存在差異，這表明早發(fā)性AF患者在心臟結(jié)構(gòu)和心臟功能方面可能與傳統(tǒng)老年AF患者不同[4]。本研究采用非靶向代謝組學(xué)技術(shù)，聚焦65歲以下非瓣膜性心房顫動（non-valvularatrial fibrillation，NVAF患者，同時針對其中45歲以下的亞組人群，旨在系統(tǒng)解析其代謝特征譜，為探索AF發(fā)病機制提供代謝組學(xué)依據(jù)。

1研究對象與方法

1. 1 研究對象

樣本來源于2023年4月—2024年4月醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院住院及體檢人群，NVAF組納人標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡18～65歲：（2）以ACC和AHA2023年心房顫動治療指南的標(biāo)準(zhǔn)納入，心電圖或動態(tài)心電圖證實的陣發(fā)性或持續(xù)性AF患者;（3）經(jīng)胸超聲心動圖證實的NVAF患者。NVAF患者排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）急性冠脈綜合征等其他心血管疾??；（2）自身免疫性疾病、糖尿病等內(nèi)分泌及其他代謝性疾?。唬?）伴有嚴(yán)重的心、肝、腎功能不全以及其他嚴(yán)重疾病者。對照組入選標(biāo)準(zhǔn)：同期體檢健康人群，與NVAF組患者性別相同、年齡上下浮動2歲。對照組排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）既往心電圖顯示AF、心臟瓣膜疾病患者；（2）患有上述疾病者。亞組納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡 ?45 歲的NVAF患者。共招募了62例參與者，包括NVAF組31例和對照組31例；其中31例NVAF患者中，年齡 lt;45 歲組10例，年齡 ?45 歲組21例。本研究通過醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會審核批準(zhǔn)（K202504-13），所有參與者表示知情并簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1樣本收集處理

清晨空腹下，使用含有乙二胺四乙酸的真空管抽取研究對象靜脈血 5～10mL 。將抗凝全血樣本置于離心機中，在 4°C 的環(huán)境下以 3000r/min 的轉(zhuǎn)速離心15min 。對樣本進行編號并記錄相關(guān)信息（包括樣本來源、采集時間等），將樣本轉(zhuǎn)移至 -80^°C 超低溫冰箱內(nèi)妥善保存。精確移取 100μL 人血漿樣本至EP管，加入 400μL 甲醇-乙腈（體積比 1：1 ）混合提取液，該提取液含有同位素示蹤標(biāo)記。先渦旋 30s 使樣本與提取液充分混合，接著在冰水浴條件下超聲 10min ，促進代謝物溶解；隨后在 -40°C 的條件下靜置 ¹h ，使蛋白質(zhì)等大分子沉淀；最后，將樣本置于離心機內(nèi)，在4^°C 條件下，以 12 000r/min（13 800g，8.6cm） 的參數(shù)設(shè)置，離心 15min ，將上清液轉(zhuǎn)移至進樣瓶用于儀器檢測，同時按相同體積取上清液進行混合制備質(zhì)量控制樣品（qualitycontrol樣品，QC樣品）用于后續(xù)測定。

1. 2.2 質(zhì)量控制

本研究通過嚴(yán)格的過程質(zhì)控與數(shù)據(jù)質(zhì)控確保實驗數(shù)據(jù)的可靠性，具體方法如下所述。

1.2.2.1 樣本處理質(zhì)控：（1）QC 樣品制備，QC樣品與樣本同步處理，監(jiān)控批間差異。（2）預(yù)處理標(biāo)準(zhǔn)化，統(tǒng)一血清解凍條件、離心參數(shù)及代謝物提取方法；通過稱量或體積測量控制樣本處理一致性，記錄操作時間。（3）凍融循環(huán)控制，血清樣本避免反復(fù)凍融，QC樣品與實際樣本經(jīng)歷相同凍融次數(shù)。

1.2.2.2過程質(zhì)控：（1）內(nèi)標(biāo)峰高穩(wěn)定性，通過QC樣品中內(nèi)標(biāo)物的保留時間及響應(yīng)峰高變異系數(shù)評估儀器穩(wěn)定性。內(nèi)標(biāo)物在QC樣品中的保留時間及響應(yīng)強度變異系數(shù) lt;5% ，表明儀器數(shù)據(jù)采集穩(wěn)定性良好。（2）空白殘留控制，在實驗過程中穿插空白樣品檢測，分析內(nèi)標(biāo)物殘留情況?？瞻讟悠分兴袃?nèi)標(biāo)物的響應(yīng)強度均低于檢測限，表明無顯著殘留污染，交叉污染風(fēng)險可控。

1.2.2.3數(shù)據(jù)質(zhì)控：（1）二維主成分分析（principalcomponentanalysis，PCA），QC樣品在PCA二維得分圖中呈現(xiàn)緊密聚集，與實驗樣品明顯分離，表明實驗方法的穩(wěn)定性及數(shù)據(jù)質(zhì)量優(yōu)異。（2）一維PCA-X分布，QC樣品數(shù)據(jù)在PCA-X一維分布圖中均位于均值 ± 2倍標(biāo)準(zhǔn)差范圍內(nèi)，進一步驗證了數(shù)據(jù)的可靠性。（3）相關(guān)性分析，QC樣品間的相關(guān)性越接近于1（至少應(yīng)gt;0.85），表明實驗方法的重復(fù)性和穩(wěn)定性越好。（4）內(nèi)標(biāo)響應(yīng)穩(wěn)定性，同位素標(biāo)記內(nèi)標(biāo)的響應(yīng)強度變異系數(shù)中位數(shù) ?10% 的質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)，表明檢測系統(tǒng)穩(wěn)定性達標(biāo)。

1.2.3基于液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法代謝組學(xué)檢測分析

針對極性代謝物，選用Vanquish（ThermoFisherScientific）超高效液相色譜儀，結(jié)合WatersACQUITYUPLCBEH Amide（ 2.1mm×50mm，1.7μm） 目標(biāo)化合物的色譜分離通過液相色譜柱來達成。流動相由 _A，B 兩相構(gòu)成。A相所屬的水相由等濃度（ 25mmol/L 的乙酸銨和氨水混合構(gòu)成；B相為乙晴。樣品盤始終保持在 4^qC 的低溫環(huán)境中，每次進樣時，進樣容積精確控制為 2μL 。在Xcalibur軟件（版本4.4，Thermo）的控制下，借助Orbitrap Exploris120 質(zhì)譜儀對一級和二級質(zhì)譜數(shù)據(jù)進行采集。相關(guān)設(shè)定如下，鞘氣流量：50Arb ；輔助氣體流速： 15Arb ；毛細(xì)管溫度： 320^°C ；全掃描質(zhì)譜分辨率：60000；二級質(zhì)譜分辨率：15000；碰撞能量模式：階梯式歸一化碰撞能量 20/30/40 ；噴霧電壓： 3.8kV （正離子模式）或 -3.4kV （負(fù)離子模式）。

1.2.4 數(shù)據(jù)處理

借助ProteoWizard軟件，將原始數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化為mzXML格式，隨后利用合作編寫的R包開展代謝物鑒定工作，所采用的數(shù)據(jù)庫為BiotreeDB（V3.0），使用公開數(shù)據(jù)庫HMDB（http：//www.hmdb.ca）和KEGG（http：//www.genome.jp/kegg）等完成進一步的匹配和驗證，最后使用自主編寫的R包開展可視化操作。

1.2.5 統(tǒng)計分析

呈正態(tài)分布的定量人口統(tǒng)計學(xué)和臨床基線特征以均數(shù) 標(biāo)準(zhǔn)差表示， Ψ_t 檢驗用于組間比較。非正態(tài)分布的定量數(shù)據(jù)表示為中位數(shù) （M） 和四分位數(shù) （Q₁，Q₃） ，并進行Wilcoxon秩和檢驗進行組間比較。定性數(shù)據(jù)采用百分比形式呈現(xiàn)，組間比較運用 χ² 檢驗或費舍爾精確檢驗開展分析。所有統(tǒng)計檢驗均為雙側(cè)檢驗， Plt;0.05 被認(rèn)為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。差異代謝物相關(guān)性分析中，定量值相關(guān)用Pearson相關(guān)系數(shù)來分析線性相關(guān)程度和方向。使用SPSS27.0版進行統(tǒng)計分析。

2結(jié)果

2.1研究對象臨床基線資料

夏皮洛-威爾克正態(tài)性檢驗顯示，兩組低密度脂蛋白膽固醇數(shù)據(jù)分布符合正態(tài)性假設(shè)（NVAF組： P= 0.073；對照組： P=0.632 ），因此采用獨立樣本 χ_t 檢驗進行組間比較。結(jié)果顯示，兩組低密度脂蛋白膽固醇水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義（ P=0.066 ）。其他實驗室指標(biāo)采用Mann-Whitney U 檢驗進行分析，結(jié)果顯示總膽固醇（ P=0.008 ）、總膽紅素（ P=0.026 ）及谷丙氨酸轉(zhuǎn)移酶（ P=0.021 ）水平組間差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，但所有指標(biāo)實測值均處于臨床參考區(qū)間內(nèi)（見表1）。其余指標(biāo)組間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（ Pgt;0.05 。

表1研究隊列臨床基線資料

注： P₁ 為NVAF組與對照組的 P 值 _，P2 為年齡 lt;45 歲組與年齡 ?45 歲組的 P 值。

2.2NVAF組與對照組血漿代謝物的比較

2.2.1 代謝組學(xué)數(shù)據(jù)分析

經(jīng)嚴(yán)格質(zhì)量控制，原始數(shù)據(jù)包含8個質(zhì)控樣本和62個實驗樣中提取到的20086個峰。對原始數(shù)據(jù)進行一系列的準(zhǔn)備和整理，包括基于相對標(biāo)準(zhǔn)偏差 ? 10% 為標(biāo)準(zhǔn)對偏離值進行過濾，對單個峰進行過濾并只保留單組空值 ?50% 的峰面積數(shù)據(jù)及對缺失值進行模擬（最小值 ×0.05 ）填補，利用內(nèi)標(biāo)進行標(biāo)準(zhǔn)化處理后，最終保留15221個峰。

基于液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法技術(shù)的代謝組學(xué)研究，根據(jù)代謝組學(xué)數(shù)據(jù)具有高維、小樣本的特性，采用正交偏最小二乘判別分析（orthogonalpartialleastsquares-discriminantanalysis，OPLS-DA）得分散點圖（圖1a），可清晰地顯示兩組樣本呈顯著分離狀態(tài)，表明組間存在顯著代謝差異。模型驗證（ R²Y=0.815 ，Q²=0.545 ）證明模型具有可靠預(yù)測能力且未出現(xiàn)過擬合。

2.2.2差異代謝物篩選

基于OPLS-DA模型中變量投影重要性（variableimportanceinprojection，VIP）gt;1，結(jié)合單變量分析Plt;0.05的篩選標(biāo)準(zhǔn)，共鑒定出1222個差異代謝物。其中289個顯著上調(diào)，933個顯著下調(diào)，火山圖可視化結(jié)果詳見圖 1b 。

圖1NVAF患者及其對照組血漿代謝物的比較

注：a為OPLS-DA得分散點圖，A為NVAF組，B為對照組，A、B組在 t[1]P[7.48% ]軸上有明顯的分離趨勢，說明兩組存在顯著差異；b為火山圖， A，B 兩組差異代謝物的分布情況，以藍色下調(diào)居多；c為差異物代謝通路分析，綜合影響因子和 值影響較大的目標(biāo)通路是咖啡因代謝；d為二羥基十八碳鞘氨醇的ROC曲線（ AUC=0.88 ）。FC，倍數(shù)變化;VIP，變量投影重要性。

在上述條件下，基于差異倍數(shù)（foldchange，F(xiàn)C）即|log₂FC|gt;1 和定性物質(zhì)等級Level1（即測得代謝物與標(biāo)準(zhǔn)品的保留時間、母離子質(zhì)荷比、二級譜圖等都匹配）進行代謝物篩選，最終共篩選出34個代謝物，其中上調(diào)的3個有倍他樂克、倍他樂克酸、光色素，下調(diào)的31個有鞘氨醇、二羥基十八碳鞘氨醇、胞嘧啶核苷二磷酸膽堿、煙酰胺、3-甲基黃嘌呤、7-甲基黃嘌呤、5-乙酰氨基-6-氨基-3-甲基尿嘧啶、脫氧鳥苷 5^° -（三氫二磷酸酯）、1-硬脂酰-2-亞油酰-sn-甘油-3-磷酸絲氨酸、2-羥基苯乙酸、L-氨酰-L-苯丙氨酸、癸酰肉堿、精氨酰苯丙氨酸等。其中將倍他樂克等其他化合物排除。

2.2.2 差異代謝物通路分析

基于上述標(biāo)準(zhǔn)共篩選出34個差異代謝物，通過對KEGG、PubChem等權(quán)威代謝物數(shù)據(jù)庫進行映射，在取得差異代謝物的匹配信息后，進一步基于人類（Homosapiens）代謝通路數(shù)據(jù)庫（如KEGG、Reactome等）進行通路檢索及富集分析，最終納人22個高可信度代謝物進行通路富集分析。KEGG富集結(jié)果顯示（圖1c），這些代謝物顯著關(guān)聯(lián)于咖啡因新陳代謝通路[ ，錯誤發(fā)現(xiàn)率 1，雖然錯誤發(fā)現(xiàn)率略大于0.05，但綜

合其他數(shù)據(jù)仍有討論價值。

2.2.2生物標(biāo)志物篩選

在滿足統(tǒng)計顯著性（ Plt;0.05 ）、差異倍數(shù) gt;2 倍（ |log₂FC|gt;1 ）、多變量分析（ VIPgt;1 ）且質(zhì)譜可信度的差異代謝物中，通過ROC曲線，篩選AUC介于 0.8～ 0.9的代謝物作為潛在生物標(biāo)志物（判別效能中等～優(yōu)秀），其中最高的是二羥基十八碳鞘氨醇（ AUC= 0.88）（圖1d），表明其具有較高的診斷準(zhǔn)確性，可能作為潛在的生物標(biāo)志物用于診斷。

2.3年齡 lt;45 歲組與年齡 ?45 歲組血漿代謝物的比較

2.3.1代謝組學(xué)數(shù)據(jù)分析

經(jīng)上述方法，OPLS-DA得分散點圖（圖2a）顯示兩組分離有顯著差異。雖然在得分散點圖中兩組有顯著的差異，但在置換檢驗（ R²Y=0.104，Q²=0. 153）模型的累計預(yù)測能力相對較弱?？赏ㄟ^在 VIPgt;1 ！|log₂FC|gt;1 條件下篩選高貢獻變量，以減少預(yù)測能力相對較弱的影響。

2.3.2差異代謝物篩選

基于OPLS-DA模型在 Plt;0.05，VIPgt;1 的條件下，在差異代謝物中 |log₂FC|gt;1 且定性物質(zhì)等級為Level1的差異代謝物，上調(diào)的有3-氨基-2-哌啶酮、甘氨酰脯氨酸、脯氨酰甘氨酸、N-乙酰-L-色氨酸、1-（17碳一烯?；?溶血磷脂酰肌醇，火山圖可視化結(jié)果見圖 2b 。

根據(jù)雷達圖（圖2c）行相應(yīng)代謝物的含量趨勢變化展示，F(xiàn)C最顯著的代謝物是十四烷基硫酸鈉（為化合物故排除）和1-（17碳一烯酰基）-溶血磷脂酰肌醇。

2.3.3 差異代謝物相關(guān)性分析

采用Pearson相關(guān)性分析法評估差異代謝物間的關(guān)聯(lián)性，并通過熱圖可視化展示分析結(jié)果（圖2d）。計算兩個變量的相關(guān)系數(shù) ^r，r 的絕對值越接近1，兩變量的關(guān)聯(lián)程度越強，結(jié)果顯示甘氨酰脯氨酸、脯氨酰甘氨酸具有強相關(guān)性。

2.3.4生物標(biāo)志物篩選

同前所述方法選擇在差異代謝物中N-乙酰-L-色氨酸 AUC=0.71 （圖2e）可作為用于診斷的可能潛在的生物標(biāo)志物

圖2年齡lt;45歲組與年齡 ?45 歲組血漿代謝物的比較

注：a為OPLS-DA得分散點圖，C為年齡 lt;45 歲組，D為年齡 ?45 歲組，兩組在 t[1]P[3.95% 軸上有明顯的分離趨勢，說明兩組存在顯著差異；b為火山圖，兩組差異代謝物的分布情況，以紅色上調(diào)居多； ρ_c 為雷達圖，相應(yīng)差異代謝物的含量趨勢變化展示；d為差異代謝物的相關(guān)性分析，代謝物之間的相互調(diào)節(jié)關(guān)系；e為N-乙酰-L-色氨酸的ROC 曲線（ AUC=0.71 。

3討論

在年齡 ?65 歲的NVAF患者血漿代謝物中，上調(diào)的光色素與AF關(guān)聯(lián)鮮有報道，但光色素能抑制癌細(xì)胞生長，并能誘導(dǎo)腫瘤干細(xì)胞凋亡，有一定的細(xì)胞毒性[5]，它在AF的病理進程中扮演怎樣的角色還需進一步驗證。下調(diào)的代謝物中，煙酰胺被認(rèn)為可通過SIRT通路來預(yù)防AF的發(fā)生[，在對AF保護方面發(fā)揮積極作用。鞘氨醇（二羥基十八碳鞘氨醇是它的一種亞型）及其相關(guān)衍生物在AF中的作用存在爭議，如神經(jīng)酰胺-1-磷酸可能通過調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)，進而參與心肌纖維化的過程[7]；對AF有積極作用的鞘氨醇-1-磷酸水平在AF患者的血漿中顯著降低[8]。但在最近的研究中，血流動力學(xué)應(yīng)激誘導(dǎo)了鞘脂代謝的保護性重塑反應(yīng)，即有利于鞘氨醇-1-磷酸合成，從而保護內(nèi)皮細(xì)胞在血流動力學(xué)應(yīng)激下不被激活，并抑制冠狀動脈粥樣硬化[9]，在AF患者中是否存在同樣的現(xiàn)象還需進一步驗證。胞嘧啶核苷二磷酸膽堿雖然和AF無直接聯(lián)系，但它可通過中樞毒蕈堿受體和迷走神經(jīng)通路的激活介導(dǎo)發(fā)揮保護作用，可預(yù)防短期心肌缺血再灌注損傷引起的心律失常和死亡[10]。3-甲基黃嘌呤、7-甲基黃嘌呤、5-乙酰氨基-6-氨基-3-甲基尿嘧啶作為咖啡因代謝產(chǎn)物映射出最顯著的差異代謝通路即咖啡因代謝通路，在年齡 ?65 歲NVAF患者中下調(diào)，與之前的結(jié)果一致，與正常對照組相比AF患者體內(nèi)咖啡因及其代謝物呈下調(diào)趨勢[11]，咖啡因攝入量降低了新發(fā)AF的發(fā)生率[12]。其余差異代謝物的功能研究仍存在空白，提示需通過多組學(xué)聯(lián)合分析探索其潛在生物學(xué)意義。

在年齡 ?45 歲與年齡 lt;45 歲的NVAF組間比較中，雖然樣本量較少，但經(jīng)過提高篩選要求，通過優(yōu)先選擇 VIPgt;1、∣log₂FC∣gt;1 且 Plt;0.05 的代謝物，降低假陽性風(fēng)險。雖結(jié)果需謹(jǐn)慎解讀，但也為年輕化趨勢的流行病學(xué)特征提供了初步線索，并為后續(xù)探索潛在分子機制奠定了基礎(chǔ)。在年齡 lt;45 歲患者血漿代謝物中，1-（17碳一烯?；?溶血磷脂酰肌醇上調(diào)差異最顯著，它是一種溶血磷脂酰肌醇，與AF的相關(guān)性鮮見報道，但在肝細(xì)胞中溶血磷脂酰肌醇可通過G蛋白偶聯(lián)受體55的激活觸發(fā)促纖維化標(biāo)志物的表達，從而參與肝臟脂肪變性和脂肪性肝炎的進展[13]，在年輕的AF患者中是否存在相似的變化還需進一步研究。3-氨基-2-哌啶酮是鳥氨酸循環(huán)相關(guān)代謝物，在與AF相關(guān)的研究中發(fā)現(xiàn)，鳥氨酸等風(fēng)險預(yù)測模型可預(yù)測單純冠狀動脈旁路移植術(shù)后AF的發(fā)生[14]，提示年齡lt;45歲NVAF患者可能出現(xiàn)鳥氨酸的代謝紊亂。在多例新發(fā)AF的年齡 lt;45 歲的NVAF患者中，甘氨酰脯氨酸、脯氨酰甘氨酸顯著上調(diào)，二者作為膠原蛋白的代謝產(chǎn)物，其濃度上調(diào)與既往研究揭示的AF患者心肌纖維化機制一致[15]，提示年齡 lt;45 歲的AF患者可能存在膠原蛋白代謝活躍，更容易因膠原代謝紊亂而出現(xiàn)心肌纖維化的表現(xiàn)。N-乙酰色氨酸等被認(rèn)為與代謝紊亂的發(fā)病機制相關(guān)，可作為代謝性疾病早期診斷和預(yù)后的潛在生物標(biāo)志物[16]，年齡 lt;45 歲的AF患者代謝紊亂也許是其最顯著的特點。

綜上所述，年齡 ?65 歲的NVAF患者與健康對照組相比，咖啡因代謝異常可能在 ?65 歲的NVAF患者中起重要作用。年齡 lt;45 歲的NVAF患者比年齡 ?45 歲的患者促纖維化傾向及代謝綜合征相關(guān)性更突出。然而，血漿代謝物亦受多種因素影響，本研究中樣本量較小也成局限，其準(zhǔn)確性尚需通過實驗進一步驗證。通過本研究，期望能從代謝的角度，為預(yù)防和治療AF提供新的思路，從而為AF患者帶來潛在的治療希望。

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