中西醫(yī)結(jié)合在慢加急性肝衰竭全病程管理中的特色和優(yōu)勢(shì)

通信作者：，wangxianbo638@163.com（ORCID：0000-0002-3593-5741）

關(guān)鍵詞：慢加急性肝功能衰竭；中西醫(yī)結(jié)合療法；多學(xué)科診療

基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金（82474419，82474426）；北京市衛(wèi)生健康委員會(huì)-研究型病房卓越臨床研究計(jì)劃（BRWEP2024W102170107）；北京市醫(yī)院管理中心創(chuàng)新夢(mèng)工場(chǎng)經(jīng)費(fèi)資助（202335）

Characteristics and advantages of integrated traditional Chinese and Western medicine therapy in whole-course management of acute-on-chronic liver failure

GAO Fangyuan，F(xiàn)ENG Ying，WANG Xianbo

Center of Integrative Medicine，Beijing Ditan Hospital，Capital Medical University，Beijing 1Ooo15，China

Corresponding author：WANG Xianbo，wangxianbo638@163.com（ORCID： 0000-0002-3593-5741）

Abstract：Acute-on-chronic liverfailure（ACLF）isacomplexclinical syndrome characterized byacute deteriorationof liver functioncaused bydiferent factorson the basisof chronic liverdisease，accompanied by liver failureand/or extrahepatic organ failure，and itoften hasa high short-term mortalityrate.With the increasing evidenceof evidence-based medicine， multipleguidelinesandconsensus statements havebeenreleased，suchas Guidelines forclinicaldiagnosisandtreatmentof acute-on-chronic liver failure intraditional Chinese medicine，Expertconsensus on thediagnosisand treatmentofacute-onchronicliverfailurewithintegratedtraditionalChineseandWesternmedicine，andGuidelines fortheintegrated traditional Chineseand Westernmedicinediagnosisandtreatmentofacute-on-chronic liverfailure，and integrated traditional Chinese and Western medicine therapies for ACLF have been constantly standardizedand perfected.This article explores the characteristicsandadvantagesof integrated traditional Chinese andWestern medicine therapyin the whole-course management of ACLF from theaspectsof early warning and prevention，treatment in theacute stage，managementof complications，andrehabilitationcare，inorder to enhancetheunderstandingof traditional Chinese and Western medicine treatment strategies among clinicians.

KeyWords：Acute-On-ChonicLiverFilure；IntegratedChineseTraditionalandWesteMedicineTherapy;Multi-DisciplinaryTeam

Research funding：NationalNaturalScienceFoundationofChina（82474419，82474426）；BeijingMunicipal HealthCommisionExcelent Clinical ResearchProgram for Research Wards（BRWEP2024W102170107）；Beijing HospitalsAuthority Innovation Studio of Young Staff Funding Support （202335）

慢加急性肝衰竭（ACLF）具有發(fā)病急驟、進(jìn)展迅速、并發(fā)癥多、病死率高等特點(diǎn)，中西醫(yī)結(jié)合作為我國(guó)獨(dú)特的醫(yī)療模式，在ACLF這類(lèi)復(fù)雜危重癥的全病程管理中展現(xiàn)出顯著特色與優(yōu)勢(shì)。本文將系統(tǒng)闡述中西醫(yī)協(xié)同在ACLF不同病程階段的整合干預(yù)策略，為構(gòu)建ACLF多學(xué)科協(xié)作診療體系提供新的思路

1ACLF的早期預(yù)警

ACLF發(fā)病迅速、病情兇險(xiǎn)、并發(fā)癥多、預(yù)后差。若能對(duì)ACLF早期預(yù)警，并給予積極干預(yù)，則有機(jī)會(huì)控制疾病的發(fā)生和發(fā)展，對(duì)降低ACLF的發(fā)病率和病死率具有重要臨床意義。

1.1ACLF早期中醫(yī)癥候群余思邈等1對(duì)多中心、大樣本HBV相關(guān)ACLF（HBV-ACLF）患者不同分型及分期的證素、證型分布規(guī)律開(kāi)展因子分析和聚類(lèi)分析研究，結(jié)果顯示，肝衰竭早期患者病性證素分布以熱（ 39.4% ，359/912）濕 （27.5%，251/912） 多見(jiàn)，證型主要以肝膽濕熱證1 74.6% ，461/618）為主；主要癥候群包括身目發(fā)黃，口渴喜涼飲、口中黏膩、口苦、口臭，腹脹、惡心嘔吐，急躁易怒、脅肋脹痛，小便黃或短少，大便穢臭或黏滯不爽或秘結(jié)，苔厚或膩，脈滑或弦。正如《金匱要略方論·黃疸病脈證并治》所云：“黃家所得，從濕得之”，《諸病源候論》謂之：“熱毒所加，故卒然發(fā)黃”，濕熱毒邪是HBV-ACLF發(fā)病的首要病因。若肝損傷患者出現(xiàn)上述癥候表現(xiàn)，應(yīng)警惕ACLF的發(fā)生。

1.2預(yù)警ACLF發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的常用評(píng)分系統(tǒng)和工具近10年，我國(guó)研究團(tuán)隊(duì)陸續(xù)開(kāi)發(fā)了多項(xiàng)ACLF早期預(yù)警系統(tǒng)，包括基于臨床病歷數(shù)據(jù)和新型生物標(biāo)志物的預(yù)測(cè)模型。本課題組通過(guò)分析1457例慢性乙型肝炎患者的臨床資料，建立了能夠識(shí)別HBV-ACLF發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)警評(píng)分系統(tǒng)，該模型的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性?xún)?yōu)于終末期肝病預(yù)后模型（MELD）和Child-Pugh評(píng)分 Plt;0.001 ）。其中，低風(fēng)險(xiǎn)組（0＼～3分）和高風(fēng)險(xiǎn)組（4＼～7分）8周內(nèi)ACLF的發(fā)生率分別為 2.0% 和 33.8%（Plt;0.001）^[2] 。由中國(guó)ACLF聯(lián)盟和上海仁濟(jì)醫(yī)院李海教授牽頭的大型多中心前瞻性研究（CATCH-LIFE研究），對(duì)970例非ACLF的HBV急性失代償（acutedecompensation，AD）患者的臨床資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，建立了AD-ACLF預(yù)警模型：AD-ACLFScore =-7.71+ 1.38×HBV 再激活合并急性肝損傷 +0.74× 高HBVDNA載量合并急性肝損傷 +1.50×HBV 合并甲型肝炎或戊型肝炎 +0.91× 細(xì)菌感染 +0.81×11（TBil）+4.17×11[ 國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）] （中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)/淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)比值）。該模型預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性?xún)?yōu)于歐洲慢性肝衰竭聯(lián)盟急性失代償模型（CLIF-CAD）iMELD、MELD-Na、Child-Pugh0 （Plt;0.001） 。在驗(yàn)證隊(duì)列中，低風(fēng)險(xiǎn)組（評(píng)分 lt;0.22 和高風(fēng)險(xiǎn)組（評(píng)分 ?0.22 ）28天內(nèi)ACLF的發(fā)生率分別為 5% 和39%^[3] 。此外，該團(tuán)隊(duì)對(duì)1024份HBV AD患者（包括367例ACLF和657例非ACLF患者）的血漿標(biāo)本進(jìn)行代謝組學(xué)分析，建立了包括哌替酯、羧乙基羥色曼、TBil、INR和有無(wú)肝硬化的預(yù)測(cè)模型[4]。這一研究成果于2023年10月以封面文章形式發(fā)表在JourmalofHepatology，相關(guān)代謝標(biāo)志物的診斷試劑盒已獲得國(guó)家發(fā)明專(zhuān)利和國(guó)家一類(lèi)體外診斷注冊(cè)證。

上述模型可幫助臨床醫(yī)生從“經(jīng)驗(yàn)判斷\"轉(zhuǎn)向“量化評(píng)估”，早期精準(zhǔn)識(shí)別ACLF高風(fēng)險(xiǎn)患者，并進(jìn)行分層管理，對(duì)高?；颊呒皶r(shí)開(kāi)展積極治療，以預(yù)防ACLF發(fā)生，從而減輕患者疾病負(fù)擔(dān)并降低病死率。

2中西醫(yī)結(jié)合治療降低ACLF發(fā)生率

ACLF一旦發(fā)生，病死率高且治療手段有限。對(duì)ACLF高風(fēng)險(xiǎn)人群進(jìn)行早期治療，將干預(yù)關(guān)口前移，及時(shí)阻斷病理生理進(jìn)程，是提高肝衰竭救治成功率的重要策略。本團(tuán)隊(duì)對(duì)ACLF前期患者開(kāi)展的一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究表明，解毒涼血利濕方（茵陳 15g 、梔子 15g 黃芩 15g 升麻 15g 、龍膽 15g 、車(chē)前子 30g 生地黃 15g 澤瀉 15g 、牡丹皮 15g 丹參 15g 白術(shù) 15g 茯苓 15g 聯(lián)合西醫(yī)治療組在治療4周后ACLF發(fā)生率為 6.67% ，對(duì)照組為24.24%（Plt;0.05）^[5] 。此外，本團(tuán)隊(duì)基于回顧性隊(duì)列探討了中成藥聯(lián)合西醫(yī)內(nèi)科治療重癥酒精性肝炎的干預(yù)效果，研究表明，在西醫(yī)內(nèi)科治療基礎(chǔ)上聯(lián)合使用理氣活血、清熱解毒、利濕退黃類(lèi)中藥能夠降低住院期間ACLF發(fā)生率（ 24.1% vs 47.0% ， P=0.002 ），且中藥治療是降低重癥酒精性肝炎患者發(fā)生ACLF的獨(dú)立影響因素[6]。上述研究證實(shí)，中西醫(yī)結(jié)合可顯著降低ACLF發(fā)生率。然而，目前關(guān)于肝衰竭前期或者對(duì)發(fā)生ACLF高風(fēng)險(xiǎn)患者的臨床研究較少，未來(lái)應(yīng)基于“未病先防，既病防變\"理念，通過(guò)相關(guān)預(yù)警工具，篩選出ACLF高風(fēng)險(xiǎn)患者，實(shí)現(xiàn)早期防治。同時(shí)，通過(guò)開(kāi)展高質(zhì)量臨床研究，進(jìn)一步優(yōu)化中西醫(yī)結(jié)合預(yù)防方案，為降低ACLF發(fā)生率提供更高級(jí)別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

3中西醫(yī)結(jié)合治療降低ACLF病死率

ACLF歸屬于中醫(yī)學(xué)“急黃”“瘟黃\"“肝瘟”等范疇，基于ACLF“濕、熱、毒、、虛\"的核心病機(jī)，中西醫(yī)結(jié)合治療ACLF主要是在綜合內(nèi)科治療基礎(chǔ)上聯(lián)合解毒涼血法、清熱利濕法、健脾溫陽(yáng)法和滋補(bǔ)肝腎法等方藥[7-8]近年來(lái)，中醫(yī)肝病專(zhuān)家針對(duì)上述不同治法，開(kāi)展了多項(xiàng)臨床研究，并從調(diào)節(jié)免疫，抗肝細(xì)胞凋亡，促進(jìn)肝細(xì)胞再生及調(diào)節(jié)腸道菌群等角度闡述了中醫(yī)藥治療ACLF的作用機(jī)理。

3.1解毒涼血法適用于以毒熱瘀結(jié)證為主證的ACLF。凡具備以下主癥3項(xiàng)[其中主癥（1）必備]，或主癥2項(xiàng)[其中主癥（1）必備]加次癥2項(xiàng)，結(jié)合舌脈即可診斷毒熱瘀結(jié)證。主癥包括：（1）發(fā)病急驟，身黃、目黃，顏色鮮明甚至其色如金；（2）困倦乏力；（3）嘔惡厭食或皖腹脹滿(mǎn)；（4）或見(jiàn)壯熱、神昏譫語(yǔ)，或有出血表現(xiàn)（吐血、蛆血、便血、肌膚瘀斑）。次癥包括：（1）口干口苦，或口渴但飲水不多；（2）大便秘結(jié)；（3）尿黃赤而短少；（4）皮膚瘙癢，或抓后有出血點(diǎn)，或皮膚灼熱。苔黃干燥或灰黑，脈數(shù)有力（洪數(shù)、滑數(shù)、弦數(shù)等）；或舌少苔、苔薄白或薄黃，脈弦或弦澀；或舌質(zhì)紅，或紅絳，或紫暗，或有癖斑、瘀點(diǎn)[7-8]

國(guó)家“十二五\"科技重大專(zhuān)項(xiàng)研究支持的一項(xiàng)多中心大樣本（HBV-ACLF患者934例）隨機(jī)對(duì)照臨床研究表明，涼血解毒化瘀方（茵陳、赤芍、丹參、蒲公英、茯苓、白花蛇舌草、郁金、生地黃、白術(shù)、梔子等）聯(lián)合西醫(yī)治療組患者4、8、12、24、48周時(shí)死亡風(fēng)險(xiǎn)分別是西醫(yī)對(duì)照組的0.57，0.63，0.72，0.65，0.73 倍 _{（Plt;0.05）} ，且具有良好的安全性[9]。扈曉宇團(tuán)隊(duì)開(kāi)展的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，與西醫(yī)對(duì)照組相比，清肝方（茵陳蒿 30～90g ，敗醬草、黃芩、虎杖各 30～60g ，生大黃 10～15g ，赤芍 60g 聯(lián)合西醫(yī)治療可顯著改善HBV-ACLF患者的肝功能和凝血功能等，減少并發(fā)癥，提高療效，降低12周病死率 （Plt;0.05）^[10] 0本團(tuán)隊(duì)開(kāi)展的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，解毒涼血方（茵陳30～60g 生大黃 15g 、梔子 15g 生地黃 黃芩 15g 赤芍 30g 蒲公英 30g 、郁金 15g 丹參 15g 牡丹皮 15g 紫草 15g 白術(shù) 15g 茯苓 15g 、陳皮 15g 等）聯(lián)合西醫(yī)治療能夠降低HBV-ACLF患者48周病死率（ 21.9% VS 39.0% ）提高治愈率（ 35.9% VS 24.4% ）及總有效率（ 70.3% VS 51.2% ）（ P 值均 lt;0.05 ）。分層研究發(fā)現(xiàn)，中期HBV-ACLF患者是該治療方案的優(yōu)勢(shì)人群，其病死率下降 39.7%（25.0% vs64.7% ）[11]。一項(xiàng)Meta分析結(jié)果表明，涼血解毒法聯(lián)合西藥治療ACLF可顯著提高總有效率，降低病死率，能夠改善肝功能和凝血指標(biāo)，且不良反應(yīng)發(fā)生率較低[12]

3.2清熱利濕法適用于以濕熱蘊(yùn)結(jié)證為主證的ACLF。凡具備以下主癥3項(xiàng)[其中主癥（1）必備」，或主癥2項(xiàng)[其中主癥（1）必備]加次癥2項(xiàng)，結(jié)合舌脈即可診斷濕熱蘊(yùn)結(jié)證。主癥包括：（1）身目黃染，小便短黃；（2）肢體困重，乏力明顯；（3）口苦泛惡，皖腹脹滿(mǎn)；（4）高熱或身熱不揚(yáng)。次癥包括：（1）大便黏滯穢臭或先干后溏；（2）口干欲飲或飲而不多。舌質(zhì)紅，舌苔黃膩，脈弦滑或弦數(shù)[7-8]

黨中勤團(tuán)隊(duì)開(kāi)展的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，與西醫(yī)常規(guī)療法相比，茵虎退黃方（茵陳 45g 虎杖 30g 赤芍30g 茯苓 30g 豬苓 20g 、炒白術(shù) 20g 郁金 20g 、車(chē)前子30g 玉米須 30g 等）聯(lián)合西醫(yī)治療能夠明顯改善HBV-ACLF患者肝功能、凝血酶原活動(dòng)度，減少感染、內(nèi)毒素血癥、出血及肝性腦病等并發(fā)癥的發(fā)生，減少人工肝治療次數(shù)，提高臨床總有效率（ 82.9% Vs 62.5%，Plt;0.05）^[1 3]。

3.3健脾溫陽(yáng)法適用于以脾腎陽(yáng)虛證為主證的ACLF。凡具備以下主癥3項(xiàng)[其中主癥（1）必備」，或主癥2項(xiàng)[其中主癥（1）必備]加次癥2項(xiàng)，結(jié)合舌脈即可診斷脾腎陽(yáng)虛證。主癥包括：（1）身目黃染、色黃晦暗；（2）畏寒肢冷，或少腹腰膝冷痛；（3）神疲，納差；（4）食少便溏或飲冷則瀉。次癥包括：（1）腹脹，惡心嘔吐；（2）頭身困重；（3）口干不欲飲；（4）下肢水腫，或朱砂掌、蜘蛛痣，或有脅下痞塊。舌質(zhì)淡胖，或舌邊有齒痕，舌苔膩或滑、舌苔白或稍黃，脈沉遲或弱[7-8]

李筠團(tuán)隊(duì)開(kāi)展的一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、對(duì)照臨床研究發(fā)現(xiàn)，與西醫(yī)治療組相比，茵陳術(shù)附湯（茵陳 10～30g ）麩炒白術(shù) 10～30g 干姜 6g 、制附片 6g 肉桂 3g 炙甘草12g） 聯(lián)合西醫(yī)治療能明顯改善AST、TBil、凝血酶原時(shí)間和MELD評(píng)分，使HBV-ACLF患者4周病死率下降14.28%[14]孫克偉團(tuán)隊(duì)開(kāi)展的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，溫陽(yáng)解毒化瘀方（茵陳 30g 薏苡仁 30g 白術(shù) 15g 丹參 15g 、制附片10g 、赤芍 60g ）聯(lián)合西醫(yī)治療HBV-ACLF4周的臨床有效率優(yōu)于單純西醫(yī)治療（ 92.8% Vs 72.4% Plt;0.05 ）[15]。

3.4滋補(bǔ)肝腎法適用于以肝腎陰虛為主證的ACLF。凡具備以下主癥3項(xiàng)[其中主癥（1）必備]，或主癥2項(xiàng)[其中主癥（1）必備]加次癥2項(xiàng)，結(jié)合舌脈即可診斷肝腎陰虛證。主癥包括：（1）身目晦暗發(fā)黃或黃黑如煙熏；（2）頭暈?zāi)繚?，腰膝酸軟；?）口干、口渴；（4）全身燥熱或五心煩熱。次癥包括：（1）形體消瘦；（2）少寐多夢(mèng)；（3）脅肋隱痛，遇勞加重；（4）腹壁青筋，朱砂掌及蜘蛛痣；（5）腹脹大如鼓，水腫。舌紅少津，脈細(xì)數(shù)[7-8]。

李瀚旻團(tuán)隊(duì)開(kāi)展的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，與單純西醫(yī)內(nèi)科治療組相比，補(bǔ)腎生髓成肝方（熟地黃 15g 茵陳 30g 、茯苓 30g 姜黃 6g 、五味子 15g 、山藥 15g 、枸杞

15g 、山茱萸 15g 菟絲子 10g 丹皮 10g 澤瀉 10g 生甘草 9g 聯(lián)合西醫(yī)內(nèi)科治療能夠明顯降低ACLF患者48周病死率（ 16.7% Vs 51.6%，Plt;0.05）^[16] 。毛德文團(tuán)隊(duì)開(kāi)展的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，基于柔肝化纖顆粒（黃芪 45g 、牡蠣 30g 黃精 20g 、枸杞 20g 薏苡仁 45g 橘紅 10g 澤蘭 30g 雞內(nèi)金 15g 鱉甲 30g 、虎杖 20g 丹皮 12g 大棗15g） 的中西醫(yī)結(jié)合治療能明顯提高HBV-ACLF患者12周總有效率（ 78.0% VS 48.0% ），明顯改善TBil、ALT、AST、甲胎蛋白、凝血酶原時(shí)間、凝血酶原活動(dòng)度、血清白蛋白（P值均lt;0.05）[17]

上述研究為中醫(yī)藥治療ACLF的代表性研究，相關(guān)方劑已被納人《慢加急性肝衰竭中醫(yī)臨床診療指南》《慢加急性肝衰竭中西醫(yī)結(jié)合診療指南》等多部指南及專(zhuān)家共識(shí)，對(duì)臨床診治的規(guī)范和水平提升發(fā)揮了積極作用。但當(dāng)前仍缺乏高質(zhì)量的多中心臨床研究，且大多數(shù)臨床試驗(yàn)未在ClinicalTrials.gov或ChiCTR平臺(tái)規(guī)范注冊(cè)，因此缺少具有高影響力的研究成果。

4中醫(yī)藥治療ACLF的作用機(jī)制

4.1抑制炎癥免疫反應(yīng)，減少淋巴細(xì)胞耗竭，調(diào)節(jié)機(jī)體免疫（1）抑制 Toll樣受體（Toll-like receptor，TLR）等模式識(shí)別受體表達(dá)：涼血解毒化瘀方是國(guó)家“十一五”“十二五\"科技重大專(zhuān)項(xiàng)ACLF研究的主要方劑，可用于預(yù)防慢性肝損傷小鼠向急性肝衰竭轉(zhuǎn)化，其機(jī)制可能與抑制TLR4高表達(dá)有關(guān)[18-19]。（2）減少炎癥因子釋放：本團(tuán)隊(duì)研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)中益氣湯對(duì)刀豆蛋白A（ConA）誘導(dǎo)的急性肝衰竭小鼠的肝細(xì)胞損傷具有明顯保護(hù)的作用，其保護(hù)機(jī)制可能通過(guò)抑p38MAPK和ERK1/2信號(hào)通路發(fā)揮作用，對(duì)TNF- α_?∝ 、IFN- y 、IL-12、IL-6以及單核細(xì)胞趨化蛋白-1（MCP-1）分泌均有明顯的抑制作用[20]。（3）調(diào)控中性粒細(xì)胞活性：小檗堿[21]、梔子苷[22]等中藥單體可通過(guò)抑制中性粒細(xì)胞的招募和浸潤(rùn)，以減輕對(duì)乙酰氨基酚誘導(dǎo)的藥物性肝損傷。（4）抑制氧化應(yīng)激：體內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)，截?cái)嗄嫱旆剑ê诟狡?15g 、瓜萎 30g. 三七 6g 、丹參 20g 莪術(shù) 6g 、生地黃 20g 、生黃芪 30g 金錢(qián)草 30g 、槲寄生 30g 、苦味葉下珠 30g 能夠減輕ACLF大鼠肝組織的氧化應(yīng)激損傷，顯著減少L02細(xì)胞中活性氧水平[23]。（5）減少淋巴細(xì)胞耗竭：Tang等[24]研究發(fā)現(xiàn)益氣健脾方能提高ACLF大鼠外周血淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)和 CD8⁺T 淋巴細(xì)胞比例，改善 CD8⁺T 淋巴細(xì)胞代謝和線(xiàn)粒體穩(wěn)態(tài)，通過(guò)促進(jìn)自噬減輕淋巴細(xì)胞免疫功能障礙。

4.2抗肝細(xì)胞凋亡，促進(jìn)肝細(xì)胞再生，保護(hù)肝功能本研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，犀角地黃湯可顯著降低腫瘤壞死因子 ??αα/ D-半乳糖胺（TNE ∴α/D-GalN 模型小鼠的血漿轉(zhuǎn)氨酶水平，明顯改善肝組織學(xué)損傷，降低肝細(xì)胞凋亡率。此外，首次發(fā)現(xiàn)關(guān)鍵藥物生地黃的有效單體半乳糖能夠促進(jìn)TNF- α_∝α_∝ 下游細(xì)胞NF- ?κB 通路的活化，抑制caspase級(jí)聯(lián)反應(yīng)，發(fā)揮抗肝細(xì)胞凋亡的作用，減輕肝組織病理?yè)p傷[25-26]。張秋云團(tuán)隊(duì)研究發(fā)現(xiàn)，截?cái)嗄嫱旆侥軌蛲ㄟ^(guò)調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子E2F1介導(dǎo)的內(nèi)源性凋亡途徑，改善凝血功能和肝臟病理?yè)p傷，抑制肝細(xì)胞過(guò)度凋亡，減輕肝細(xì)胞損傷[27-28]。李瀚旻團(tuán)隊(duì)研究發(fā)現(xiàn)，左歸丸通過(guò)下調(diào)TGF-β1的表達(dá)，抑制左旋谷氨酸單鈉大鼠肝再生過(guò)程中下丘腦弓狀核神經(jīng)細(xì)胞凋亡，并通過(guò)調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌免疫網(wǎng)絡(luò)影響肝再生[29]

4.3調(diào)節(jié)腸道菌群，保護(hù)腸黏膜屏障功能，減少腸源性?xún)?nèi)毒素血癥本團(tuán)隊(duì)前期應(yīng)用高通量測(cè)序方法比較了HBV-ACLF患者與健康人群腸道菌群的差異，發(fā)現(xiàn)HBV-ACLF患者腸道潛在致病菌如副桿菌屬、乳酸桿菌、梭桿菌、鏈球菌等顯著升高，而腸道優(yōu)勢(shì)菌如瘤胃菌、氏菌屬有促進(jìn)腸道絨毛生長(zhǎng)修復(fù)、保護(hù)腸道的作用，其豐度明顯降低。體外模擬發(fā)酵實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，解毒涼血健脾方可有效增加腸道優(yōu)勢(shì)菌，減少致病菌，調(diào)節(jié)腸道菌群的結(jié)構(gòu)失衡[30]。另有研究發(fā)現(xiàn)，健脾解毒涼血方（黨參 15g 黃芪 30g 、茵陳 30g 、梔子 15g 生大黃 10g 黃芩 15g 黃連10g 赤芍 30g 生地黃 15g） 治療硫代乙酰胺誘導(dǎo)急性肝損傷小鼠，可減輕小腸絨毛水腫，上調(diào)腸上皮細(xì)胞緊密連接部閉鎖小帶蛋白-1表達(dá)，修復(fù)腸屏障功能[31]。

中醫(yī)藥能夠通過(guò)調(diào)控炎癥、氧化、調(diào)亡、腸道菌群等多靶點(diǎn)協(xié)同作用于ACLF的病理環(huán)節(jié)，在免疫調(diào)節(jié)、腸肝軸調(diào)控及肝細(xì)胞再生方面具有不可替代的優(yōu)勢(shì)。未來(lái)需要進(jìn)一步結(jié)合基因組學(xué)、代謝組學(xué)、單細(xì)胞組學(xué)、空間轉(zhuǎn)錄組、類(lèi)器官與器官芯片模型等現(xiàn)代醫(yī)學(xué)技術(shù)，繼續(xù)深化中醫(yī)藥的機(jī)制研究，以期在ACLF的治療方面實(shí)現(xiàn)新的突破。

5ACLF并發(fā)癥的治療

腹水、自發(fā)性腹膜炎、肝性腦病、上消化道出血是ACLF最常見(jiàn)的并發(fā)癥，越來(lái)越多的研究表明，中西醫(yī)結(jié)合治療可有效降低HBV-ACLF并發(fā)癥發(fā)生率。為相關(guān)臨床診療的規(guī)范化，提高中醫(yī)藥診治能力，中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)先后制定了《肝硬化腹水中醫(yī)診療專(zhuān)家共識(shí)》《中醫(yī)內(nèi)科常見(jiàn)病診療指南》等多部指南和專(zhuān)家共識(shí)[32-35]。多項(xiàng)薈萃分析結(jié)果證實(shí)，五苓散、實(shí)脾飲、中藥敷臍能夠顯著減少腹圍，降低體質(zhì)量，增加尿量，促進(jìn)腹水消退[36-38]；血必凈注射液聯(lián)合抗生素治療自發(fā)性腹膜炎能夠明顯提高總體應(yīng)答率[39];安宮牛黃丸、醒腦靜注射液、大黃煎劑保留灌腸能夠明顯降低血氨，縮短清醒時(shí)間[40-42]。本團(tuán)隊(duì)的一項(xiàng)110例乙型肝炎肝硬化隨機(jī)對(duì)照研究證實(shí)，基于健脾化濕止血方（黃芪 30g 黨參 15g 白術(shù) 15g 黃芩 15g 黃連 10g 木香 15g 、白茅根 30g 生地黃15g 的中西醫(yī)結(jié)合治療能夠降低食管胃靜脈曲張破裂出血患者1年內(nèi)再出血風(fēng)險(xiǎn)（ 45.5% vs 63.6% Plt;0.05 ）[43]

6ACLF康復(fù)期調(diào)護(hù)

ACLF康復(fù)期患者常伴有食欲差、惡心、腹脹、失眠、肝區(qū)疼痛等癥狀，通過(guò)辨證施護(hù)可顯著提高患者生活質(zhì)量。研究表明，耳穴壓丸、穴位貼敷、穴位按摩等中醫(yī)特色療法有助于緩解上述癥狀[7]。

在改善ACLF長(zhǎng)期預(yù)后方面，鑒于ACLF多發(fā)生于肝硬化基礎(chǔ)上，臨床須重視抗肝纖維化和肝硬化并發(fā)癥防治。近年相關(guān)臨床研究薈萃分析顯示，中醫(yī)藥在抗肝纖維化方面具有明確療效和臨床獲益，對(duì)門(mén)靜脈直徑、脾臟厚度等門(mén)靜脈高壓指標(biāo)亦有顯著改善作用[44-46]

7小結(jié)與展望

“未病先防，已病早治，既病防變，后防復(fù)”是中醫(yī)預(yù)防和治療疾病的重要原則，與西醫(yī)的全病程管理在理念、實(shí)踐和目標(biāo)上高度契合，均以降低疾病發(fā)病率、改善患者生存質(zhì)量、減少醫(yī)療資源消耗為終極目標(biāo)。在全病程管理中，中醫(yī)通過(guò)整體調(diào)節(jié)、分階段干預(yù)、個(gè)體化治療三大策略，在ACLF的預(yù)防、進(jìn)展控制、并發(fā)癥管理及愈后康復(fù)中展現(xiàn)獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，與西醫(yī)協(xié)同應(yīng)用能夠形成更高效、低耗的整合醫(yī)療模式。近10年研究證實(shí)，中西醫(yī)結(jié)合治療可顯著降低ACLF的發(fā)生率和病死率，改善腹水、肝性腦病等并發(fā)癥，改善患者預(yù)后。但當(dāng)前關(guān)于中醫(yī)藥治療ACLF的多中心、大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究仍較少，未來(lái)需進(jìn)一步開(kāi)展針對(duì)不同證型和方藥的高質(zhì)量、多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，以期建立統(tǒng)一規(guī)范的辨證論治方案和體系，為中醫(yī)藥治療肝衰竭提供更有力的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。當(dāng)前，中醫(yī)藥治療肝衰竭的作用機(jī)制研究取得了一定進(jìn)展，但仍存在諸多不足，需綜合運(yùn)用藥動(dòng)學(xué)、藥效學(xué)及多組學(xué)等現(xiàn)代科技手段，開(kāi)展更加全面、深入的基礎(chǔ)研究，為ACLF患者提供更加規(guī)范的中西醫(yī)結(jié)合全病程管理診療策略。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：高方媛、馮穎負(fù)責(zé)文獻(xiàn)檢索和文章撰寫(xiě)；

王憲波負(fù)責(zé)擬定撰寫(xiě)思路、文章修訂及定稿。

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收稿日期：2025-04-03：錄用日期：2025-05-07本文編輯：劉曉紅

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