脂肪量和肥胖相關(guān)基因在代謝相關(guān)脂肪性肝病發(fā)生發(fā)展中的作用機(jī)制及相關(guān)靶向治療

Abstract：Metabolicdysfunction-associatedfattyliverdisease（MAFLD）isacommonchronicliverdiseasewiththepathological featureoflipidaccumulationintheliver，nditisloselyasociatedwithlivermetabolicdisorders.Thelatestresearchhasshown thatthepathogenesisofMAFisassociatedwiththeabnoalexpresioofspecificgenes，especiallythefatmassandbsity associated（FTO）gene.Theabnormalactivityof theFTOgene mayleadtoanimbalanceinliverlipidmetabolism，whichmanifests astheincreaseinfattyacidsynthesisandthereductioninfatyacidoxidation，therebypromoting liverfatdepositionand inflammatoryresponse.ThereforeegulatingtheexpressionoractivityoftheFTOgeneisconsideredoneoftepotentialtategies forth treatmentofMAFLD.Atpresent，drugresearch targetingthfunctionoftheFOgenehasachievedpreliminaryresults，and inhibitionof theactivityoftheFTOgenecanhelptoregulateliverlipidmetabolismandallviateliverinflammatoryinjury.This articlereviewsthemechanismofactionof theFTOgeneinthedevelopmentandprogresionofMAFLD，summarizestheadvances in drugresearchontheFTO geneandrelated metabolic pathways inrecent years，andanalyzes theirapplication prospect in research and treatment.

Key Words：Alpha-Ketoglutarate-Dependent DioxygenaseFTO；Non-alcoholicFattLiver Disease；Lipid MetabolismDisorders； Genetic Therapy

Researchfunding：NationalNaturalScienceFoundationofChina（82160837）；GuangxiUniversityof Traditional Chinese MedicineQihuang EngineeringHigh-level TalentCultivation Project（2O21007）

代謝相關(guān)（非酒精性）脂肪性肝?。╩etabolicdysfunction-associatedfattyliverdisease，MAFLD）是一種廣泛性肝臟疾病，其主要特征是肝內(nèi)脂肪的異常積累，并可能進(jìn)一步導(dǎo)致肝纖維化、肝硬化、肝細(xì)胞癌，以及增加多種代謝并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)[1-2]。隨著生活水平的提高和飲食習(xí)慣的改變，MAFLD的發(fā)病率逐年上升。流行病學(xué)數(shù)據(jù)表明，該病在發(fā)達(dá)國家的發(fā)病率逐漸升高，尤其是在肥胖人群中，發(fā)病率高達(dá) 30%^[3] 。亞洲人群也是MAFLD的高危人群，其在中國人群中的患病率高達(dá)29.9%[4]。

根據(jù)不同的病理特征，MAFLD可分為單純性脂肪肝和代謝相關(guān)（非酒精性）脂肪性肝炎，后者是一種更嚴(yán)重的形式，可能伴隨肝臟炎癥和纖維化，最終導(dǎo)致肝硬化和肝癌的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加[5]。近年來，針對MAFLD的研究逐漸深人，揭示了其復(fù)雜的發(fā)病機(jī)制，涉及遺傳、環(huán)境和生活方式等多種因素。目前，MAFLD的治療主要包括減肥手術(shù)和藥物干預(yù)，如噻唑烷二酮類藥物[6]。然而，這些藥物的療效尚不理想，缺乏確鑿的證據(jù)支持其顯著效果。盡管減肥手術(shù)在減重和控制代謝紊亂方面效果顯著，但其適用范圍有限，且長期效果尚未得到充分驗(yàn)證。由于MAFLD的發(fā)病機(jī)制仍不完全清楚，現(xiàn)有治療藥物亦未獲正式批準(zhǔn)。因此，在缺乏有效治療手段的情況下，深入研究MAFLD的病理機(jī)制，尋找潛在治療靶點(diǎn)，對防治MAFLD具有重要意義。

脂肪量和肥胖相關(guān)基因（fatmassand obesity-associatedgene，F(xiàn)TO）是與肥胖密切相關(guān)的重要遺傳標(biāo)記，其在MAFLD中的具體作用尚未完全明確。研究表明，F(xiàn)TO基因在能量平衡和脂質(zhì)代謝中發(fā)揮重要作用，且其變異與肥胖及多種代謝疾病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[7]。在MAFLD患者和動(dòng)物模型中，F(xiàn)TO基因的表達(dá)顯著上調(diào)，這提示FTO基因在 MAFLD的發(fā)生與發(fā)展中可能具有重要意義[8-9]。FTO基因可能通過調(diào)節(jié)肝脂質(zhì)代謝及能量平衡影響MAFLD的進(jìn)程[10-I]，基于此，部分學(xué)者認(rèn)為FTO基因是預(yù)防和治療MAFLD的潛在靶點(diǎn)。因此，深入研究FTO基因在MAFLD中的作用，有助于揭示疾病的分子機(jī)制并開發(fā)新的治療方法。本文就FTO基因的功能、其在MAFLD發(fā)病中的機(jī)制以及FTO基因相關(guān)治療藥物進(jìn)行綜述，并展望其在該領(lǐng)域研究和治療中的應(yīng)用前景。

1 FTO基因及功能

FTO基因最初被認(rèn)為與程序性細(xì)胞死亡相關(guān)，但隨著研究的深入，其在調(diào)節(jié)細(xì)胞代謝和信號傳導(dǎo)中的重要作用逐漸被揭示，尤其在去甲基化、脂質(zhì)代謝、能量平衡和脂肪生成等方面[10-12]

1.1去甲基化作用FTO基因編碼的 ∝ -酮戊二酸依賴性雙加氧酶（FTO蛋白）是一種mRNA N⁶. 甲基腺苷（ N⁶. methyladenosine， m⁶A ）去甲基化酶，通過調(diào)控基因表達(dá)影響代謝和信號傳導(dǎo)[13-14]。研究表明，F(xiàn)TO基因通過去除低氧誘導(dǎo)因子1-α（hypoxia-inducible factor1-alpha，HIF1A）mRNA上的 m⁶A 修飾，抑制YTH結(jié)構(gòu)域家族蛋白2的結(jié)合，從而降低HIF1A的翻譯[15]。這一機(jī)制導(dǎo)致細(xì)胞在脂質(zhì)代謝中缺乏HIF1A的調(diào)節(jié)，影響能量平衡和脂質(zhì)堆積。HIF1A的低表達(dá)可導(dǎo)致脂肪酸（fattyacid，F(xiàn)A）氧化能力下降，促進(jìn)脂質(zhì)積累，最終促進(jìn)MAFLD的發(fā)展[16]。綜上所述，F(xiàn)TO基因通過調(diào)控 m⁶A 修飾水平，影響mRNA與RNA結(jié)合蛋白之間的相互作用，從而調(diào)控蛋白的表達(dá)和功能。

1.2脂質(zhì)代謝FTO基因在肝臟中調(diào)控脂質(zhì)代謝，影響脂肪酸的合成和分解，參與脂肪組織的形成與能量儲(chǔ)存[17-18]。其通過調(diào)控特定基因的表達(dá)，影響FA的合成和分解，從而在脂肪組織的形成和能量儲(chǔ)存中發(fā)揮重要作用[1]。此外，研究表明，F(xiàn)TO基因的過表達(dá)會(huì)導(dǎo)致脂肪細(xì)胞增大和脂肪組織擴(kuò)展，從而增加體內(nèi)脂肪含量；相反，F(xiàn)TO基因的敲除或功能抑制可減少脂肪積累，降低肥胖風(fēng)險(xiǎn)[19-20]

1.3能量平衡FTO基因的多態(tài)性與能量平衡密切相關(guān)，其過表達(dá)或缺失會(huì)影響攝食行為和體質(zhì)量變化，進(jìn)而影響體質(zhì)量和代謝狀態(tài)[2I]。這一現(xiàn)象證實(shí)了FTO基因在調(diào)節(jié)食欲和能量平衡中的關(guān)鍵作用，某些變異可引發(fā)食物攝入變化，增加肥胖風(fēng)險(xiǎn)。此外，F(xiàn)TO基因在肝臟中的能量消耗調(diào)節(jié)作用同樣重要。研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)TO基因的部分功能缺失突變與脂肪量減少和能量消耗增加相關(guān)，但并未觀察到食欲亢進(jìn)或生長遲緩的現(xiàn)象[22]。上述結(jié)果進(jìn)一步支持FTO基因通過調(diào)控能量平衡來影響體質(zhì)量和脂肪儲(chǔ)存的觀點(diǎn)。

1.4脂肪生成脂肪生成是指體內(nèi)FA和甘油三酯（TG）的合成過程。研究表明，F(xiàn)TO基因在肝臟中調(diào)節(jié)脂肪生成的機(jī)制主要通過改變與FA氧化、脂解和新生脂肪生成相關(guān)基因的甲基化狀態(tài)來實(shí)現(xiàn)[23]。具體而言，F(xiàn)TO基因能夠通過促進(jìn)脂肪生成相關(guān)基因的表達(dá)，進(jìn)而增加FA的合成[24]。大量研究已證實(shí)，F(xiàn)TO基因的變異與肥胖密切相關(guān)，同時(shí)該基因在脂肪生成過程中的作用進(jìn)一步揭示了其作為代謝調(diào)控因子的關(guān)鍵角色。

2FTO基因參與MAFLD發(fā)生、發(fā)展的可能機(jī)制

肝脂肪的異常堆積和炎癥反應(yīng)是MAFLD發(fā)展的重要病理機(jī)制。研究表明，F(xiàn)TO基因的上調(diào)與肝臟TG的積累相關(guān)，并通過激活脂肪生成相關(guān)基因，例如固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白1（sterol regulatory elementbindingprotein 1，SREBP1）、碳水化合物反應(yīng)元件結(jié)合蛋白（carbohydrateresponseelementbindingprotein，ChREBP），同時(shí)抑制脂質(zhì)分解，促進(jìn)脂肪堆積，加劇MAFLD。此外，F(xiàn)TO基因還通過調(diào)控炎癥因子如IL-17受體A（IL-17receptorA，IL-17RA）的表達(dá)，增強(qiáng)肝臟的炎癥反應(yīng)，進(jìn)一步推動(dòng)MAFLD的進(jìn)展。相反，抑制FTO基因能夠減少脂肪的蓄積并促進(jìn)脂肪分解，顯示出其在MAFLD治療中的潛在靶點(diǎn)價(jià)值。2.1FTO基因在肝脂質(zhì)堆積中的關(guān)鍵調(diào)控作用脂肪在肝臟中的堆積是MAFLD發(fā)展的核心病理機(jī)制之一，F(xiàn)TO基因在調(diào)控肝脂質(zhì)堆積中扮演著重要角色。研究表明，F(xiàn)TO基因的上調(diào)與肝臟中TG積累的增加有關(guān)，抑制FTO基因的表達(dá)可以促進(jìn)脂質(zhì)的降解和氧化，從而減輕脂肪肝的病理狀態(tài)。相反，在小鼠肝臟中過表達(dá)FTO基因，發(fā)現(xiàn)其顯著促進(jìn)小鼠肝脂肪變性的發(fā)生[10.25]。進(jìn)一步研究表明，F(xiàn)TO基因通過去甲基化上調(diào)非轉(zhuǎn)移性黑色素瘤相關(guān)糖蛋白B，調(diào)控脂質(zhì)代謝，導(dǎo)致肝脂質(zhì)異常積累，可能加劇MAFLD進(jìn)展[26]。此外，有研究表明，F(xiàn)TO基因在MAFLD中上調(diào)，并抑制肝細(xì)胞中過氧化物酶體增殖物激活受體 ∝ （peroxisome proliferator-activated receptoralpha，PPARα）的表達(dá)，從而導(dǎo)致肝脂肪變性[9]。

此外，一項(xiàng)最新研究表明，F(xiàn)TO基因還能調(diào)控脂肪酰輔酶A連接酶4和轉(zhuǎn)鐵蛋白受體1基因，減少脂質(zhì)過氧化和鐵死亡，減輕肝細(xì)胞氧化應(yīng)激，延緩MAFLD進(jìn)展[27]。這些發(fā)現(xiàn)表明，F(xiàn)TO基因在脂肪堆積過程中可能發(fā)揮促進(jìn)作用，尤其是在MAFLD病理進(jìn)程中的作用尤為顯著。2.2FTO基因?qū)Ω闻K炎癥反應(yīng)的調(diào)控FTO基因在肝臟炎癥反應(yīng)中的調(diào)控作用與MAFLD的病理機(jī)制密切相關(guān)。Gan等[10]研究首次揭示了FTO基因與炎癥標(biāo)志物IL-17RA在MAFLD中的正相關(guān)性。具體而言，F(xiàn)TO基因的過表達(dá)導(dǎo)致IL-17RAmRNA去甲基化增加，使IL-17RA蛋白水平升高，進(jìn)而加劇肝臟炎癥[10]。進(jìn)一步研究表明，F(xiàn)TO基因的過表達(dá)不僅通過去甲基化增加IL-17RAmRNA的穩(wěn)定性和翻譯效率，還導(dǎo)致炎癥反應(yīng)的增強(qiáng)，這在MAFLD患者中表現(xiàn)尤為明顯[10]。此外，一項(xiàng)體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明，使用FTO基因抑制劑可以顯著減輕由高脂飲食引起的小鼠MAFLD模型中的肝臟炎癥，進(jìn)而改善MAFLD[28]。以上研究表明，F(xiàn)TO基因在調(diào)控炎癥反應(yīng)中發(fā)揮重要作用，特別是在MAFLD炎癥加劇過程中。

2.3FTO基因?qū)AFLD的遺傳易感性調(diào)控FTO基因的遺傳變異與MAFLD的發(fā)生及個(gè)體脂質(zhì)代謝紊亂密切相關(guān)。有研究者提出，攜帶FTO風(fēng)險(xiǎn)基因型的人通常表現(xiàn)出較高的低密度脂蛋白和較低的高密度脂蛋白水平[29]，這種脂質(zhì)不平衡可能增加肝臟疾病的風(fēng)險(xiǎn)。研究表明，F(xiàn)TO基因與中國男性人群罹患MAFLD的風(fēng)險(xiǎn)及其疾病嚴(yán)重程度密切相關(guān)[30]。一項(xiàng)中國研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)TO基因中 rs8050136 的A變異、 rs3751812 的T變異和rs9939609的A變異與中國漢族老年人群中MAFLD的發(fā)生率升高相關(guān)[31]。更為重要的是，一項(xiàng)俄羅斯研究發(fā)現(xiàn)，2個(gè)基因序列變異（ rs9939609 和rs7799039）與俄羅斯人群中年輕女性發(fā)生MAFLD的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。試驗(yàn)結(jié)果表明，攜帶 rs9939609 基因A/A基因型的俄羅斯年輕女性，MAFLD風(fēng)險(xiǎn)增加5倍，而攜帶rs7799039基因G/G基因型的MAFLD發(fā)生可能性為7.5倍[32]。上述研究表明，F(xiàn)TO基因的遺傳變異通過影響脂質(zhì)代謝相關(guān)基因的表達(dá)和活性，顯著增加MAFLD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。這些發(fā)現(xiàn)為理解MAFLD的遺傳基礎(chǔ)提供了重要線索，并提示在制訂個(gè)性化治療方案時(shí)應(yīng)考慮FTO基因變異。

2.4FTO基因?qū)Ω沃|(zhì)代謝的調(diào)控FTO基因在肝臟中受代謝信號的調(diào)控，其水平的變化可直接影響肝臟的葡萄糖和脂質(zhì)代謝。研究表明，當(dāng)FTO基因在HepG2細(xì)胞中過表達(dá)時(shí)，參與脂質(zhì)代謝相關(guān)的基因如法尼醇X受體、硬脂酰輔酶A去飽和酶1、單?；视王；D(zhuǎn)移酶1的表達(dá)增加[33。相反，F(xiàn)TO基因降低與脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)相關(guān)的基因如微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白、載脂蛋白B、肝脂酶的表達(dá)，導(dǎo)致脂質(zhì)蓄積[33]

此外，SREBP1是調(diào)控膽固醇和FA合成的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子，而ChREBP則主要調(diào)控糖代謝，在高糖條件下促進(jìn)脂質(zhì)合成，兩者的異常表達(dá)均可能導(dǎo)致代謝性疾病，如脂肪肝和肥胖[34-35]。最新研究表明，SREBP1和ChREBP直接相互調(diào)節(jié)以激活脂肪生成和糖酵解基因，從而誘導(dǎo)肝脂肪生成[36]。ChREBP主要受葡萄糖調(diào)節(jié)，但與SREBP1在肝脂肪生成調(diào)節(jié)中起互補(bǔ)作用[37]。FTO基因通過去甲基化和穩(wěn)定SREBF1（固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子1）與ChREBPmRNA，增加SREBP1c和ChREBP蛋白的水平，上調(diào)負(fù)責(zé)肝脂肪生成的關(guān)鍵脂肪生成酶的表達(dá)[25]。該機(jī)制揭示了FTO基因在調(diào)節(jié)肝脂質(zhì)代謝中的核心作用，尤其是在MAFLD的病理進(jìn)程中。這將有助于更全面地理解FTO基因在肝脂質(zhì)代謝中的角色，并為治療MAFLD和其他代謝性疾病提供新的治療思路。FTO基因?qū)Ω沃|(zhì)代謝的調(diào)控詳見圖1。

2.5FTO基因在脂肪生成與分解中的雙重作用FTO基因在脂肪生成和分解中具有雙重作用，通過調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝相關(guān)基因的表達(dá)，影響脂肪的合成和儲(chǔ)存[38]。研究表明，通過構(gòu)建FTO基因敲除小鼠模型，檢測肝脂肪堆積、脂肪分解相關(guān)基因（如甘油三酯脂肪酶和激素敏感性脂肪酶）的表達(dá)水平，以及脂肪組織中IL-6的分泌，證實(shí)敲除FTO基因可有效減少高脂飲食誘導(dǎo)的小鼠肝脂肪堆積，并增強(qiáng)脂肪分解基因的活性[39]。此外，最新研究表明，糖皮質(zhì)激素受體介導(dǎo)的FTO反式激活和脂肪生成基因mRNA上的 m⁶A 去甲基化，有助于皮質(zhì)醇誘導(dǎo)的雞脂肪肝中脂肪生成基因的激活，以及油酸/地塞米松誘導(dǎo)的原代雞肝細(xì)胞中的脂質(zhì)積累[40]

FTO基因在脂肪生成與分解中的雙重調(diào)控作用并不局限于特定組織或條件，而是在整體脂質(zhì)代謝中產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響，確立了其作為代謝調(diào)控關(guān)鍵因子的地位。其既能通過促進(jìn)脂肪生成加劇MAFLD，也能增強(qiáng)脂肪分解，抵抗脂肪堆積。因此，F(xiàn)TO基因是MAFLD治療的潛在靶點(diǎn)，精準(zhǔn)調(diào)控其表達(dá)或活性有望控制或逆轉(zhuǎn)病情。

3靶向FTO基因治療MAFLD的研究進(jìn)展

近年來，關(guān)于FTO基因治療MAFLD相關(guān)藥物/分子的研究取得顯著進(jìn)展。

3.1艾塞那肽（exenatide，EXN）—FTO基因抑制劑血糖素樣肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）調(diào)控FTO基因，通過磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B（phosphatidylinositol3-kinase/proteinkinaseB，PI3K/AKT）信號通路降低其活性，減少氧化應(yīng)激，減輕高脂飲食導(dǎo)致的脂肪堆積和肝臟炎癥，防治MAFLD。

EXN是一種GLP-1受體激動(dòng)劑，最初從美國沙漠蜥蜴的唾液中分離獲得，并以其類內(nèi)源性GLP-1的作用機(jī)制在糖尿病治療中廣泛應(yīng)用[41]。其通過模擬GLP-1的生理功能，激活胰島素分泌、抑制胰高血糖素的釋放、減緩胃排空和降低食欲，從而有效控制血糖水平[42]。在高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠模型中，EXN治療不僅抑制體質(zhì)量增加，還逆轉(zhuǎn)與FTO基因相關(guān)的氧化應(yīng)激標(biāo)志物的變化，顯著改善肝脂肪堆積[43]。這些研究結(jié)果揭示了EXN在MAFLD治療中的雙重作用機(jī)制：一方面通過抑制FTO基因表達(dá)減輕肝脂肪積累，另一方面通過降低氧化應(yīng)激水平減輕肝臟炎癥反應(yīng)。EXN已在糖尿病治療中得到廣泛應(yīng)用，其安全性和耐受性得到充分驗(yàn)證。這不僅為EXN作為MAFLD治療藥物提供了堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)，還使其成為治療糖尿病和MAFLD的雙重效應(yīng)藥物的有力候選者。

3.2熊果苷—FTO基因抑制劑FTO基因抑制劑提高m⁶A 水平，調(diào)節(jié)RNA穩(wěn)定性及脂質(zhì)代謝相關(guān)基因表達(dá)，如溶質(zhì)載體家族7成員11（solutecarrierfamily7member11，SLC7A11）基因等[44]。熊果苷通過提高基因表達(dá)，減少肝脂肪積累，抗氧化并減輕肝細(xì)胞損傷[45]。

熊果苷作為一種新型天然小分子[46]，是從熊果等植物中提取的天然化合物。研究表明，熊果苷能夠抑制FTO基因的去甲基化酶活性，增加細(xì)胞內(nèi) m⁶A 甲基化水平，從而減少脂肪沉積。具體而言，通過抑制FTO基因表達(dá)，SLC7A11的 m⁶A 甲基化水平增加，并促進(jìn)SLC7A11表達(dá)，進(jìn)而改善高脂飲食誘導(dǎo)的小鼠MAFLD[45]。作為一種來源于植物的化合物，熊果苷不僅易于獲取，其天然來源和低毒性以及潛在的廣譜代謝調(diào)節(jié)作用為多種代謝性疾病的治療提供了可能性。由于熊果苷通過多途徑、多靶點(diǎn)的作用機(jī)制調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝和減少脂肪積累，未來可能被開發(fā)為一種安全有效的MAFLD治療藥物，尤其適用于需要長期治療的患者群體。

3.3兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑（catechol-O-methyltransferase inhibitors，COMT-Is）——FTO基因抑制劑COMT-Is 通過抑制FTO基因活性，提升 m⁶A 甲基化水平，調(diào)控脂 質(zhì)代謝基因表達(dá)，從而減少肝脂肪積累，抑制氧化應(yīng)激 與MAFLD的發(fā)展[10，26]

COMT-Is作為有效的FTO化學(xué)抑制劑[47]，是一類通過抑制COMT（兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶）活性來提高神經(jīng)遞質(zhì)（如多巴胺）水平的藥物。COMT是一種關(guān)鍵酶，負(fù)責(zé)代謝兒茶酚類化合物，包括多巴胺、腎上腺素和去甲腎上腺素[48]。在一項(xiàng)體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，使用COMT-Is抑制肝臟FTO基因表達(dá)，顯著改善了脂肪肝的癥狀。實(shí)驗(yàn)表明，COMT-Is在治療MAFLD方面展現(xiàn)出顯著潛力，通過直接作用于FTO基因，精確調(diào)控分子機(jī)制，有效阻止脂肪肝在早期階段的發(fā)展[38]。此外，COMT-Is在多種肝臟代謝紊亂中也顯示出廣泛的療效，不僅適用于MAFLD，還可能為其他脂質(zhì)代謝相關(guān)疾病提供新的治療思路。

3.4甜菜堿（trimethylglycine，TMG）和環(huán)亮氨酸（Dcycloserine，DCS）TMG通過提高 m⁶A 甲基化水平，促 進(jìn)肝脂質(zhì)積累；而DCS通過調(diào)節(jié)FTO活性，維持脂質(zhì)代 謝平衡[49-50]

TMG是一種天然存在的營養(yǎng)物質(zhì)，廣泛分布于甜菜、菠菜和谷物等食物中。DCS是一種人工合成的氨基酸衍生物，具有抑制酶活性的特性，尤其是在調(diào)控甲基化反應(yīng)中。研究表明，TMG和DCS可以雙向調(diào)節(jié)脂肪細(xì)胞中的脂質(zhì)增生[51]。此外，在調(diào)節(jié)FTO基因表達(dá)的研究中，DCS和TMG強(qiáng)化試驗(yàn)表明，DCS對幼蟲肝臟中 m⁶A 水平和脂質(zhì)代謝的影響與FTO一致，而TMG則相反，表現(xiàn)為增加幼蟲肝臟中 m⁶A 水平和脂質(zhì)積累[50]。TMG和DCS的雙重作用機(jī)制為MAFLD的治療提供了新穎的視角。TMG作為一種常見的營養(yǎng)補(bǔ)充劑，因其安全性和良好的耐受性而廣受認(rèn)可，其在MAFLD中的應(yīng)用顯示出強(qiáng)大的潛力，尤其是在預(yù)防脂質(zhì)代謝紊亂方面。而DCS的獨(dú)特作用機(jī)制為精準(zhǔn)調(diào)控FTO基因表達(dá)提供了可能性，未來的臨床研究可能會(huì)揭示其更為廣泛的代謝調(diào)節(jié)作用，從而為MAFLD的治療提供更多選擇。

3.5微RNA（microRNA，miRNA或miR）及其載體外泌體中的miR-627-5p和miR-143等miRNA能夠抑制FTO基因的表達(dá)，從而減少脂肪生成，改善脂質(zhì)代謝。

此外， miR-30b 通過調(diào)節(jié)FTO基因的去甲基化活性，恢復(fù)m⁶A 甲基化平衡，減輕肝脂肪堆積。

外泌體是一種由細(xì)胞分泌的小囊泡，能夠攜帶各種生物分子，包括miRNA，在細(xì)胞間傳遞信號。研究表明，外泌體miR-627-5p通過抑制FTO基因表達(dá)，改善葡萄糖和脂質(zhì)代謝，減輕肝損傷，從而改善MAFLD的進(jìn)展[52]

miRNA是一類長度為21＼～25個(gè)核苷酸的小型非編碼RNA分子，在基因表達(dá)調(diào)控中扮演重要角色，調(diào)節(jié)細(xì)胞分化、增殖、凋亡和代謝等過程。研究指出， miR-143 通過降低FTO基因表達(dá)，影響脂肪生成和代謝的過程，從而在脂肪肝的發(fā)展中發(fā)揮作用[53]。此外，有研究者提出， miR-30b 通過調(diào)控其主要靶基因FTO，顯著影響脂質(zhì)代謝。具體而言， miR-30b 的作用是抑制FTO基因的過表達(dá)，進(jìn)而防止因FTO活性升高導(dǎo)致的仔魚體內(nèi)脂肪堆積，以及TG和總膽固醇水平的升高。FTO基因高表達(dá)不僅上調(diào) PPARγ 和CCAAT/增強(qiáng)子結(jié)合蛋白 ∝ 的表達(dá)，還導(dǎo)致整體 m⁶A 甲基化水平下降。通過使用反義寡核苷酸敲低FTO基因， miR-30b 能夠有效降低TG和總膽固醇水平，同時(shí)引起脂質(zhì)代謝相關(guān)基因（如CCAAT/增強(qiáng)子結(jié)合蛋白 β 、長鏈脂肪酸輔酶A合成酶5、脂肪酸合酶、磷脂酸磷酸酶2C型以及 PPARγ ）表達(dá)的變化[54]。miRNA及其載體為MAFLD的個(gè)性化治療帶來了新的希望，其能通過精準(zhǔn)調(diào)控特定基因表達(dá)，實(shí)現(xiàn)個(gè)性化治療，最大限度地提高療效并減少副作用。

FTO基因在MAFLD治療中展現(xiàn)出巨大潛力（表1）。通過調(diào)控FTO基因及其 m⁶A 甲基化水平，多種藥物在干預(yù)脂質(zhì)代謝紊亂方面取得了顯著效果，為開發(fā)精準(zhǔn)治療策略奠定了基礎(chǔ)。盡管臨床應(yīng)用仍面臨挑戰(zhàn)，但這些藥物為MAFLD患者帶來了新的希望。

4小結(jié)

綜上所述，F(xiàn)TO基因通過調(diào)控大部分與肝脂質(zhì)代謝和炎癥相關(guān)的基因表達(dá)，在MAFLD中發(fā)揮病因?qū)W作用。在肝脂質(zhì)形成方面，F(xiàn)TO基因通過其去甲基化酶活性影響mRNA的 m⁶A 甲基化修飾，從而調(diào)控脂質(zhì)代謝相關(guān)基因及脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)基因的表達(dá)，控制肝臟內(nèi)的脂質(zhì)合成。同時(shí)，F(xiàn)TO基因還通過調(diào)節(jié)關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子的mRNA穩(wěn)定性，導(dǎo)致肝內(nèi)脂質(zhì)異常堆積，最終影響MAFLD的發(fā)生。在炎癥激活方面，F(xiàn)TO基因的過表達(dá)促使相關(guān)脂質(zhì)代謝基因mRNA的去甲基化增加，導(dǎo)致其蛋白水平升高，從而加劇肝臟炎癥，誘導(dǎo)MAFLD的發(fā)展。此外，F(xiàn)TO基因的遺傳變異顯著影響個(gè)體的脂質(zhì)代謝，增加MAFLD的遺傳易感性。

隨著研究的進(jìn)展，F(xiàn)TO基因在代謝性疾病中的新致病機(jī)制不斷被揭示。然而，迄今為止，僅有少數(shù)直接激活或抑制FTO基因的藥物被提出。盡管FTO基因的治療潛力已初步得到驗(yàn)證，但其在不同組織中的特異性作用及遺傳變異對其調(diào)控機(jī)制的影響仍未進(jìn)行系統(tǒng)研究，相關(guān)機(jī)制尚不明確。因此，深人探究FTO基因在MAFLD中的防治機(jī)制，以及其在不同組織中的特異性作用和遺傳變異對其調(diào)控的影響，對尋找MAFLD的有效治療靶點(diǎn)具有重要意義。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：潘兆權(quán)負(fù)責(zé)課題設(shè)計(jì)，資料分析，撰寫論文；譚偉強(qiáng)、冉小柯、袁媛、婁鑫鳳參與整理文獻(xiàn)，修改論文；劉旭東指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿。

參考文獻(xiàn)：

[1]STEFANN，SCHICKF，BIRKENFELDAL，etal.Theroleof hepatokinesin NAFLD[J].CellMetab，2023，35（2）：236-252.DOI：10.1016/ j.cmet.2023.01.006.

[2]MONSERRAT-MESQUIDAM，QUETGLAS-LLABRESM，BOUZASC， etal.Agreater improvementof intrahepaticfatcontentsafter6months oflifestyleinterventionisrelatedtoabetteroxidative stressand inflammatory status innon-alcoholic fatty liverdisease[J].Antioxidants（Basel），2022，11（7）：1266.DOl：10.3390/antiox11071266.

[3]COTTERTG，RINELLA M.Nonalcoholic fatty liverdisease 2020：The stateof thedisease[J].Gastroenterology，2020，158（7）：1851-1864. DOI：10.1053/j.gastro.2020.01.052.

[4]WU YK，ZHENG Q， ZOU BY，etal.The epidemiology of NAFLD in the Chinese mainland with analysis by adjusted gross regional domesticproduct：Ameta-analysis[J].Hepatol Int，2020，14（2）：259- 269.DOl：10.1007/s12072-020-10023-3.

[5]HUANG YZ，CHENH，CHEN JL，etal.Yellow tea polysaccharides protect against non-alcoholic fatty liver disease via regulation of gut microbiota andbileacidmetabolismin mice[J].Phytomedicine， 2024，133：155919.DOl：10.1016/j.phymed.2024.155919.

[6]JIANG HT， ZHU H， HUO GM，et al.Oudemansiella raphanipies polysaccharidesimprove lipid metabolism disordersin murine high-fat diet-induced non-alcoholic fatty liver disease[J].Nutrients，2022，14 （19）：4092.DOl：10.3390/nu14194092.

[7]LAN N，LUY， ZHANG YG，et al.FTO-A common genetic basis for obesity and cancer[J].Front Genet，2020，11： 559138.DOl：10.3389/ fgene.2020.559138.

[8]TAN J，WANG YF，DAI ZH，et al. Roles of RNA m6A modification in nonalcoholic fatty liver disease[J].Hepatol Commun，2023，7（2）： e0046.DOI： 10.1097/HC9.0000000000000046.

[9]WEI XH，ZHANG JL，TANG M，et al.Fat mass and obesity-associated protein promotes liver steatosis by targeting PPARα[J].Lipids Health Dis，2022，21： 29. DOl： 10.1186/s12944-022-01640-y.

[10]GAN XJ，DAI ZH，GE CM，et al.FTO promotesliver inflammation by suppressing m6A mRNA methylation of IL-17RA[J].Front Oncol， 2022，12：989353.DOl： 10.3389/fonc.2022.989353.

[11]MITTENBUHLER MJ， SAEDLER K，NOLTE H， et al. Hepatic FTO is dispensable for the regulationof metabolismbut counteracts HCC development in vivo[J].Mol Metab，2020，42：101085.DOl：10.1016/ j.molmet.2020.101085.

[12]QIAN XF，ZENG P，LIUJF，et al. Research progress of enzymes related to m⁶A RNA methylation modification[J].Chin J Immunol， 2023，39（5）： 1073-1084. DOl： 10.3969/j.issn.1000-484X.2023.05.033. 錢曉芬，曾平，劉金富，等. m⁶A RNA甲基化修飾相關(guān)酶的研究進(jìn)展 [J].中國免疫學(xué)雜志，2023，39（5）：1073-1084.DOI：10.3969/j.issn. 1000-484X.2023.05.033.

[13]LI YC，SU R，DENG XL，et al.FTO in cancer： Functions，molecular mechanisms，and therapeutic implications[J].Trends Cancer，2022， 8（7）：598-614.DOl： 10.1016/j.trecan.2022.02.010.

[14]XU ZY， JING X，XIONG XD.Emerging role and mechanism of the FTO gene in cardiovascular diseases[J]. Biomolecules，2023，13 （5）：850. DOl： 10.3390/biom13050850.

[15]WU RF，CHEN YS，LIU YH，et al.m6A methylation promotes white-tobeige fat transition by facilitating Hif1a translation[J].EMBO Rep， 2021，22（11）：e52348.DOl：10.15252/embr.202052348.

[16]HEY， YANG WH， GAN LL，et al. Silencing HIF-1α aggravates non-alcoholic fatty liver disease in vitro through inhibiting PPAR-α/ANGPTL4 singling pathway[J].Gastroenterol Hepatol，2021，44（5）：355-365. DOI： 10.1016/j.gastrohep.2020.09.014.

[17]BEN-HAIM MS，PINTO Y，MOSHITCH-MOSHKOVITZ S， et al. Dynamic regulation of N⁶ 2^′ -O-dimethyladenosine （m⁶Am） in obesity[J]. Nat Commun，2021，12（1）：7185.DOl：10.1038/s41467-021-27421-2.

[18]YANG Z，YU GL，ZHU X，et al. Critical roles of FTO-mediated mRNA m6Ademethylation inregulatingadipogenesisandlipidmetabolism： Implications in lipid metabolic disorders[J].Genes Dis，2021， 9（1）：51-61. DOl： 10.1016/j.gendis.2021.01.005.

[19]LI Y， YANG F， GAO M， et al. miR-149-3p Regulates the switch betweenadipogenic and osteogenic differentiation of BMSCs by targetingFTO[J].Mol Ther Nucleic Acids，2019，17：590-600.DOI： 10.1016/j.omtn.2019.06.023.

[20]CHURCH C， MOIR L，MCMURRAY F，et al.Overexpression of FTO leads to increased food intake and results in obesity[J].Nat Genet， 2010，42（12）：1086-1092. DOl： 10.1038/ng.713.

[21]LI XC，JIN F，WANG BY， et al.The m6A demethylase ALKBH5 controls trophoblast invasionat the maternal-fetal interface byregulating the stability of CYR61 mRNA[J].Theranostics，2019，9（13）：3853- 3865.DOl：10.7150/thno.31868.

[22]AGAGUNDUZ D，GEZMEN-KARADAG M. AsSOCiation of FTO commonvariant（rs9939609）withbody fatin Turkish individuals[J]. Lipids Health Dis，2019，18（1）： 212. DOl： 10.1186/s12944-019-1160-y.

[23]SUN DL，ZHAO TH，ZHANG Q，etal.Fat massand obesity-associated protein regulates lipogenesis via m⁶A modification in fatty acid synthase mRNA[J].Cell Biol Int，2021，45（2）：334-344.DOl：10.1002/ cbin.11490.

[24]ZHAO LC，F(xiàn)AN TT，HAN YL，et al. Demethylase FTO activity analysis based on methyl sensitive enzyme MazF and hybridization chain reaction[J].Sens ActuatB Chem，2021，341：129983.DOl：10.1016/j. snb.2021.129983.

[25]TANG ZL， SUN C， YAN Y，et al. Aberrant elevation of FTO levels procreasing the stability of SREBF1and ChREBP mRNAs[J].J Mol Cell Biol，2023，14（9）： mjac061.DOl：10.1093/jmcb/mjac061.

[26]ZHANG VX，CHEN A， ZHANG QY，et al.FRl-473 The oncogenic m6A demethylase FTO promotes tumorigenesis and immune escape byupregulating GPNMB in hepatocellular carcinoma[J].J Hepatol， 2024，80：S419-S420.DOI：10.1016/S0168-8278（24）01335-7.

[27]LIR， YAN XJ， XIAO CC，et al.FTO deficiency in older livers exacerbates ferroptosis during ischaemia/reperfusion injury by upregulating ACSL4and TFRC[J].Nat Commun，2024，15（1）： 4760.DOl：10. 1038/s41467-024-49202-3.

[28]BIANXY，SHI DM，XINGKL，etal.AMD1 upregulates hepatocellular carcinoma cells stemness by FTO mediated mRNA demethylation [J].ClinTranslMed，2021，11（3）：e352.DOl：10.1002/ctm2.352.

[29]ZHENG JH，WANG FJ，GUO HW，et al.Gut microbiota modulates differential lipid metabolism outcomes associated with FTO gene polymorphismsin response to personalized nutrition intervention [J].Front Nutr，2022，9： 985723.DOl： 10.3389/fnut.2022.985723.

[30]CHEN XF，GAOY，YANG XB，et al.Relationship of FTO gene variations with NAFLD risk in Chinese men[J].Open Life Sci，2020，15 （1）：860-867.DOl：10.1515/biol-2020-0081.

[31]GU Z，BIY，YUANF，et al.FTO polymorphisms are associated with metabolic dysfunction-associated fatty liver disease（MAFLD）susceptibilit in theolder Chinese Han population[J]. Clin Interv Aging， 2020，15：1333-1341. DOI：10.2147/CIA.S254740.

[32]PANKOVA ED，CHULKOV VS，GAVRILOVA ES，et al.Sequence genevariants in PPARGC1A rs8192678，PPARG2rs1801282，F(xiàn)TO rs9939609，LEP rs7799039，LEPR rs1137101and nonalcoholic fatty liverdisease[J].SaratovJMedSciRes，2023，19（3）：256-260.DOI： 10.15275/ssmj1903256.

[33]KANG HF， ZHANG ZW， YU L，et al.FTO reduces mitochondria and promotes hepatic fat accumulation through RNA demethylation[J]. JCell Biochem，2018，119（7）：5676-5685.DOl：10.1002/jcb.26746.

[34]CHANDRASEKARANP，WEISKIRCHENR.The role of SCAP/SREBP as central regulators of lipid metabolism in hepatic steatosis[J]. Int JMol Sci，2024，25（2）： 1109.DOl：10.3390/ijms25021109.

[35]IIZUKA K，KEN TK，YABE D.ChREBP-mediated regulation of lipid metabolism：Involvement of the gut microbiota，liver，and adipose tissue[J].Front Endocrinol （Lausanne），2020，11： 587189.DOI：10. 3389/fendo.2020.587189.

[36]DO MH，OH MJ，LEE HB，etal.Bifidobacterium animalis ssp.lactis MG741 reduces body weight and ameliorates nonalcoholic fatty liver disease via improving the gut permeabilityandamelioration of inflammatory cytokines[J].Nutrients，2022，14（9）：1965.DOl：10.3390/ nu14091965.

[37]MANZANO M， GIRON MD， SALTO R， et al. Quality more than quantity：Theuse of carbohydrates in high-fat diets to tackle obesity in growing rats[J].Front Nutr，2022，9： 809865.DOl：10.3389/fnut.2022. 809865.

[38]REN Y，HUANG P，ZHANG L，et al. Dual regulation mechanism of obesity：DNA methylationand intestinal flora[J].Biomedicines，2024， 12（8）：1633.DOl：10.3390/biomedicines12081633.

[39] ZENG BT，WU RF，CHEN YS，et al.FTO knockout in adipose tissue effectivelyalleviates hepatic steatosispartially via increasing thesecretion of adipocyte-derived IL-6[J].Gene，2022，818：146224. DOl： 10.1016/j.gene.2022.146224.

[40] HU Y， FENG Y， ZHANG LC， et al. GR-mediated FTO transactivation induces lipid accumulation in hepatocytes via demethylationof m⁶A on lipogenic mRNAs[J].RNA Biol，2020，17（7）：930-942.DOI： 10.1080/ 15476286.2020.1736868.

[41]HEROLD KC，REYNOLDS J，DZIURA J，et al.Exenatide extended release in patients with type 1 diabetes with and without residual insulinproduction[J].Diabetes Obes Metab，2020，22（11）：2045-2054. DOI：10.1111/dom.14121.

[42]CHANGY，DONGMX，WANGY，etal.GLP-1 gene-modified human umbilical cord mesenchymal stem cell line improves blood glucose level in type2 diabetic mice[J].Stem Cels Int，2019，2019：4961865. DOI：10.1155/2019/4961865.

[43]LI S，WANG XM，ZHANG JL，etal. Exenatide ameliorates hepatic steatosisand attenuatesfatmassand FTO gene expression through Pl3Ksignaling pathway in nonalcoholic fatty liver disease[J].Braz J MedBiolRes，2018，51（8）：e7299.DOl：10.1590/1414-431×20187299.

[44]JI FH，F(xiàn)U XH，LI GQ，et al. FTO prevents thyroid cancer progression bySLC7A11m6A methylation in a ferroptosis-dependent manner [J].FrontEndocrinol（Lausanne），2022，13：857765.DOl：10.3389/ fendo.2022.857765.

[45]JIANG TY，XIAOY，ZHOU JF，et al.Arbutinalleviates fatty liver by inhibiting ferroptosis via FTO/SLC7A11 pathway[J].Redox Biol，2023， 68：102963. DOl： 10.1016/j.redox.2023.102963.

[46]WANG L，F(xiàn)ENG YT，WANG JW，etal.Arbutin ameliorates murine colitisby inhibitingJAK2signalingpathway[J].FrontPharmacol， 2021，12：683818.DOl：10.3389/fphar.2021.683818.

[47]PENG SM，XIAO W，JU DP，et al.Identification of entacapone as a chemicalinhibitorof FTO mediatingmetabolicregulation through FOXO1[J].SciTransl Med，2019，11（488）：eaau7116.DOl：10.1126/ scitranslmed.aau7116.

[48]VOLLERT J，WANGRS，REGISS，etal.Genotypes of pain and analgesiainarandomized trial of irritablebowel syndrome[J].Front Psychiatry，2022，13：842030.DOl：10.3389/fpsyt.2022.842030.

[49]FAN CY，HU HT，HUANG XY，etal. Betaine supplementation causes anincreaseinfattyacidoxidationandcarbohydratemetabolismin liversofmice feda high-fatdiet：Aproteomicanalysis[J].Foods， 2022，11（6）：881.DOl：10.3390/fo0ds11060881.

[50]SUNLM，GAOM，QIANQH，etal.Triclosan-induced abnormal expressionof miR-3obregulates fto-mediated m⁶A methylation level to cause lipid metabolism disorder in zebrafish[J].Sci Total Environ， 2021，770：145285.DOl：10.1016/j.scitotenv.2021.145285.

[51]WANG XX，ZHU LN，CHEN JQ，et al.mRNA m6A methylation downregulatesadipogenesis inporcineadipocytes[J].Biochem Biophys Res Commun，2015，459（2）： 201-207.DOl： 10.1016/j.bbrc.2015.02.048.

[52]CHENG LD，YUP，LI FF，etal.Human umbilical cord-derived mesenchymal stemcell-exosomalmiR-627-5pamelioratesnon-alcoholic fatty liver disease by repressing FTO expression[J].Hum Cell，2021， 34（6）：1697-1708.DOI：10.1007/s13577-021-00593-1.

[53]MOZES M，GANTSETSEG G，MANZEGER A，et al.#5503Pioglitazone reverses miR-130A and miR-199 dysregulation induced by tgf-betaduringkidney fibrosis[J].Nephrol Dial Transplant，2O23，38 （Suppl1）： i476-i477.DOl：10.1093/ndt/gfad063c_5503.

[54]AN J，CHENG LJ，YANG LP，etal.P-hydroxybenzyl alcohol alleviatesoxidativestress inanonalcoholicfattyliverdisease larval zebrafishmodel and a BRL-3A hepatocyte via the Nrf2pathway[J]. FrontPharmacol，2021，12：646239.DOl：10.3389/fphar.2021.646239.

收稿日期：2024-09-26：錄用日期：2024-10-28本文編輯：邢翔宇

引證本文：PANZQ，LIUXD，TANWQ，etal.Mechanismofactionofthefatmassand obesity-associated geneinthedevelopment and progression of metabolic dysfunction-associatedfattyliverdiseaseandrelatedtargetedtherapies[J].JClinHepatol，2025，41（6）：1167-1173.

潘兆權(quán)，劉旭東，譚偉強(qiáng)，等.脂肪量和肥胖相關(guān)基因在代謝相關(guān)脂肪性肝病發(fā)生發(fā)展中的作用機(jī)制及相關(guān)靶向治療[J].臨床肝膽病雜志，2025，41（6）：1167-1173.