鐵死亡及其相關(guān)長(zhǎng)鏈非編碼RNA在膀胱癌中的研究進(jìn)展

中圖分類(lèi)號(hào)：R737.14 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1006-1959（2025）14-0175-05

Abstract：Feotsisisflatoyellatractedceasulatifpentdpos ssociatedlonoodingARoedithadiioalticaeruodiotaaproefcfcedduce mortaityStuglofeoseadaelvereatotofodceC）cefly summarizestedsoldieabolifdactiesesOotosisds between ferroptosis and LncRNA in BC.

Keywords：Ferroptosis;Bladder cancer;Long non-coding RNA

細(xì)胞是生命的基本單位，細(xì)胞依賴(lài)氧進(jìn)行代謝，氧化應(yīng)激的管理對(duì)細(xì)胞命運(yùn)至關(guān)重要。脂質(zhì)過(guò)氧化是細(xì)胞代謝調(diào)控的關(guān)鍵因素，其過(guò)量可導(dǎo)致一種特殊形式的細(xì)胞死亡，即鐵死亡。自2012年“鐵死亡”概念提出，相關(guān)研究數(shù)量激增I。在泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤中，膀胱癌（bladdercancer，BC）是最常見(jiàn)的類(lèi)型，2020年全球新發(fā)患者超過(guò)57萬(wàn)，死亡人數(shù)超過(guò)21萬(wàn)[2]。非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌（non-muscle-invasivebladdercancer，NMIBC）是指腫瘤僅限于膀胱黏膜層或黏膜下層，而未侵入膀胱的肌肉層。這類(lèi)膀胱癌通常被認(rèn)為是早期膀胱癌，其治療相對(duì)較為簡(jiǎn)單，預(yù)后也較好。相反，肌層浸潤(rùn)性膀胱癌（muscle-in-vasivebladdercancer，MIBC）是指腫瘤已經(jīng)穿透膀胱的肌肉層，侵入到膀胱的外層或周?chē)M織。這類(lèi)膀胱癌的治療更為復(fù)雜，預(yù)后相對(duì)較差，通常需要更為激進(jìn)的治療方法，如手術(shù)切除或放化療。BC患者在未經(jīng)適當(dāng)治療的情況下具有較高的死亡風(fēng)險(xiǎn)，在歐洲，膀胱癌患者的5年生存率不足 60% 且轉(zhuǎn)移后生存率降至 5.5%^[3] 。因此，探索新的細(xì)胞死亡信號(hào)通路、減少BC患者耐藥性、提高BC患者生存率已成為當(dāng)前研究熱門(mén)。長(zhǎng)鏈非編碼RNA（longnon-cod-ingRNAs，lncRNAs）是長(zhǎng)度大于200個(gè)核苷酸的RNA分子4。由于lncRNAs在癌癥中的獨(dú)特作用，其獲得了相當(dāng)大的關(guān)注，比如腫瘤相關(guān)lncRNA編碼的肽或蛋白與傳統(tǒng)的癌癥藥物和放療聯(lián)合使用可提高療效并降低死亡率；lncRNA編碼的ASRPS可抑制血管生成從而抑制三陰性乳腺癌（triplenegativebreastcancer，TNBC）的進(jìn)展；而lncRNAHOXB簇反義RNA3（HOXB-AS3）肽抑制結(jié)直腸癌（carcino-maofcolonandrectum，CRC）[67的生長(zhǎng);此外，lncR-NAs在BC中參與調(diào)節(jié)鐵死亡。為此，本文就近年來(lái)有關(guān)鐵死亡在BC中的作用以及BC與IncRNAs之間的關(guān)系綜述如下。

1鐵死亡概述

鐵死亡于2012年首次報(bào)道。鐵死亡抑制了GPX4的活性，引起脂質(zhì)過(guò)氧化過(guò)程中活性氧簇（ROS）的累積，特別是脂質(zhì)氫過(guò)氧化物[，在脂質(zhì)氫過(guò)氧化物的代謝過(guò)程中，若解毒機(jī)制與積累現(xiàn)象之間出現(xiàn)失衡狀態(tài)，紊亂的生物化學(xué)反應(yīng)就會(huì)引發(fā)鐵死亡。應(yīng)激環(huán)境導(dǎo)致脂質(zhì)ROS積累失衡，從而促進(jìn)鐵死亡[2]。癌細(xì)胞通常通過(guò)抵抗鐵死亡來(lái)促進(jìn)其生存和轉(zhuǎn)移。與其他與細(xì)胞死亡相關(guān)的形態(tài)學(xué)變化不同，鐵死亡導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)線(xiàn)粒體縮小、膜密度增加、嵴減少或消失，以及外膜破裂但不破壞細(xì)胞膜，同時(shí)細(xì)胞核形態(tài)有輕微變化，但無(wú)染色質(zhì)濃縮[13]。在生物化學(xué)方面，磷脂過(guò)氧化物酶GPX4主要導(dǎo)致過(guò)氧化修復(fù)能力的缺陷、活性鐵的獲得以及誘導(dǎo)鐵死亡的多不飽和脂肪酸（PUFA）磷脂的氧化[4]。GPX受到多種途徑的影響，如XC-/GSH/GPX4系統(tǒng)，ACSL4/LPCAT3/15-LOX和FSP1/CoQ10/NAD（P）H途徑[15，16]

1.1系統(tǒng)XC-/GSH/GPX4和鐵死亡 在鐵死亡這一過(guò)程中，脂質(zhì)過(guò)氧化物（LPO）的清除障礙和過(guò)量生成均可導(dǎo)致其蓄積至致死水平。胱氨酸的供應(yīng)、谷胱甘肽的合成及GPX4的作用對(duì)于保持氧化還原平衡和防止細(xì)胞鐵死亡至關(guān)重要。GPX4將GSH轉(zhuǎn)化為氧化還原反應(yīng)谷胱甘肽二硫化物（GSSG），降低LPO，維持細(xì)胞氧化還原穩(wěn)態(tài)[7。此外，GPX4是唯一直接從生物膜脂質(zhì)中還原過(guò)氧化氫的酶[18]。抑制系統(tǒng)XC-/GSH/GPX4軸導(dǎo)致LPO的積累，從而導(dǎo)致鐵死亡；例如，鐵死亡誘導(dǎo)劑erastin直接抑制系統(tǒng)XC-活性，破壞氧化還原穩(wěn)態(tài)，增加LPO積累，導(dǎo)致鐵死亡]。

1.2ACSL4/LPCAT3/15-LOX與鐵死亡成簇規(guī)律間隔回文重復(fù)序列（CRISPR）-Cas9和基于全基因組單倍體的篩選分析已經(jīng)確定了兩種膜周轉(zhuǎn)酶：溶血磷脂酰膽堿?；D(zhuǎn)移酶3（LPCAT3）和?；o酶A合成酶長(zhǎng)鏈家族成員4（ACSL4）是鐵死亡的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因子[19]。這些酶對(duì)于通過(guò)代謝脂質(zhì)重編程激活內(nèi)源性鐵鏈至關(guān)重要[20。ACSL4是參與多不飽和脂肪酸（PUFAs）生物代謝的重要同工酶，決定其對(duì)鐵死亡的易感性2]。脂質(zhì)合成介導(dǎo)的PUFAs的產(chǎn)生增加了鐵死亡的易感性22]。PUFAs進(jìn)入磷脂是鐵死亡的關(guān)鍵步驟，需要ACSL4，它將輔酶A與長(zhǎng)鏈PUFAs聯(lián)系起來(lái)，然后通過(guò)幾種LPCAT酶將長(zhǎng)鏈PUFAs轉(zhuǎn)酯化為磷脂，增加長(zhǎng)鏈PUFAs在脂質(zhì)和膜中的整合[10，22]。ACSL4的高水平表達(dá)增強(qiáng)了細(xì)胞對(duì)鐵死亡的敏感性，并對(duì)腎上腺素（AdA）和花生四烯酸（AA）具有很強(qiáng)的親和力。ACSL4催化AA和AdA分別轉(zhuǎn)化為AACoA和AdA-CoA，導(dǎo)致LPO的產(chǎn)生。衍生物首先與LPCAT3酯化形成磷脂酰乙醇胺（AA-PE和AdA-PE），然后被15-脂氧合酶（ALOX15）直接氧化其脂質(zhì)過(guò)氧化氫，ALOX15作為三價(jià)鐵離子的信號(hào)，最終促進(jìn)鐵死亡[23，24]，此外，該過(guò)程影響細(xì)胞脂質(zhì)組成[15，23]。因此，ACSL4/LPCAT3/15-LOX可能在鐵死亡過(guò)程中致死性L(fǎng)POs的產(chǎn)生中發(fā)揮重要作用。

1.3FSP1/CoQ10/NAD（P）H與鐵死亡調(diào)亡誘導(dǎo)因子線(xiàn)粒體相關(guān)蛋白2（AIFM2）是凋亡誘導(dǎo)因子（AIF）家族成員之一，參與氧化還原酶功能，可誘導(dǎo)細(xì)胞程序性死亡。最近，AIFM2被認(rèn)為是反鐵卟啉基因而被重新命名為鐵細(xì)胞凋亡抑制蛋白1（ferroptosisapoptosis suppressorprotein1，F(xiàn)SP1）[25]，F(xiàn)SP1是一種具有氧化還原作用的酶，它將CoQ10還原并產(chǎn)生自由基，協(xié)助抗氧化劑捕獲，以防止脂質(zhì)過(guò)氧化，從而抑制鐵死亡，CoQ10是清除脂質(zhì)過(guò)氧自由基的還原劑，負(fù)責(zé)脂質(zhì)過(guò)氧化。使用FSP1作為藥理學(xué)靶點(diǎn)與GPX4抑制劑聯(lián)合可誘導(dǎo)多種腫瘤類(lèi)型的鐵死亡[26]。

1.4鐵死亡的其他基因和通路P53影響細(xì)胞周期停滯、衰老和細(xì)胞凋亡，其失活在多數(shù)腫瘤形成中起關(guān)鍵作用，因此，P53基因被認(rèn)為是一種潛在的抑癌基因。此外，P53還參與多種代謝活動(dòng)，P53下調(diào)溶質(zhì)載體家族7成員11（solutecarrierfamily7member11，SLC7A11）的表達(dá)，通過(guò)抑制GPX4，減少胱氨酸的攝取，使細(xì)胞抗氧化能力下降與脂質(zhì)ROS累積，導(dǎo)致鐵死亡。

其他誘導(dǎo)或抑制鐵死亡的方法： ① 葡萄糖饑餓抑制鐵死亡[27，28]； ② 調(diào)節(jié)細(xì)胞鐵死亡的信號(hào)通路，如Keleh樣ECH相關(guān)蛋白1（Keap1）核因子紅系相關(guān)因子2（Nrf2）和淋巴組織特異性解偶聯(lián)酶（LSH）等，這些分子在鐵死亡調(diào)節(jié)中發(fā)揮著重要作用。例如，一些抗氧化酶和轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白能夠清除細(xì)胞內(nèi)多余的鐵離子，降低鐵死亡的風(fēng)險(xiǎn)；而一些促氧化酶和激酶則能夠促進(jìn)鐵離子的積累和氧化應(yīng)激的發(fā)生，從而加速鐵死亡的過(guò)程，這些分子與信號(hào)通路相互作用，共同構(gòu)建了精細(xì)復(fù)雜的鐵死亡調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)； ③EgI 九同源物1 （EGLN1）/細(xì)胞性髓細(xì)胞腫瘤原癌基因（c-Myc）硫轉(zhuǎn)移、黏蛋白1C端（MUC1-C）/系統(tǒng)性XC-（ Δ_xCT 通路介導(dǎo)鐵死亡[29]。

2鐵死亡及相關(guān)長(zhǎng)鏈非編碼RNA與膀胱癌的關(guān)系

2.1鐵死亡與膀胱癌的關(guān)系下調(diào)或抑制鐵死亡可能與膀胱癌細(xì)胞的增殖密切相關(guān)。有研究報(bào)道[30，低游離鐵濃度明顯有利于膀胱癌細(xì)胞的增殖，相反，當(dāng)鎵與轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合時(shí)，膀胱癌細(xì)胞內(nèi)游離鐵水平升高，從而抑制其增殖。MazdakH等[3研究比較了51例膀胱癌患者與58名健康對(duì)照者的血清鐵水平，結(jié)果顯示膀胱癌患者的血清鐵水平普遍低于健康人群。以上證據(jù)表明，游離鐵和血清鐵水平升高可能參與膀胱癌的發(fā)生，需要進(jìn)一步的前瞻性研究。YanY等32發(fā)現(xiàn)3個(gè)鐵死亡相關(guān)基因（CRYAB、SQLE、ZEB1）與膀胱癌分期呈正相關(guān)。YangL等[3]構(gòu)建一個(gè)新的膀胱癌預(yù)后模型，整合了9個(gè)鐵死亡相關(guān)的差異表達(dá)基因，包括ALB、BID、FADS2、FANCD2、IFNG、MIOX、PLIN4、SCD和SLC2A3，可用于膀胱癌患者的預(yù)后預(yù)測(cè)。LuanJC等34通過(guò)生物信息學(xué)分析，在膀胱尿路上皮癌（CRYAB、TFRC、SQLE和G6PD）中鑒定出4個(gè)鐵死亡相關(guān)基因，可準(zhǔn)確預(yù)測(cè)膀胱癌患者的預(yù)后。LiangY等[35構(gòu)建了基于7個(gè)鐵死亡相關(guān)基因的新預(yù)后模型，包括NOX1，GCLM，ACSL4，ALOX5，ACACA，ZEB1和FADS2，這些基因可用于膀胱癌的治療選擇和預(yù)后預(yù)測(cè)

LiX等使用8個(gè)鐵死亡相關(guān)基因（CDO1、JUN、MAFG、PRDX6、SCD、SLC2A12、TUBE1、TXNRD1）來(lái)建立預(yù)后特征，這些鐵死亡相關(guān)基因可概括為四種類(lèi)型：鐵代謝（CDO1）、脂質(zhì)代謝（JUN、TUBE1）、（抗）氧化代謝（TXNRD1、SCD、SLC2A12）和能量代謝（MAFG、PRDX6）。CDO1在BLCA中被啟動(dòng)子甲基化沉默，可減少鐵死亡的發(fā)生，從而抑制BC侵襲[7]。據(jù)報(bào)道[38]，JUN可以減少脂質(zhì)過(guò)氧化并抑制鐵死亡，從而促進(jìn)BC的侵襲和轉(zhuǎn)移。TUBE1通過(guò)脂質(zhì)代謝促進(jìn)鐵死亡來(lái)抑制BC轉(zhuǎn)移[39]。已發(fā)現(xiàn)SLC2A12的高表達(dá)與鐵死亡中的葡萄糖代謝有關(guān)，這加劇了BC的侵襲[40]。PRDX6可以抑制鐵死亡引起的高氧化損傷，從而促進(jìn)BLCA的增殖4I。此外，SCD在鐵死亡中通過(guò)脂肪酸代謝途徑促進(jìn)BC的增殖[42]。

綜上所述，游離鐵和血清鐵水平與膀胱癌的增殖呈現(xiàn)負(fù)相關(guān)的關(guān)系，鐵死亡相關(guān)基因可能通過(guò)鐵死亡途徑參與BC的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移等關(guān)鍵生物學(xué)過(guò)程，對(duì)BC的發(fā)生、發(fā)展有良好的預(yù)測(cè)作用。2.2鐵死亡相關(guān)長(zhǎng)鏈非編碼RNA與膀胱癌的關(guān)系迄今為止，已有多項(xiàng)研究表明lncRNA可以通過(guò)調(diào)節(jié)鐵死亡作為抗癌靶點(diǎn)[43，44]，鐵死亡相關(guān)的lncRNAs對(duì)結(jié)腸癌患者的預(yù)后有預(yù)測(cè)作用[45]。SLC7A11是一種胱氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體和鐵死亡抑制劑，一種核長(zhǎng)非編碼

RNALINC00618在白血病中通過(guò)增加脂質(zhì)活性氧和鐵加速鐵死亡，并降低SLC7A11的水平；通過(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡加速鐵死亡。最近的一項(xiàng)獨(dú)立研究表明[46，47，鐵依賴(lài)性細(xì)胞死亡相關(guān)的IncRNAs可以作為結(jié)直腸癌患者的預(yù)后因素。lncRNAs參與調(diào)控細(xì)胞內(nèi)鐵離子平衡和氧化還原狀態(tài)，這些對(duì)癌癥發(fā)展和進(jìn)程至關(guān)重要。作為一類(lèi)新興的分子調(diào)控者，lncRNAs其在細(xì)胞生物學(xué)中的功能逐漸被人們所認(rèn)識(shí)，它不僅參與基因表達(dá)的調(diào)控，還與細(xì)胞生長(zhǎng)、分化和死亡等多種生物過(guò)程緊密相關(guān)。因此，開(kāi)發(fā)針對(duì)BCa患者的鐵死亡相關(guān)lncRNA預(yù)測(cè)標(biāo)簽具有重要意義。

ZhangY等48在膀胱癌標(biāo)本中發(fā)現(xiàn)多個(gè)lncRNAs的異常表達(dá)。異常表達(dá)的lncRNA通常通過(guò)調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄和翻譯來(lái)影響疾病進(jìn)展，也可以通過(guò)調(diào)節(jié)鐵死亡來(lái)影響癌癥進(jìn)展。肺腺癌細(xì)胞中的細(xì)胞質(zhì)lncRNAP53RRA與RasGTP酶激活蛋白結(jié)合蛋白1（G3BP1）RNA識(shí)別基序（RRM）的結(jié)構(gòu)部分結(jié)合，導(dǎo)致P53的核質(zhì)分離，并將P53保留在細(xì)胞核中，并在細(xì)胞核中積累脂質(zhì)ROS，從而導(dǎo)致細(xì)胞鐵死亡[8]。LncRNALINC00618誘導(dǎo)的鐵死亡增加脂質(zhì)ROS和鐵水平，并減少SLC7A11的表達(dá)。LncRNAGABPB1-AS1在HepG2肝癌細(xì)胞中調(diào)節(jié)erastin誘導(dǎo)的GABPB1鐵死亡[43]。類(lèi)似地， GSK3β/Nrf2 信號(hào)通路在BC中發(fā)揮作用，它通過(guò)增加Nrf2的表達(dá)來(lái)對(duì)抗鐵死亡[49]；lncRNARP11-89吸收miRNA129-5p并上調(diào)pro-minin2蛋白表達(dá)，prominin2可以通過(guò)多泡小體/外泌體途徑將鐵離子轉(zhuǎn)運(yùn)出細(xì)胞，減少細(xì)胞內(nèi)鐵積累，防止鐵死亡，從而增加膀胱癌對(duì)鐵死亡的抵抗力[50]。

一些長(zhǎng)鏈非編碼RNA在腫瘤形成和進(jìn)展中起關(guān)鍵作用，引起了廣泛關(guān)注，并在初步研究中闡明了其既定的功能。通用遺傳密碼的公開(kāi)使得研究人員能夠識(shí)別功能蛋白中的缺陷；然而，利用現(xiàn)有的預(yù)測(cè)框架來(lái)理解IncRNA生物學(xué)對(duì)細(xì)胞功能的影響仍然具有挑戰(zhàn)性5。由于其增強(qiáng)的效率、組織特異性和穩(wěn)定性，lncRNAs有潛力成為適當(dāng)?shù)脑\斷和治療的靶點(diǎn)[52]。

3總結(jié)與展望

鐵死亡是一種受調(diào)節(jié)的細(xì)胞死亡形式，其特征是鐵依賴(lài)性脂質(zhì)氫過(guò)氧化物的積累，已成為細(xì)胞生物學(xué)和疾病研究的重要研究領(lǐng)域。它不同于細(xì)胞凋亡、壞死和自噬等其他形式的細(xì)胞死亡，并且與許多生物過(guò)程密切相關(guān)，包括氨基酸、鐵和多不飽和脂肪酸代謝，以及谷胱甘肽、磷脂、NADPH和COQ10。

鐵死亡領(lǐng)域的未來(lái)研究方向可集中于進(jìn)一步闡明這種細(xì)胞死亡形式背后的分子機(jī)制。這包括了解關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子（如GPX4、FSP1、ACSL4、NADPH氧化酶和P53）在鐵死亡中的作用。

深入了解BC中鐵死亡的具體機(jī)制以及在BC發(fā)展的各個(gè)階段針對(duì)鐵死亡的干預(yù)措施將為患者提供有價(jià)值的見(jiàn)解并為更準(zhǔn)確的預(yù)防和治療策略提供依據(jù)。但是，BC與鐵死亡的相關(guān)性及其潛在機(jī)制仍為完全闡明，仍需進(jìn)一步的研究及探討。

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收稿日期：2024-09-04;修回日期：2024-10-11