運(yùn)動(dòng)干預(yù)鐵死亡進(jìn)程改善非酒精性脂肪肝的機(jī)制研究

【中圖分類號(hào)】G804 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】2095-2813（2025）21-0005-04

Research on Mechanism of Exercise Intervention in Iron Death - Process to Improve Non-AlcoholicFatty Liver Disease

ZHANG Xinyu

InnerMongoliaNormal UniversityInstituteofPhysicalEducation，Hohhot，InnerongoliaAutonomousRegion， China

[Abstract]Physical exercise is regarded asan efectivenon-pharmaceutical means tocombat metabolicdiseases.Inrecent years，aerobic exercisehas shown remarkable results in the treatment of non-alcoholic fatt liver disease，which can significantly reverse thedegenerationoflivercelsinfatyliverand alleviate thecondition.Iron dependent programmed cell death isanovelformofcelldeath thatis dependentoniron.Researcheshaveshown thatintheliverof patients withnon-alcoholicfattyliverdiseasetheexpressionofGPX4proteinisdecreasedandirondeathisexacerbated.Exercise can inhibit iron death and improve non-alcoholic faty liver disease by down-regulating lipid peroxidation，upregulating the System Xc^-. -GSH-GPX4 pathway and regulating iron metabolism.

[Keywords] Exercise; Iron death;NAFLD;GPX4

肝臟是鐵穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵場(chǎng)所，也是機(jī)體主要的代謝器官。同時(shí)，肝臟通過合成調(diào)節(jié)激素來調(diào)控血液中鐵的穩(wěn)態(tài)，因此，肝臟被視為鐵穩(wěn)態(tài)的中央調(diào)節(jié)器[1]。非酒精性脂肪性肝?。╪on-alcoholic fattyliverdisease，NAFLD）是以除酒精和其他明確致病因素（如乙型病毒性肝炎）所致肝病之外的肝細(xì)胞內(nèi)脂肪過度沉積為主要特征的臨床病理綜合征。據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球約 30% 的人口患有NAFLD[2]，且患病率仍在持續(xù)快速上升。研究表明，在高脂飲食誘導(dǎo)的NAFLD小鼠模型中，肝細(xì)胞鐵死亡程度加重[3]

運(yùn)動(dòng)作為一種有效的非藥物治療手段，在治療NAFLD方面成效顯著，但其內(nèi)在分子機(jī)制尚不完全明確。近年來的研究表明，運(yùn)動(dòng)可通過抑制NAFLD患者肝臟中的鐵死亡來延緩病程。

1鐵死亡相關(guān)概述

1.1 鐵死亡概念及特征

鐵死亡于2012年首次由DIXONSJ等人4提出，是一種新型的鐵依賴性程序性細(xì)胞死亡方式，其主要特征為鐵驅(qū)動(dòng)的脂質(zhì)過氧化。鐵死亡的形態(tài)學(xué)特征包括：細(xì)胞質(zhì)膜被破壞，細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞器腫脹；線粒體收縮，線粒體嵴減少或消失，線粒體外膜被破壞且膜密度增加等。其生化特征涵蓋鐵積累、脂質(zhì)活性氧生成增加、谷胱甘肽（Glutathione，GSH）耗竭、谷胱甘肽過氧化物酶4（GlutathionePeroxidase4，GPX4）失活、脂質(zhì)過氧化程度升高等。鐵死亡的發(fā)生取決于體內(nèi)活性氧（Reactiveoxygenspecies，ROS）和抗氧化系統(tǒng)失衡，直接標(biāo)志物是脂質(zhì)過氧化物堆積。

1.2 鐵死亡的分子機(jī)制

1.2.1 鐵代謝紊亂

膳食攝入的鐵主要在十二指腸和空腸近端被吸收。十二指腸上皮細(xì)胞色素b還原酶1將 Fe³⁺ 轉(zhuǎn)化為Fe²⁺ ，隨后由二價(jià)金屬離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1運(yùn)輸 Fe²⁺ ，使其轉(zhuǎn)移至腸上皮細(xì)胞中用于儲(chǔ)存。當(dāng)機(jī)體缺鐵時(shí)，鐵泵蛋白運(yùn)輸 Fe²⁺ ，銅依賴性鐵氧化酶和銅藍(lán)蛋白將 Fe²⁺ 氧化成 Fe³⁺ 后，將鐵輸送入血液循環(huán)。轉(zhuǎn)鐵蛋白是血漿中Fe³⁺ 的載體，負(fù)責(zé)將鐵離子運(yùn)載至目標(biāo)細(xì)胞。轉(zhuǎn)鐵蛋白受體1可識(shí)別與轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合的鐵，啟動(dòng)內(nèi)吞作用，從而實(shí)現(xiàn)細(xì)胞攝入鐵[5]。釋放后的 Fe³⁺ 被前列腺六跨膜上皮抗原1還原為 Fe²⁺ ，二價(jià)金屬離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1將亞鐵轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞質(zhì)，隨后亞鐵被存放在不穩(wěn)定鐵池（Labileironpool，LIP）中。LIP中的鐵絕大多數(shù)進(jìn)入線粒體并摻入血紅素或鐵硫簇中被利用，主要協(xié)助電子傳遞鏈產(chǎn)生能量；小部分鐵在鐵伴侶PCBP1和PCBP2的作用下轉(zhuǎn)運(yùn)到鐵蛋白，鐵蛋白中的鐵可通過鐵泵蛋白輸出胞外。

1.2.2 脂質(zhì)過氧化物堆積

磷脂過氧化主要有酶促和非酶促兩種途徑，兩種途徑均歷經(jīng)起始、傳播和終止3個(gè)階段的鏈?zhǔn)椒磻?yīng)。起始步驟可以是任何從非自由基分子產(chǎn)生自由基化合物的過程；傳播階段是指被剝奪電子的新過氧化物繼續(xù)剝奪其他含有共軛雙鍵的多不飽和脂肪酸的電子，形成自由基鏈?zhǔn)椒磻?yīng)；終止階段是指?jìng)鞑ミ^程中被抗氧化劑緩沖，從而不產(chǎn)生新的自由基的過程。酶促途徑是通過脂氧合酶（Lipoxygenase，LOX）直接將底物脂質(zhì)氧化；非酶促反應(yīng)是指芬頓反應(yīng)過程中產(chǎn)生的羥基自由基通過搶奪多不飽和脂肪酸雙鍵上的氫來奪取電子，實(shí)現(xiàn)脂質(zhì)過氧化[]。鐵死亡發(fā)生過程中需要多種酶將游離的多不飽和脂肪酸與磷脂結(jié)合。這一過程需要酰基輔酶A合成酶長(zhǎng)鏈家族成員4（long-chain acyl-CoAsynthetase4，ACSL4）和溶血磷脂酰膽堿酰基轉(zhuǎn)移酶3（lysophosphatidylcholine acyltransferase 3，LPCAT3）在促進(jìn)脂質(zhì)過氧化過程中發(fā)揮作用。ACSL4負(fù)責(zé)將游離的多不飽和脂肪酸，特別是花生四烯酸和腎上腺酸?；痆8]，繼而在LPCAT3的作用下酯化為磷脂[9]，最終在LOX的作用下實(shí)現(xiàn)脂質(zhì)過氧化。

1.2.3 抗氧化物耗竭

System Xe^- -GSH-GPX4軸是機(jī)體最重要的抗氧化系統(tǒng)。其中，SystemXc-是胱氨酸和谷氨酸的鈉非依賴性逆向轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，能以1：1的比例攝取細(xì)胞外胱氨酸并釋放細(xì)胞內(nèi)的谷氨酸，是氨基酸抗氧化系統(tǒng)的重要組成部分。

Xc-系統(tǒng)包括輕鏈溶質(zhì)載體家族7成員11（solutecarrierfamily7member11Gene，SLC7A11）和重鏈溶質(zhì)載體家族3成員2（solutecarrierfamily3member2Gene，SLC3A2）[10]。SLC7A11是該系統(tǒng)的功能蛋白，主要負(fù)責(zé)完成蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)過程；SLC3A2作為SLC7A11的伴侶蛋白，主要用于維持SLC7A11的功能。

GPX4是一種硒蛋白，能夠?qū)⒂卸镜牧字瑲溥^氧化物還原，從而避免因脂質(zhì)過氧化物堆積引發(fā)鐵依賴性細(xì)胞死亡。GPX4的活性依賴于GSH，GSH耗竭會(huì)導(dǎo)致GPX4功能喪失。因此，GSH是GPX4發(fā)揮作用的主要輔助因子，而GPX4被視為鐵死亡的主要調(diào)節(jié)因子。若該系統(tǒng)合成出現(xiàn)障礙，會(huì)導(dǎo)致脂質(zhì)過氧化物過度堆積，進(jìn)而引發(fā)鐵死亡。

2運(yùn)動(dòng)通過抑制鐵死亡改善非酒精性脂肪肝

NAFLD的致病因素涵蓋胰島素抵抗、肥胖、代謝綜合征、氧化應(yīng)激和炎癥等[]。NAFLD這一復(fù)雜的發(fā)病機(jī)制可由1998年提出的“二次打擊\"理論解釋[12]：不良生活習(xí)慣致使肝臟中脂質(zhì)積累，此為第一次打擊；脂質(zhì)紊亂引發(fā)的一系列因子活化，最終導(dǎo)致氧化應(yīng)激、胰島素抵抗和炎癥，此為第二次打擊。鐵死亡與氧化應(yīng)激、脂質(zhì)過氧化和鐵代謝密切相關(guān)。最新研究表明，鐵過載在NAFLD中也起著重要作用，鐵過載引發(fā)的鐵死亡也被視為NAFLD的標(biāo)志之一[13]。運(yùn)動(dòng)對(duì)NAFLD的改善作用可通過改變膜脂結(jié)構(gòu)降低鐵死亡的易感性、提高機(jī)體抗氧化水平以及調(diào)節(jié)鐵代謝來實(shí)現(xiàn)。

2.1運(yùn)動(dòng)可通過抑制脂質(zhì)過氧化來改善NAFLD中的鐵死亡

脂質(zhì)是導(dǎo)致胰島素抵抗的重要原因之一，其過度積累又與多種代謝疾病相關(guān)，如肥胖、非酒精性脂肪肝病和2型糖尿病等。為探究NAFLD脂質(zhì)類型的變化，SZTOLSZTENERK等人[14]在高脂飲食誘導(dǎo)的模型中發(fā)現(xiàn)，高脂飲食促進(jìn)了脂質(zhì)組分中花生四烯酸含量的增加，尤其是磷脂中花生四烯酸水平的增加。同樣，通過膽堿缺乏，補(bǔ)充乙硫氨酸的飲食模型誘導(dǎo)的脂肪性肝炎小鼠肝臟中也發(fā)現(xiàn)含氧磷脂酰乙醇胺含量增高，而施加抗氧化物可減少含氧磷脂酰乙醇胺的含量。在NAFLD患者中同樣發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)對(duì)脂質(zhì)成分變化產(chǎn)生影響，有氧運(yùn)動(dòng)結(jié)合地中海飲食可顯著降低NAFLD患者花生四烯酸的含量，且在進(jìn)行3個(gè)月的有氧運(yùn)動(dòng)后，花生四烯酸的含量開始顯著下降；有氧運(yùn)動(dòng)結(jié)合地中海飲食可在45天后就出現(xiàn)花生四烯酸含量下降[15]。

多不飽和脂肪酸通常包括Omega-3和Omega-6，α- 亞油酸和二十二碳六烯酸屬于Omega-3家族，亞麻酸和花生四烯酸屬于Omega-6家族。研究發(fā)現(xiàn)，Omega-6過量會(huì)使機(jī)體出現(xiàn)炎癥反應(yīng)，加速NAFLD的進(jìn)程[16]，而Omega-3會(huì)發(fā)揮抗氧化作用，抑制Omega-6帶來的負(fù)面作用。含花生四烯酸和腎上腺酸的磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺均是鐵死亡易感脂質(zhì)，是脂質(zhì)過氧化的主要靶標(biāo)，運(yùn)動(dòng)可以重塑膜磷脂中脂質(zhì)種類的占比，從而降低鐵死亡的易感性。

2.2 運(yùn)動(dòng)改善鐵死亡的路徑

耐力運(yùn)動(dòng)過程中產(chǎn)生的ROS可刺激內(nèi)源性抗氧化酶的生成。即運(yùn)動(dòng)緩解氧化應(yīng)激并非通過減少ROS生成實(shí)現(xiàn)，而是通過提高抗氧化水平來維持氧化平衡。

System Xc^- -GSH-GPX4軸是機(jī)體對(duì)抗鐵死亡的最重要的抗氧化系統(tǒng)。張寶文等[17]對(duì)糖尿病非酒精性脂肪肝小鼠進(jìn)行8周的有氧訓(xùn)練，結(jié)果顯示運(yùn)動(dòng)可逆轉(zhuǎn)肝細(xì)胞變性和脂肪堆積。糖尿病非酒精性脂肪肝小鼠模型的肝臟中GSH含量下降，而運(yùn)動(dòng)可恢復(fù)GSH的含量；同時(shí)，鐵死亡相關(guān)蛋白SLC7A11和GPX4蛋白的表達(dá)在運(yùn)動(dòng)組中也呈升高趨勢(shì)。

對(duì)西方飲食干預(yù)的小鼠，其肝臟出現(xiàn)明顯脂滴。在12周的耐力運(yùn)動(dòng)干預(yù)后，肝臟中的脂滴明顯減少，肝臟中抗氧化酶GPX和SOD活性顯著升高，但GPXmRNA的表達(dá)未見顯著差異；運(yùn)動(dòng)干預(yù)后肝臟中GSH的含量也明顯升高，丙二醛含量下降[18]。呂鎮(zhèn)慶[19]對(duì)非酒精性脂肪肝大鼠進(jìn)行游泳運(yùn)動(dòng)，結(jié)果顯示運(yùn)動(dòng)組大鼠肝臟GSH含量顯著升高，丙二醛含量顯著降低。

2.3運(yùn)動(dòng)通過調(diào)節(jié)鐵代謝抑制NAFLD中的鐵死亡

當(dāng)細(xì)胞鐵攝入增多時(shí)，會(huì)導(dǎo)致鐵蛋白結(jié)合鐵飽和，多余的鐵以 Fe²⁺ 形式儲(chǔ)存在不穩(wěn)定鐵池中。這些 Fe²⁺ 具有生物毒性，會(huì)通過芬頓反應(yīng)參與脂質(zhì)過氧化的非酶促過程，促進(jìn)鐵死亡。

劉玉倩等[20]對(duì)自然衰老小鼠進(jìn)行16周的有氧耐力運(yùn)動(dòng)，發(fā)現(xiàn)肝非結(jié)合鐵含量顯著降低，肝脂質(zhì)過氧化程度和抗氧化程度均顯著降低，肝損傷減輕。這說明運(yùn)動(dòng)可以減少肝臟中的游離鐵堆積。

高糖高脂喂養(yǎng)的SD大鼠，其肝臟出現(xiàn)脂滴變大、核細(xì)胞偏移的病理現(xiàn)象，加重了鐵過載和氧化應(yīng)激。

經(jīng)過5周的有氧運(yùn)動(dòng)，肝臟結(jié)構(gòu)脂肪性病變減輕，炎癥減少，胰島素抵抗得到緩解，肝臟鐵含量明顯減少，轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度下降，血清鐵蛋白升高。這表明運(yùn)動(dòng)可顯著緩解高脂飲食引起的鐵過載[21]。

鐵調(diào)素（Hepcidin，Hepc）是由Hamp基因編碼、肝臟合成和分泌的主要調(diào)節(jié)血漿鐵含量的激素。Hepc調(diào)節(jié)鐵穩(wěn)態(tài)是通過與鐵泵蛋白結(jié)合使FPN內(nèi)化降解，導(dǎo)致十二指腸吸收鐵減少，因此鐵調(diào)素對(duì)FPN起負(fù)調(diào)節(jié)作用。鐵調(diào)素缺乏會(huì)使血清鐵增多，NBTI被肝臟吸收，導(dǎo)致肝臟實(shí)質(zhì)鐵過載[22]。

有研究對(duì)肥胖人群進(jìn)行了12周的訓(xùn)練，結(jié)果顯示運(yùn)動(dòng)會(huì)下調(diào)患者血清鐵調(diào)素的含量[23]。在進(jìn)行5個(gè)月的有氧運(yùn)動(dòng)干預(yù)后，老年小鼠肝臟 Hamp 基因的表達(dá)同樣下調(diào)[24]。但在另一篇報(bào)道中，健康小鼠經(jīng)運(yùn)動(dòng)干預(yù)后肝臟Hamp基因的表達(dá)出現(xiàn)上調(diào)[25]?？梢姡\(yùn)動(dòng)對(duì)模型鼠和健康鼠肝臟Hamp基因表達(dá)結(jié)果有所不同，其內(nèi)在機(jī)制仍需進(jìn)一步研究探明。

3結(jié)語

有學(xué)者呼呼將非酒精性脂肪肝（NAFLD）改名為代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝?。╩etabolicdysfunction-associatedfattyliverdisease，MAFLD）。代謝性脂肪肝病這一定義將肝病與代謝相關(guān)聯(lián)，其囊括范圍更加廣泛且具有包容性。

到2023年，多方協(xié)會(huì)在MAFLD的基礎(chǔ)上將“fatty”改為“steatotic”，即“metabolic dysfunction-associatedsteatoticliverdisease，MASLD”。這一更改更多地涵蓋了非肥胖人群的脂肪肝病患者。

由于非酒精性脂肪肝病的復(fù)雜性，截至目前，其內(nèi)在分子機(jī)制尚未完全探明。大量實(shí)驗(yàn)表明，NAFLD與多種代謝通路相關(guān)。近年研究證明，鐵過載以及鐵死亡也是NAFLD的標(biāo)志之一。鐵死亡是一種與鐵代謝和脂代謝密切相關(guān)的細(xì)胞死亡方式。相信這一命名的更新，能使人們對(duì)鐵死亡與肝病之間的研究取得新的突破。

截至目前，NAFLD尚無特異性的藥物治療方式，身體運(yùn)動(dòng)仍然是治療NAFLD的有效手段。運(yùn)動(dòng)對(duì)細(xì)胞而言是一種生理刺激，機(jī)體可針對(duì)這種刺激做出相應(yīng)應(yīng)答。長(zhǎng)期規(guī)律的運(yùn)動(dòng)如何激活下游通路以調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝的內(nèi)在機(jī)制仍存在大量空白，運(yùn)動(dòng)如何通過鐵死亡途徑緩解肝病也仍需進(jìn)一步探究。

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