脂質(zhì)代謝異常與抑郁癥發(fā)展的關(guān)聯(lián)及機(jī)制研究進(jìn)展

【關(guān)鍵詞】抑郁癥；脂類代謝；機(jī)制； α- 突觸核蛋白；多不飽和脂肪酸【中圖分類號(hào)】R749.41R349.11【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2024.0233

【Abstract】Lipid metabolism isakeyphysiological process in the human body，anditsdisruption is closelyomected with thensetandevelopmentofepression.Nevertheless，asystematiccolltionofteseassiationsiscurrentlideate. Thisarticlecomprehensivelyexploredthechangesinlipidmetabolisminpatientswithdepresionandelaboratesondisordersin whichdisordersoflipidmetabolismwereco-morbidlyassociatedwithdepresion，suchasoverweight，obesityndmetabolic syndrome.Inaddition，thearticlesummarisedfiveintrinsic mechanisms bywhichabnormalities in lipid metabolism were asociated with the development of depression：overexpression of SNCA genes and abnormal accumulation of α -Syn，iron death，dysbiosisof gutmicrobiota，impairmentoftochondrialqualitycontrolsystems，andchroicstress.Finally，thisarticle suggestedfutureresearchdirectionsaimedatprovidinganewperspectiveandresearchbasisfortheearlydiagnosisandtreatment of depression.

【Key words】 Depression；Lipid metabolism；Mechanism；Alpha-synuclein；Polyunsaturated fatty acids

抑郁癥是一種嚴(yán)重的心理健康障礙，特征包括情緒低落、興趣缺失、睡眠障礙等，嚴(yán)重干擾個(gè)人的日常功能和生活質(zhì)量，甚至可能導(dǎo)致自殺。WHO稱該病影響全球約2.8億人，占總?cè)丝诘?3.8% ，是全球發(fā)病和致殘的主要原因之一[1]。預(yù)計(jì)到 2030年，抑郁癥對(duì)全球人群的疾病負(fù)擔(dān)將進(jìn)一步加重[2]。抑郁癥的主要病理學(xué)特點(diǎn)涉及多個(gè)層面，包括神經(jīng)生物學(xué)、神經(jīng)化學(xué)、神經(jīng)內(nèi)分泌、遺傳學(xué)和心理社會(huì)因素等。研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥的發(fā)生和發(fā)展與脂質(zhì)代謝異常之間存在一定的關(guān)系，其過(guò)程涉及 α-β 突觸核蛋白基因（SNCA基因）的過(guò)表達(dá)和α-突觸核蛋白（α-Syn）的異常積聚[3]、鐵死亡[4]腸道菌群紊亂[5]、線粒體質(zhì)量控制系統(tǒng)障礙[6]和慢性應(yīng)激［7]等多方面。但目前有關(guān)脂質(zhì)代謝異常對(duì)抑郁癥發(fā)生和發(fā)展影響的相關(guān)研究較少，且其在抑郁癥發(fā)病中的相關(guān)機(jī)制尚不清楚，因此，本文回顧并總結(jié)了脂質(zhì)代謝異常和抑郁癥的相關(guān)研究，旨在闡述脂質(zhì)代謝異常對(duì)抑郁癥進(jìn)程的影響及其內(nèi)在機(jī)制，為抑郁癥的早期診斷、進(jìn)展延緩、預(yù)后改善提供可能的思路與方法。

1抑郁癥患者的脂質(zhì)代謝變化

脂質(zhì)是細(xì)胞膜的重要組成部分，在髓鞘形成、神經(jīng)傳遞、突觸可塑性、能量代謝和炎癥反應(yīng)等一系列過(guò)程中發(fā)揮作用，對(duì)于維持生物體的正常生理功能非常重要。脂質(zhì)代謝異常指的是機(jī)體內(nèi)脂質(zhì)的合成、分解、轉(zhuǎn)運(yùn)或利用等過(guò)程出現(xiàn)異常，導(dǎo)致脂質(zhì)在體內(nèi)的水平、分布或功能發(fā)生變化，進(jìn)而對(duì)身體各個(gè)系統(tǒng)的健康產(chǎn)生負(fù)面影響，包括導(dǎo)致腦功能受損和神經(jīng)精神疾病的發(fā)展[8]

脂質(zhì)代謝異常最明顯的特征是體質(zhì)量的變化。部分抑郁癥患者會(huì)出現(xiàn)體質(zhì)量增加，這可能與情緒性進(jìn)食、缺乏運(yùn)動(dòng)和藥物的不良反應(yīng)有關(guān)，還有一部分的抑郁癥患者會(huì)出現(xiàn)體質(zhì)量減輕，這可能與食欲下降、嗜睡和焦慮、抑郁狀態(tài)導(dǎo)致的代謝率增加有關(guān)[9]?？挂钟羲幍氖褂檬菍?dǎo)致抑郁癥患者體質(zhì)量變化的一個(gè)潛在原因，TREVINO-ALVAREZ等［的薈萃分析表明抗抑郁藥如米氮平、帕羅西汀和阿米替林會(huì)導(dǎo)致患者體質(zhì)量增加，而氟西汀和安非他酮與體質(zhì)量減輕相關(guān)。GAFOOR 等[10]前瞻性研究了近10年來(lái)初級(jí)保健電子健康記錄的數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)服用抗抑郁藥與體質(zhì)量增加之間存在顯著關(guān)聯(lián)，并且由抗抑郁藥引起的體質(zhì)量增加風(fēng)險(xiǎn)將至少持續(xù)5年，其中米氮平具有導(dǎo)致體質(zhì)量增加的最高發(fā)生率比。體質(zhì)量變化可以預(yù)測(cè)抑郁癥患病風(fēng)險(xiǎn)，在一項(xiàng)基于110萬(wàn)人的回顧性隊(duì)列研究中得出：體質(zhì)量變化與抑郁癥風(fēng)險(xiǎn)之間呈“U”型關(guān)聯(lián)，體質(zhì)量變化穩(wěn)定在 -5%～5% 時(shí)抑郁癥患病風(fēng)險(xiǎn)最低[11]

與其他組織相比，大腦中含有多種脂質(zhì)成分，脂質(zhì)在神經(jīng)元功能中起著重要作用，大腦的脂質(zhì)組成變化會(huì)影響感知和情緒行為，從而導(dǎo)致抑郁情緒。腦中大量的脂質(zhì)用于構(gòu)建和維護(hù)髓鞘，在精神疾病中可以觀察到髓鞘形成和少突膠質(zhì)細(xì)胞功能障礙。在重度抑郁癥（MDD）患者中可以觀察到髓鞘形成減少，此外還會(huì)出現(xiàn)脂質(zhì)和多不飽和脂肪酸（PUFA）的失調(diào)[12]。臨床血脂測(cè)量顯示，與健康人相比，MDD患者三酰甘油（TG）水平升高，血清總膽固醇（TC）和極低密度脂蛋白（VLDL）水平顯著降低[13］。同時(shí)在MDD 患者中，較低水平的高密度脂蛋白（HDL）、TC和較高水平的TG意味著抑郁程度高，預(yù)后較差[14]。而在涉及更廣泛的脂質(zhì)類別的非臨床脂質(zhì)組學(xué)研究中，MDD患者的醚磷脂水平和?；舛緣A水平降低，神經(jīng)酰胺水平增加，同時(shí)神經(jīng)酰胺 C18：0 和 C20：0 可作為診斷抑郁癥潛在的標(biāo)志物[15]。PUFA包括 ω-3 PUFA和 ω-6 PUFA兩類，研究表明，與健康人相比，抑郁癥患者血液和組織中的 ω-3 PUFA水平較低，同時(shí) ω_ω（0）-6/ω_ω（0）-3 比值偏高〔16］。此外，PUFA可作為抑郁癥癥狀嚴(yán)重程度的判斷指標(biāo)，低水平的 ω-3 PUFA 常提示抑郁癥癥狀加重[17]?？挂钟羲幬飼?huì)引起血脂成分的變化，對(duì)脂質(zhì)代謝有復(fù)雜影響，如選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRI）治療后，抑郁癥患者血液TC、TG和低密度脂蛋白（LDL）水平升高，導(dǎo)致非酒精性脂肪性肝病等代謝疾病的患病風(fēng)險(xiǎn)增加「18]。在另一方面，HUMMEL等［14]研究證明，抗抑郁藥物治療后患者癥狀的改善伴隨著LDL/HDL比值的改善，從而降低了動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生。然而多數(shù)研究沒(méi)有將治療后的抑郁癥患者與健康對(duì)照組進(jìn)行比較，這阻礙了抗抑郁藥物治療對(duì)脂質(zhì)代謝影響的研究[19]。綜上，抑郁癥患者體質(zhì)量以及體內(nèi)脂質(zhì)水平、分布和功能會(huì)發(fā)生明顯的變化，這些變化可能與抑郁癥的進(jìn)程和嚴(yán)重性相關(guān)。

2脂質(zhì)代謝相關(guān)疾病的抑郁癥癥狀

研究表明，超重、肥胖和代謝綜合征（MetS）會(huì)通過(guò)慢性炎癥[20]、免疫失調(diào)[21]、神經(jīng)遞質(zhì)紊亂[22]等機(jī)制增加抑郁癥的風(fēng)險(xiǎn)，并加劇抑郁癥的進(jìn)程，同時(shí)其帶來(lái)的并發(fā)癥也會(huì)影響抑郁癥的恢復(fù)。反之，抑郁癥也可能通過(guò)影響進(jìn)食行為增加超重、肥胖和MetS的風(fēng)險(xiǎn)脂質(zhì)代謝相關(guān)疾病與抑郁癥癥狀之間存在密切的關(guān)系，二者經(jīng)常相互影響并形成共病關(guān)系。

2.1 超重、肥胖與抑郁癥

超重是指?jìng)€(gè)體的BMI為 25.0～29.9kg/m² ，肥胖是指BMI?30.0kg/m² 。雖然BMI不能準(zhǔn)確地衡量個(gè)體脂肪分布和肌肉質(zhì)量，但是大部分高BMI患者會(huì)伴隨脂肪的異位聚集，即脂肪在對(duì)人體有害的地方如動(dòng)脈、肝臟內(nèi)聚集。脂肪的異常積累會(huì)引起炎癥反應(yīng)和免疫系統(tǒng)異常，這被認(rèn)為是超重和肥胖患者抑郁的主要誘因[7]。同時(shí)脂肪會(huì)干擾血清素（5-HT）的合成，5-HT是與抑郁癥發(fā)展有關(guān)的重要腦神經(jīng)遞質(zhì)［22]。嚙齒類動(dòng)物研究已經(jīng)揭示，長(zhǎng)期的高脂飲食導(dǎo)致的肥胖會(huì)增加與大腦獎(jiǎng)賞回路中的神經(jīng)適應(yīng)相關(guān)的焦慮和抑郁樣行為「23］。而在人類研究中，飲食誘導(dǎo)的肥胖與抑郁癥發(fā)生發(fā)展的因果關(guān)系是間接的，人體飽和脂肪的攝入量與急性期反應(yīng)物C反應(yīng)蛋白（CRP）的血漿水平呈正相關(guān)[24]，CRP通過(guò)上調(diào)體內(nèi)的促炎細(xì)胞因子水平引起外周炎癥從而增加抑郁癥風(fēng)險(xiǎn)。研究表明，輕度的外周炎癥也會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)炎癥反應(yīng)和免疫失調(diào)，從而產(chǎn)生抑郁樣行為[21]。除此之外，肥胖可能導(dǎo)致社會(huì)歧視、自我否定和社交障礙等心理社會(huì)問(wèn)題，這些因素會(huì)增加抑郁癥風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)，抑郁情緒可能會(huì)影響個(gè)體的飲食選擇和進(jìn)食行為，形成惡性循環(huán)。

2.2 MetS與抑郁癥

MetS是一種臨床上常見(jiàn)的脂質(zhì)代謝性疾病，通常表現(xiàn)為一組因素的集合，包括肥胖（尤其是腹部肥胖）、高血壓、高血糖、高TG和低高密度脂蛋白膽固醇。研究發(fā)現(xiàn)，MetS和抑郁癥存在雙向關(guān)系，MetS患者的抑郁癥風(fēng)險(xiǎn)在橫斷面研究和隊(duì)列研究中比正常對(duì)照組高1.27倍和1.49倍，相反，在橫斷面研究和隊(duì)列研究中，抑郁癥分別使 MetS 風(fēng)險(xiǎn)增加 34% 和 52%^[25] 。MetS和抑郁癥之間的關(guān)聯(lián)可能歸因于共同的病理生理學(xué)機(jī)制。研究表明，抑郁癥患者的HPA活性增加，HPA軸的失調(diào)可通過(guò)影響脂質(zhì)代謝和血壓調(diào)節(jié)來(lái)影響MetS。例如，HPA軸的過(guò)度激活會(huì)導(dǎo)致皮質(zhì)醇和可的松水平升高，使脂肪組織重新分布從而導(dǎo)致向心性肥胖[26]。自主神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)紊亂也是MetS和抑郁癥共病中的一個(gè)重要因素，交感神經(jīng)系統(tǒng)（SNS）過(guò)度活躍通過(guò)提高脂肪酸釋放和抑制胰島素釋放增加MetS的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)SNS的過(guò)度活躍可能導(dǎo)致神經(jīng)遞質(zhì)的釋放和再攝取紊亂，從而增加抑郁癥的風(fēng)險(xiǎn)[27]。此外，慢性低級(jí)別的炎癥反應(yīng)中炎癥介質(zhì)如白細(xì)胞、CRP等通過(guò)調(diào)節(jié)神經(jīng)傳導(dǎo)、內(nèi)分泌功能和細(xì)胞信號(hào)傳遞影響炎癥反應(yīng)，間接影響身體和心理健康［20] ○

3脂質(zhì)代謝參與抑郁癥發(fā)生及進(jìn)展的機(jī)制

脂質(zhì)代謝與抑郁癥進(jìn)程的關(guān)聯(lián)復(fù)雜且多方面，脂質(zhì)代謝紊亂可以通過(guò)多種途徑對(duì)抑郁癥進(jìn)程產(chǎn)生影響。下面將從SNCA基因的過(guò)表達(dá)和 ∝ -Syn異常積聚、鐵死亡、腸道菌群紊亂、線粒體質(zhì)量控制系統(tǒng)障礙和慢性應(yīng)激等5個(gè)方面深入探討二者關(guān)聯(lián)的機(jī)制。

3.1脂質(zhì)代謝與SNCA基因的過(guò)表達(dá)和 ∝ -Syn異常 積聚

∝ -Syn是一種由SNCA基因編碼的，140個(gè)氨基酸組成的親脂性神經(jīng)元蛋白，主要在突觸前端聚集，參與調(diào)節(jié)神經(jīng)元突觸傳遞和突觸可塑性。研究表明，SNCA基因不僅影響帕金森等神經(jīng)退行性疾病的發(fā)展，還參與抑郁癥等情緒障礙的發(fā)生，在MDD患者和抑郁動(dòng)物模型中均可觀察到 SNCA表達(dá)上調(diào)和異常積聚[3]。脂質(zhì)膜的組成和結(jié)構(gòu)對(duì)的結(jié)合具有重要影響，特定脂質(zhì)如磷脂（PL）、神經(jīng)酰胺、鞘脂（SL）、膽固醇等與 ∝ -Syn 的結(jié)合會(huì)影響 ∝ -Syn 的構(gòu)象，并促進(jìn)其異常聚集，加速神經(jīng)元損傷和抑郁進(jìn)程。研究表明，神經(jīng)酰胺和某些PL成分如磷酸甘油酯、磷酸肌醇可以參與細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，通過(guò)激活或抑制蛋白激酶C（PKC）、PI3K/AKT等信號(hào)通路，影響轉(zhuǎn)錄因子的活性，進(jìn)而調(diào)節(jié) SNCA 基因的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)［28]。SL中包括較多的二十碳 SL 和較少的十六碳 SL， ∝ -Syn與脂質(zhì)膜的結(jié)合受SL含量的影響，脂質(zhì)膜上二十碳SL的比例越高， ∝ -Syn越容易結(jié)合并形成較大的聚集體[29]。膽固醇能夠調(diào)節(jié)脂質(zhì)膜的流動(dòng)性和穩(wěn)定性，其含量對(duì) ∝ -Syn的結(jié)合也有影響，膽固醇含量較高的脂質(zhì)膜能促進(jìn) ∝ -Syn與膜的結(jié)合，并且有助于形成穩(wěn)定的聚集體［30]。此外，研究還發(fā)現(xiàn)，脂質(zhì)膜的酸堿性（pH）可以通過(guò)調(diào)節(jié)膜表面的電荷狀態(tài)影響與膜的結(jié)合方式和親和力。在低 pH 條件下，脂質(zhì)膜表面帶有更多的正電荷，更容易與帶有負(fù)電荷的 ∝ -Syn結(jié)合[29]。脂質(zhì)代謝異常通過(guò)以上方式導(dǎo)致 ∝ -Syn的病理性積聚和膠質(zhì)增生，進(jìn)而損害杏仁核和海馬體的功能。在杏仁核和海馬體中，神經(jīng)細(xì)胞核內(nèi)過(guò)表達(dá)的 ∝ -Syn和脂質(zhì)代謝異常會(huì)影響突觸蛋白的水平，降低突觸末端的Syn1、Syn2和囊泡相關(guān)膜蛋白2（Vamp2）的水平，導(dǎo)致突觸丟失和神經(jīng)元細(xì)胞死亡[31]。同時(shí) SNCA的過(guò)表達(dá)會(huì)激活補(bǔ)體系統(tǒng)，誘導(dǎo)膠質(zhì)細(xì)胞特別是小膠質(zhì)細(xì)胞的增生。小膠質(zhì)細(xì)胞的增生進(jìn)一步導(dǎo)致促炎細(xì)胞因子如白介素（ IL-1β ！IL-6）和腫瘤壞死因子 ∝ （ TNF-α ）的產(chǎn)生增加，誘導(dǎo)神經(jīng)炎癥，影響神經(jīng)元的存活[3]。

研究表明，哈氏疏肝健脾湯可以通過(guò)下調(diào) ∝ -Syn水平和升高Syn1水平治療圍絕經(jīng)期抑郁癥[32]；硬脂酰輔酶A去飽和酶（SCD）抑制劑通過(guò)減少油酸的產(chǎn)生可以減少 ∝ -Syn 細(xì)胞毒性[33]，基于此，靶向參與脂質(zhì)代謝的酶或脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白可以減少 ∝ -Syn的異常聚集，從而發(fā)揮抗抑郁作用的潛在策略。脂質(zhì)代謝異常通過(guò)介導(dǎo)SNCA的過(guò)表達(dá)和 ∝ -Syn異常積聚，在抑郁癥的發(fā)生和進(jìn)展中發(fā)揮作用，此外，脂質(zhì)組學(xué)分析可以作為一種研究抑郁癥脂質(zhì)變化的有用工具，評(píng)估其對(duì) ∝ -Syn依賴性突觸活性的影響，并幫助預(yù)測(cè)和改善抑郁癥的預(yù)后。

3.2 脂質(zhì)代謝與鐵死亡

鐵死亡是指細(xì)胞因鐵離子的異常積累而引起的細(xì)胞死亡現(xiàn)象。研究發(fā)現(xiàn)，在抑郁癥患者中，鐵元素在海馬體和前額葉皮質(zhì)（PFC）的含量會(huì)出現(xiàn)異常增加［34］此外，抑郁癥患者還會(huì)出現(xiàn)與鐵代謝紊亂相關(guān)的脂質(zhì)代謝異常，包括脂質(zhì)結(jié)構(gòu)和組成的改變、脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)增加等，這提示鐵死亡可能參與抑郁癥的發(fā)病過(guò)程[4]。鐵的異常積聚會(huì)導(dǎo)致血清中脂蛋白含量和比例的改變，脂蛋白在腦內(nèi)發(fā)揮重要作用，其含量和比例改變會(huì)影響腦部脂質(zhì)代謝和神經(jīng)功能，從而影響抑郁癥的發(fā)生和發(fā)展[35]。同時(shí)，脂蛋白是膽固醇的主要運(yùn)載蛋白，通過(guò)改變膽固醇水平影響神經(jīng)細(xì)胞膜的穩(wěn)定性和功能維持，進(jìn)而引起情緒的變化。脂質(zhì)過(guò)氧化是鐵死亡的主要特征之一，脂質(zhì)過(guò)氧化物的過(guò)度積累主要通過(guò)兩種機(jī)制發(fā)生：酶促和非酶促途徑。酶促途徑涉及脂肪酸酶催化PUFA轉(zhuǎn)化為磷脂氫過(guò)氧化物（PLOOH），由谷胱甘肽過(guò)氧化物酶4（GPX4）調(diào)控的GPX4通路通過(guò)清除細(xì)胞內(nèi)過(guò)氧化脂質(zhì)，維持細(xì)胞膜的完整性，當(dāng)GPX4活性受到抑制或失活時(shí)，過(guò)氧化脂質(zhì)的清除能力下降，使得細(xì)胞膜的損傷加劇，最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡［36]。PUFA由于其化學(xué)結(jié)構(gòu)中含有多個(gè)不飽和雙鍵，在鐵死亡過(guò)程中是最敏感的脂質(zhì)，更容易受到氧化損傷[37]，從而導(dǎo)致抑郁癥患者中PUFA ω_ω（0）-3 和 ω_{ωωωωωωω} 水平較低［16]。此外，PUFA的氧化產(chǎn)物也是GPX4的底物，因此PUFA的氧化程度會(huì)影響GPX4通路的活性。非酶促途徑為鐵代謝紊亂導(dǎo)致的芬頓反應(yīng)，游離 Fe²⁺ 通過(guò)芬頓反應(yīng)促進(jìn)氧自由基的生成，進(jìn)而引發(fā)脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)，導(dǎo)致體內(nèi)如氧化脂質(zhì)醛、羥基脂質(zhì)等氧化脂質(zhì)代謝產(chǎn)物水平增加，引起脂質(zhì)的氧化損傷，破壞細(xì)胞膜的完整性和穩(wěn)定性，最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡［37]。因此，抑制鐵死亡可能會(huì)對(duì)抑郁癥的治療有效，鐵死亡抑制劑可以通過(guò)減少游離 Fe²⁺ 和抑制脂質(zhì)過(guò)氧化物的沉積發(fā)揮抗抑郁作用。研究發(fā)現(xiàn)硫氫化鈉可以減少鐵沉積和脂質(zhì)過(guò)氧化，增加GPX4和谷氨酸逆向轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白SLC7A11的表達(dá)，顯著減輕1型糖尿病引起的小鼠抑郁樣行為「38]。鐵離子螯合劑去鐵胺可以明顯逆轉(zhuǎn)小鼠由慢性不可預(yù)知溫和刺激（CUMS）引起的損傷[39]。自由基清除劑依達(dá)拉奉可以通過(guò)增加鐵死亡相關(guān)蛋白沉默信息調(diào)節(jié)因子1（Sirt1）、核因子E2相關(guān)因子2（Nrf2）、血紅素加氧酶1（HO-1）和GPX4的表達(dá)，改善慢性社會(huì)失敗應(yīng)激（CSDS）小鼠抑郁樣行為［40」。綜上，鐵死亡通過(guò)改變脂質(zhì)結(jié)構(gòu)與組成、通過(guò)酶促和非酶促途徑增加脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)促進(jìn)抑郁癥的發(fā)生與發(fā)展，為抑郁癥的治療提供了新思路。

3.3脂質(zhì)代謝與腸道菌群失調(diào)

基于“腦－腸軸”理論，腸道菌群的數(shù)量、構(gòu)成及代謝發(fā)生變化，通過(guò)腸神經(jīng)系統(tǒng)、自主神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)等通路調(diào)節(jié)大腦的情緒。抑郁癥患者與正常人相比，體內(nèi)毛螺菌科、乳桿菌科、鏈球菌科、丹毒絲菌科和瘤胃球菌科發(fā)生紊亂，菌群多樣性降低[5]。脂質(zhì)代謝紊亂導(dǎo)致腸道菌群失調(diào)，進(jìn)而影響抑郁癥的發(fā)生發(fā)展。ZOU等［41]發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過(guò)6周高膽固醇飲食的小鼠體內(nèi)嗜黏蛋白阿克曼菌（AKK）相對(duì)豐度下降，并出現(xiàn)抑郁樣行為。在人類研究中發(fā)現(xiàn)，在嚴(yán)重肥胖患者中，可以觀察到擬桿菌豐度降低，并且與血清谷氨酸水平呈負(fù)相關(guān)，較高水平的谷氨酸通過(guò)改變神經(jīng)遞質(zhì)的代謝和神經(jīng)元興奮性產(chǎn)生抑郁情緒［42]。相反，腸道菌群失調(diào)也會(huì)影響脂質(zhì)代謝，導(dǎo)致抑郁癥的發(fā)生發(fā)展。嚙齒類動(dòng)物研究表明，AKK能減少脂肪堆積、改善血脂水平、增加脂肪氧化等，對(duì)脂質(zhì)代謝具有正向調(diào)節(jié)作用［43］。同時(shí)，AKK能顯著改善小鼠的抑郁樣行為，并恢復(fù)抑郁相關(guān)神經(jīng)遞質(zhì)，如5-HT、皮質(zhì)酮、多巴胺（DA）和腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）等異常變化［44]。JIANG等[45]發(fā)現(xiàn)卒中后抑郁大鼠的腸道微生物出現(xiàn)紊亂，其中厚壁菌門屬變化最為顯著，這會(huì)促使大鼠體內(nèi)短鏈脂肪酸（SCFAs）發(fā)生變化進(jìn)而影響PFC中的脂質(zhì)代謝，其中甘油磷脂（GP）中的磷脂酰膽堿（PC）和甘油酯（GL）中的TG變化最為顯著，通過(guò)“厚壁菌門-SCFAs-脂質(zhì)代謝”機(jī)制最終誘導(dǎo)了抑郁樣行為。CHEN等［46］發(fā)現(xiàn)在老年抑郁癥患者中，患者的抑郁程度和認(rèn)知功能與AKK呈正相關(guān)，AKK與非酯化脂肪酸（FFA）呈負(fù)相關(guān)，并且通過(guò)中介分析得出，AKK通過(guò)介導(dǎo)FFA使G蛋白偶聯(lián)受體過(guò)度活化從而誘導(dǎo)神經(jīng)炎癥反應(yīng)，對(duì)抑郁進(jìn)程產(chǎn)生影響。此外，脂質(zhì)中的一些脂肪酸和膽汁酸具有抗菌活性，例如PUFA中的 ω-3 、中鏈脂肪酸中的辛酸和膽汁酸中的膽酸、膽酮，可以抑制腸道致病菌和腐敗菌等有害菌的生長(zhǎng)，維持腸道微生物群落的穩(wěn)態(tài)［47]。這提示飲食結(jié)構(gòu)在脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)中起著重要作用，包含水果、堅(jiān)果、蔬菜和魚(yú)類的地中海飲食因其富含α-3PUFA、抗氧化劑、多酚、膳食纖維和花青素等，能夠在體內(nèi)形成良好的腸道菌群環(huán)境，從而有助于維持健康的脂質(zhì)代謝并降低抑郁癥的風(fēng)險(xiǎn)。基于“腦－腸軸”理論，通過(guò)脂質(zhì)代謝異常與腸道菌群失調(diào)的相互作用，可以對(duì)抑郁情緒和心理健康產(chǎn)生負(fù)面影響，而健康的飲食結(jié)構(gòu)有助于抑郁情緒的恢復(fù)。

3.4脂質(zhì)代謝與線粒體質(zhì)量控制系統(tǒng)障礙

線粒體質(zhì)量控制系統(tǒng)包括線粒體生物發(fā)生、線粒體自噬、線粒體修復(fù)等，對(duì)鈣穩(wěn)態(tài)、神經(jīng)可塑性、細(xì)胞存活和神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育至關(guān)重要［48］。研究表明，線粒體質(zhì)量控制系統(tǒng)的紊亂，如線粒體生物發(fā)生減少、線粒體自噬障礙以及線粒體結(jié)構(gòu)破壞等，會(huì)導(dǎo)致編碼線粒體蛋白的基因表達(dá)受損、線粒體膜蛋白和脂質(zhì)受損、電子傳遞鏈（ETC）中斷、線粒體結(jié)構(gòu)的氧化程度增加等，最終導(dǎo)致抑郁癥[6]。線粒體生物發(fā)生是在細(xì)胞內(nèi)形成新線粒體的過(guò)程，核基因組和線粒體基因組有助于該生物合成功能的實(shí)現(xiàn)。 PGC-1α 等被稱為“線粒體生物發(fā)生的主要調(diào)節(jié)因子”，通過(guò)調(diào)節(jié)線粒體相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄，從而影響線粒體的生物合成和功能，在抑郁癥的病因?qū)W中起著重要作用。YANG等［49］研究發(fā)現(xiàn)，高脂飲食可以通過(guò)影響海馬線粒體生物發(fā)生和抑制cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白（CREB） /PGC-1α 信號(hào)通路誘導(dǎo)小鼠抑郁樣行為。線粒體自噬是神經(jīng)細(xì)胞保護(hù)的早期反應(yīng)，通過(guò)清除受損和老化的線粒體來(lái)適應(yīng)細(xì)胞應(yīng)激「50]。PTEN誘導(dǎo)的PINK1/Parkin系統(tǒng)是最為熟知的線粒體自噬機(jī)制，線粒體受損后，PINK1會(huì)迅速發(fā)生自身磷酸化，并通過(guò)涉及Parkin蛋白激活的前饋機(jī)制誘導(dǎo)去極化線粒體自噬「51]。載脂蛋白E（ApoE）在脂質(zhì)代謝中扮演重要的角色，影響膽固醇的運(yùn)輸、代謝和清除，同時(shí)ApoE4等位基因與抑郁癥的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。研究表明ApoE4小鼠的 p62 、Parkin1蛋白增加， p-AMPKα 和LC3BI減少，說(shuō)明對(duì)線粒體功能產(chǎn)生不利影響，此外還發(fā)現(xiàn)ApoE4首先引起線粒體功能障礙，使其容易受到刺激進(jìn)而導(dǎo)致線粒體自噬缺陷，增加抑郁癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[52] 。線粒體修復(fù)是指對(duì)受損的線粒體進(jìn)行修復(fù)和維護(hù)的過(guò)程，以恢復(fù)其正常結(jié)構(gòu)和功能。線粒體出現(xiàn)脂質(zhì)代謝嚴(yán)重紊亂、嚴(yán)重氧化損傷、重度DNA損傷、內(nèi)外膜結(jié)構(gòu)的嚴(yán)重破壞等情況是難以修復(fù)的。CHEN等[53]在具有抑郁樣行為弼猴的腸道中發(fā)現(xiàn)脂肪?；?、SL和GP的顯著代謝紊亂，這與線粒體功能紊亂密切相關(guān)，此外，還發(fā)現(xiàn)存在線粒體結(jié)構(gòu)破壞，這是由于向線粒體供應(yīng)磷脂酰乙醇胺（PE）的磷脂酰絲氨酸脫羧酶（PSD）途徑受到抑制，從而導(dǎo)致PE含量降低，腸內(nèi)穩(wěn)態(tài)遭到破壞，對(duì)線粒體功能造成致死性損傷。

白藜蘆醇作為一種天然的多酚抗氧化劑，能夠增加CUMS小鼠 PGC-1α 水平和mtRNA的表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)線粒體生物發(fā)生并發(fā)揮抗抑郁作用[54］。程文靜等［55]研究發(fā)現(xiàn)針刺上星、風(fēng)府穴可以通過(guò)PINK1/Parkin通路介導(dǎo)自噬以消除受損線粒體從而改善CUMS大鼠的抑郁樣行為。綜上，線粒體質(zhì)量控制系統(tǒng)障礙會(huì)導(dǎo)致脂質(zhì)代謝異常，并且在抑郁癥的發(fā)生與發(fā)展中發(fā)揮了重要作用，因此維持線粒體質(zhì)量控制系統(tǒng)穩(wěn)定能為抑郁癥的治療提供新的思路與方法。

3.5脂質(zhì)代謝與慢性應(yīng)激

慢性應(yīng)激導(dǎo)致抑郁癥的發(fā)生主要通過(guò)兩個(gè)途徑：HPA軸的過(guò)度活化和炎癥反應(yīng)的加劇[7]。脂質(zhì)的變化會(huì)影響與慢性應(yīng)激有關(guān)的神經(jīng)遞質(zhì)的合成、釋放和再攝取，通過(guò)調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)的水平影響HPA軸的活化。嚙齒類動(dòng)物研究表明，長(zhǎng)期的高脂飲食會(huì)觸發(fā)與中腦邊緣DA功能遲鈍相關(guān)的神經(jīng)行為缺陷并增加HPA反應(yīng)，引起代謝功能障礙并增加抑郁樣行為[7]。KIM等[56]研究發(fā)現(xiàn)給抑郁癥大鼠補(bǔ)充 ω_ω-3 PUFA可以調(diào)節(jié)腦磷脂脂肪酸濃度，增加BDNF、CREB、5-HT和糖皮質(zhì)激素受體的表達(dá)并調(diào)節(jié)HPA軸，起到抗抑郁的作用。另一方面，脂質(zhì)代謝異?？梢詫?dǎo)致炎癥反應(yīng)的加劇，小鼠肝臟脂肪中低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、TC、TG顯著增加會(huì)上調(diào)外周炎癥因子如 IL-1β 、單核細(xì)胞趨化蛋白1（MCP-1）和IL-17A等神經(jīng)炎癥因子[41]。過(guò)量的炎癥因子會(huì)增加磷脂酶A2（PLA2）的水平，PLA2活性增強(qiáng)加速亞油酸向花生四烯酸（AA）的轉(zhuǎn)化，AA進(jìn)一步誘導(dǎo)脂質(zhì)過(guò)氧化產(chǎn)生促炎介質(zhì)，如前列腺素（PG）和白三烯（LT）[57]，最終加劇炎癥反應(yīng)。實(shí)驗(yàn)研究表明，長(zhǎng)期高脂飲食會(huì)增加大腦中的飽和脂肪酸（SFA）水平，并顯著降低PUFA水平[58]，較低水平的 ω-3 PUFA在人類和嚙齒類動(dòng)物中被證明能刺激神經(jīng)炎癥并增加抑郁癥風(fēng)險(xiǎn)，而補(bǔ)充 ω-3 PUFA可以抑制神經(jīng)炎癥并減輕情緒缺陷的行為指標(biāo)[17]。因此， ω-3 PUFA既可以影響神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)又可以減少神經(jīng)炎癥來(lái)減輕抑郁癥癥狀。CHEN等［53]研究發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期食用油炸食品會(huì)使 SL和PL代謝失調(diào)，具體表現(xiàn)為：PE和PC的顯著增高和磷脂酰絲氨酸的顯著降低，導(dǎo)致脂質(zhì)過(guò)氧化和氧化應(yīng)激，從而誘發(fā)腦脂質(zhì)代謝紊亂和腦神經(jīng)炎癥，這一機(jī)制在抑郁癥癥狀的發(fā)展中起著重要作用。

研究表明，甘草苷可以通過(guò)調(diào)節(jié)大鼠AA、GP和SL代謝，抑制炎癥、維持膜結(jié)構(gòu)和滲透壓、恢復(fù)海馬神經(jīng)對(duì)HPA軸的控制，從而發(fā)揮抗抑郁作用[59]。黃蜀葵花總黃酮可以通過(guò)調(diào)節(jié)小鼠GP代謝途徑抑制TNF- ∝ 等炎性因子發(fā)揮抗抑郁作用[60]。因此，脂質(zhì)代謝紊亂可以通過(guò)過(guò)度活化HPA軸和加劇炎癥反應(yīng)兩個(gè)途徑引起慢性應(yīng)激從而誘導(dǎo)抑郁癥的發(fā)生與發(fā)展，而動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，某些中藥成分可以通過(guò)脂質(zhì)代謝途徑減輕慢性應(yīng)激從而逆轉(zhuǎn)抑郁進(jìn)程。

4未來(lái)方向

本文總結(jié)歸納了脂質(zhì)代謝異常影響抑郁進(jìn)程的5個(gè)內(nèi)在聯(lián)系機(jī)制，并發(fā)現(xiàn)其中存在一些局限性，因此未來(lái)還可以加強(qiáng)以下5個(gè)方面的研究：（1）目前關(guān)于 ∝ -Syn的多數(shù)研究集中在 ∝ -Syn140亞型上，大腦中的其他主要亞型 α-Syn112 和 α-Syn 98 以及 ∝ -Syn片段α-Syn1-96 和 α-Syn65-140 與不同類別脂質(zhì)的關(guān)系仍處于起步階段，需要進(jìn)一步的研究以確定不同類型的∝ -Syn形式與脂質(zhì)的相互作用。（2）目前關(guān)于鐵死亡抑制劑治療抑郁癥的相關(guān)研究較少，且均為動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，研究鐵死亡抑制劑抗抑郁作用的可行性和安全性，更多的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床實(shí)驗(yàn)是必要的。（3）PINK1/Parkin通路中相關(guān)自噬蛋白的表達(dá)水平對(duì)線粒體自噬水平的影響尚不明確，需要進(jìn)行深入研究。（4）已在患有抑郁癥的患者、猴和嚙齒類動(dòng)物中發(fā)現(xiàn)存在GP代謝紊亂，并且已經(jīng)在嚙齒類動(dòng)物中證明黃蜀葵花總黃酮可以通過(guò)GP代謝通路發(fā)揮抗抑郁作用，未來(lái)GP代謝可能是抑郁癥治療的一個(gè)潛在靶點(diǎn)，需要開(kāi)展更多的脂質(zhì)組學(xué)研究來(lái)探明GP通路的抗抑郁作用。（5）未來(lái)可以開(kāi)展相關(guān)實(shí)驗(yàn)靶向參與脂質(zhì)代謝的酶或脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，以研究對(duì)脂質(zhì)水平的調(diào)節(jié)作用，為抑郁癥患者提供新的治療策略。

5小結(jié)

雖然脂質(zhì)是神經(jīng)生理學(xué)和病理學(xué)的核心參與者，但其對(duì)于抑郁癥的潛在影響較少受到關(guān)注。因此，本文首先探討了抑郁癥患者的脂質(zhì)代謝變化，其次闡述了脂質(zhì)代謝相關(guān)疾病包括超重、肥胖以及代謝綜合征與抑郁癥的共病關(guān)系，接著總結(jié)歸納了脂質(zhì)代謝異常參與抑郁癥發(fā)展進(jìn)程的5個(gè)內(nèi)在聯(lián)系機(jī)制，脂質(zhì)代謝異常通過(guò)SNCA基因的過(guò)表達(dá)和 ∝ -Syn異常積聚、鐵死亡、腸道菌群紊亂、線粒體質(zhì)量控制系統(tǒng)障礙和慢性應(yīng)激等機(jī)制對(duì)抑郁進(jìn)程產(chǎn)生影響。脂質(zhì)代謝組學(xué)是當(dāng)今的一大熱點(diǎn)，也是探索精神病學(xué)分子通路的一種寶貴工具，本文為抑郁癥的診斷和治療方案提供了新的可行性視角，為未來(lái)進(jìn)一步探索脂質(zhì)代謝與抑郁癥之間的關(guān)系提供理論基礎(chǔ)。

作者貢獻(xiàn)：李欣悅負(fù)責(zé)文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)、論文撰寫(xiě)；吳民民負(fù)責(zé)論文修訂、文章的質(zhì)量控制；朱路文負(fù)責(zé)資金支持、項(xiàng)目管理、監(jiān)督管理。

本文無(wú)利益沖突。

李欣悅Dhttps：//orcid.org/0009-0009-4313-669X

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