基于腦腸軸探討從肝脾論治功能性便秘的作用機(jī)制

中圖分類號(hào)：R256.35 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

Abstract：Wittfcalfsat pathogenesisisnotclearManytudiesathoendbrodavefoundtatteboalegulatioofaintisonitestialeudocie immunefactorsspotseofuclostiatioeepactitioseleehattogsisftsa tothedysfutiofddoplecoledeoeatoeietivd Thereforesedtisssthfeticoalosiaifrlivedlee providenewideasforclinicaltreatmentoffunctionalconstipationand promotethe modernizationof traditionalChinese medicine.

Key Words：Functional constipation;Brain-gutaxis;Brain gut peptide; Liverandsplen; Chinese medicinetreatment

功能性便秘（functional constipation，F(xiàn)C）是一類以排便困難、排便次數(shù)減少或排便不盡感為表現(xiàn)的無(wú)明顯器質(zhì)性病變的胃腸功能障礙性疾病，可分為正常傳輸型便秘（normal transit constipation，NTC）、慢傳輸型便秘（slow transitconstipation，STC）和排便障礙型便秘（defecatorydisorder）[]。據(jù)流行病學(xué)調(diào)查顯示，我國(guó)人群患病率為 9.18% 。近年來(lái)，隨著經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，人們的生活環(huán)境及飲食結(jié)構(gòu)發(fā)生了變化，F(xiàn)C的發(fā)病率也呈逐年上升趨勢(shì)。目前，F(xiàn)C的發(fā)病機(jī)制尚不明確，基于“生物-心理-社會(huì)醫(yī)學(xué)\"模式的提出，越來(lái)越多的學(xué)者認(rèn)為FC的發(fā)病機(jī)制與腦腸軸功能的異常調(diào)節(jié)相關(guān)。大腦在接收到內(nèi)源性或外源性刺激后，通過(guò)腦腸路徑傳遞信號(hào)至腸道使腸道動(dòng)力和腸道分泌出現(xiàn)異常，同時(shí)路徑釋放的介質(zhì)信號(hào)也會(huì)反向刺激大腦誘導(dǎo)精神心理障礙。因此，長(zhǎng)期便秘患者常伴發(fā)睡眠障礙、抑郁、焦慮等神經(jīng)精神系統(tǒng)疾病。西醫(yī)治療FC常給予各類瀉劑、胃腸促動(dòng)力劑或微生態(tài)制劑等，但功能性便秘受飲食、情緒等因素影響，常反復(fù)發(fā)作，此類藥物長(zhǎng)期服用會(huì)產(chǎn)生藥物依賴性。中醫(yī)認(rèn)為便秘與肝主疏泄、脾主運(yùn)化相關(guān)，而人體情志的舒暢也受到肝脾的調(diào)節(jié)。從肝脾論治FC的治療效果在臨床中逐漸得到認(rèn)可，但缺乏系統(tǒng)的理論依據(jù)支持，故本文從腦腸軸、肝脾兩臟與功能性便秘三者的關(guān)系進(jìn)行闡述，為從肝脾論治功能性便秘提供理論依據(jù)。

1腦腸軸與功能性便秘

1.1腦腸軸的概念腦腸軸是一個(gè)復(fù)雜“神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫\(yùn)"網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，又被稱作為腦-腸互動(dòng)，腦-腸互動(dòng)是腦作為高級(jí)中樞神經(jīng)系統(tǒng)（centralnervoussystem，CNS）和下位的腸神經(jīng)系統(tǒng)（entericnervoussystem，ENS）之間的雙向交互作用，將大腦的情感和認(rèn)知中心與腸道功能聯(lián)系起來(lái)。CNS和ENS通過(guò)多條平行路徑聯(lián)系，其中包括自主神經(jīng)系統(tǒng)（autonom-icnervoussystem，ANS）的兩個(gè)分支（交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)）、下丘腦-垂體-腎上腺軸（enteric nervoussystem，HPA）、交感-腎上腺軸和下行單胺能通路。大腦接受刺激信號(hào)，并通過(guò)上述路徑以腦腸肽（brain-gutpeptide，BGP）作為信號(hào)介質(zhì)傳遞給ENS，導(dǎo)致腸道功能紊亂[45]。

1.2腦腸肽發(fā)揮介質(zhì)作用腦腸肽是具備神經(jīng)遞質(zhì)和激素雙重作用的物質(zhì)，可作用于CNS、ENS以及周圍神經(jīng)系統(tǒng)，發(fā)揮調(diào)節(jié)胃腸道功能的作用，主要包括5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）、P物質(zhì)（substanceP，SP）、血管活性相關(guān)腸肽（vasoactiveintestinal peptide，VIP）膽囊收縮素（cholecystokinin，CCK）等。5-HT是腦腸肽中重要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)， 95% 存在于胃腸道中，通過(guò)作用于 5-HT3、5- HT4等受體發(fā)揮對(duì)胃腸道的調(diào)節(jié)作用。研究發(fā)現(xiàn)，5-HT作為微生物群代謝產(chǎn)物的下游信號(hào)分子調(diào)節(jié)腸道運(yùn)動(dòng)，能夠?qū)ξ改c動(dòng)力、內(nèi)臟敏感度和腸道的分泌進(jìn)行調(diào)節(jié)，高水平的5-HT表達(dá)受損抑制結(jié)腸蠕動(dòng)，并導(dǎo)致FC的發(fā)生。VIP是ENS中的一種抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，具有松弛胃腸道平滑肌、抑制胃腸蠕動(dòng)的作用，能刺激腸道腺體分泌水和電解質(zhì)，影響腸道內(nèi)環(huán)境平衡。SP由消化道的固有神經(jīng)、迷走神經(jīng)和內(nèi)臟神經(jīng)釋放，通過(guò)膽堿能壁內(nèi)神經(jīng)元直接傳遞對(duì)消化道平滑肌興奮作用，促進(jìn)大腸排便8。CCK廣泛分布于胃腸道、中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)，與VIP同為抑制性肽類物質(zhì)，通過(guò)作用于胃腸道平滑肌及神經(jīng)元，抑制胃腸運(yùn)動(dòng)，導(dǎo)致排便障礙。袁國(guó)立等在探究功能性便秘與血漿5-HT水平、血清鉀離子濃度以及腸道菌群之間的潛在聯(lián)系時(shí)發(fā)現(xiàn)，功能性便秘患者血漿5-HT、雙歧桿菌等腸道菌群數(shù)量均低于正常人?？梢?jiàn)，F(xiàn)C患者血漿5-HT水平會(huì)降低。林翔英等[]在功能性便秘的模型組大鼠的結(jié)腸組織中發(fā)現(xiàn)，CCKmRNA表達(dá)明顯上調(diào)，通過(guò)中藥治療后CCK表達(dá)下降。李艷彥等采用慢性束縛、過(guò)度疲勞及飲食失節(jié)法建立肝郁脾虛大鼠模型，從第2周開(kāi)始發(fā)現(xiàn)5-HT、血漿生長(zhǎng)抑素（SS）、血清胃泌素（GAS）和VIP出現(xiàn)異常。因此，當(dāng)腦腸肽的平衡被打破時(shí)，會(huì)影響正常的腸道運(yùn)動(dòng)和排便過(guò)程，導(dǎo)致便秘的發(fā)生。

1.3精神心理因素人的精神心理受CNS調(diào)控，腦-腸互動(dòng)對(duì)情感、高級(jí)認(rèn)知功能有多重影響，能通過(guò)其神經(jīng)、免疫、內(nèi)分泌以及代謝等機(jī)制參與情感障礙的發(fā)生。ZhuF等[發(fā)現(xiàn)抑郁癥、焦慮癥的發(fā)生與HPA軸功能異常、5-HT 和 γ -氨基丁酸（ γ -aminobutyricacid，GABA）等腦腸肽的含量降低相關(guān)，說(shuō)明精神心理問(wèn)題與腦腸互動(dòng)介質(zhì)腦腸肽表達(dá)異常相關(guān)。FC作為反復(fù)發(fā)作的疾病，腦腸神經(jīng)遞質(zhì)長(zhǎng)期的異常表達(dá)，導(dǎo)致患者產(chǎn)生焦慮、抑郁、失眠等神經(jīng)精神癥狀。研究發(fā)現(xiàn)[13]，精神心理相關(guān)疾病常伴有腸道癥狀。由此可見(jiàn)，精神心理問(wèn)題是腦腸互動(dòng)異常引起FC發(fā)生發(fā)展中重要的一個(gè)環(huán)節(jié)，與FC之間相互影響形成了惡性循環(huán)。所以在FC的治療中疏導(dǎo)患者的情緒尤為重要。謝曉琴等4通過(guò)分析心理干預(yù)作用于功能性便秘患者的綜合療效，發(fā)現(xiàn)FC與患者心理障礙相互影響，兩者互為誘因，在FC的臨床治療中，注重患者的心理問(wèn)題，并加以干預(yù)，可取得更好的治療效果。

2肝脾兩臟與功能性便秘

中醫(yī)無(wú)功能性便秘這一病名，《內(nèi)經(jīng)》稱便秘為“后不利”“大便不利”“大便難”，清代沈金鰲最早提出“便秘\"這一稱謂。中醫(yī)認(rèn)為此病病位在大腸，與肝脾相關(guān)。脾主運(yùn)化，脾為后天之本，氣血化生之源，《素問(wèn)·六節(jié)藏象論篇》[5曰：“脾、胃、大腸、小腸能化糟粕，轉(zhuǎn)味而出入者也。”脾主運(yùn)化的功能體現(xiàn)在受納腐熟水谷的過(guò)程中，脾升清降濁將提取的精微物質(zhì)向上傳輸至肺臟，向下將糟粕傳輸至膀胱、大小腸排出體外。脾胃為氣機(jī)升降的樞紐，脾胃功能受損，氣機(jī)升降失常，使清陽(yáng)不升濁陰不降，從而大腸不能正常傳導(dǎo)，導(dǎo)致FC的發(fā)生。肝主疏泄，李誕在《醫(yī)學(xué)入門(mén)·臟腑相通篇》[中首次提出了“肝與大腸相通”；唐宗海在《金匱要略淺注補(bǔ)正》指出：“肝主疏泄大便，肝氣既逆，則不疏泄，便難”。肝喜條達(dá)而惡抑郁，肝的疏泄功能能調(diào)暢全身的氣機(jī)?！巴恋媚径_(dá)”，大腸為通降之腑，乃諸氣通行的道路，大腸傳化糟粕的功能可看作為對(duì)胃氣通降功能的承接，而脾胃之氣的升降運(yùn)行也屬于全身氣機(jī)的一部分，皆受肝氣調(diào)暢。若肝失疏泄，出現(xiàn)肝氣郁結(jié)或肝氣上逆，則大腸通降失司。

因此，肝主疏泄、脾主運(yùn)化功能正常運(yùn)行，是大腸正常傳導(dǎo)糟粕的前提基礎(chǔ)，疏肝理脾是治療FC的常見(jiàn)治法。李燦東教授以痛瀉要方為基方，從肝脾論治功能性便秘，治以調(diào)暢氣機(jī)、調(diào)和肝脾，在臨床取得較好的療效[18]。張愛(ài)明[9以疏肝理脾湯治療功能性便秘，發(fā)現(xiàn)運(yùn)用疏肝理脾的藥物不僅促進(jìn)胃腸蠕動(dòng)，緩解便秘癥狀，還有增強(qiáng)機(jī)體免疫力、緩解不良情緒的作用。由此可見(jiàn)，通過(guò)調(diào)和肝脾，可從促進(jìn)腸道功能恢復(fù)、調(diào)節(jié)情緒等多方面達(dá)到治療便秘的目的。

3腦腸軸與肝脾之間的聯(lián)系

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為腦腸互動(dòng)是通過(guò)腦腸軸的神經(jīng)內(nèi)分泌免疫系統(tǒng)進(jìn)行雙向調(diào)節(jié)，腦腸肽具有調(diào)節(jié)腸道動(dòng)力、調(diào)控精神心理的作用?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)和中醫(yī)結(jié)合分析腦腸軸與肝脾的聯(lián)系主要體現(xiàn)在以下： ① 情志：中醫(yī)的情志病相當(dāng)于現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的精神心理疾病，《素問(wèn)·舉痛論篇》[云：“怒則氣逆，甚則嘔血及飱泄，故氣上矣”，可知大腸的傳導(dǎo)功能受情志影響。腦為“元神之府”“心藏神”“心為五臟六腑之大主”，心腦相通，統(tǒng)攝五臟六腑，主宰人體生命活動(dòng)。人的精神意識(shí)思維感情等活動(dòng)皆屬于神的范疇，由心腦主管，與五臟的生理功能聯(lián)系密切，五神、五志皆由神所生，為五臟所分主，《素問(wèn)·陰陽(yáng)應(yīng)象大論》日[5：“人有五臟化五氣，以生喜怒悲憂恐”，“肝在志為怒”，“脾在志為思，脾藏意”，人的意念思維活動(dòng)與脾的功能相互影響，肝主疏泄，另一方面也指對(duì)情志的調(diào)暢作用。除此之外，肝藏血，脾為氣血化生之源，氣血是人體精神情志活動(dòng)的物質(zhì)基礎(chǔ)，肝氣疏泄有度，脾胃暢運(yùn)，人體內(nèi)的氣血陰陽(yáng)調(diào)和，使情志活動(dòng)保持正常。因此，人的精神情志由心腦所生，可通過(guò)腦腸互動(dòng)影響腸道功能，受肝脾的調(diào)節(jié)。 ② 調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌免疫系統(tǒng)和腸道動(dòng)力：研究發(fā)現(xiàn)[20，肝脾皆屬于消化系統(tǒng)，與神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)等都有密切聯(lián)系，具有調(diào)節(jié)“神經(jīng)內(nèi)分泌免疫網(wǎng)絡(luò)\"的作用。有學(xué)者[2基于此提出了“肝-腦-腸軸\"的概念，肝的疏泄與脾的運(yùn)化對(duì)糟粕的推動(dòng)作用，與興奮性腦腸肽的促進(jìn)腸道蠕動(dòng)相似[22。分析以上說(shuō)明，肝脾的生理功能與腦腸軸作用機(jī)制相互聯(lián)系，通過(guò)疏肝理脾對(duì)腦腸軸的調(diào)節(jié)具有一定作用。

4基于腦腸軸治療功能性便秘

腦腸軸、肝脾與功能性便秘三者聯(lián)系密切，相互影響。肝脾失調(diào)可引起腦-腸互動(dòng)功能紊亂，導(dǎo)致功能性便秘的發(fā)生。因此，通過(guò)重視肝脾的調(diào)理，采用疏肝理脾的藥物，可調(diào)節(jié)腦腸軸上多種腦腸肽的水平，上調(diào)興奮性腦腸肽，下調(diào)抑制性腦腸肽，穩(wěn)定腦腸交互通路的正常運(yùn)行，達(dá)到改善便秘和調(diào)節(jié)情緒的雙重治療效果，從而提高患者的生活質(zhì)量[23]。孫心悅等[24研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)方四逆散雖僅四味藥，但可調(diào)肝脾，暢情志，其中積實(shí)能升高SP及降低VIP含量，促進(jìn)腸道蠕動(dòng)；白芍能調(diào)節(jié)VIP、水通道蛋白4（AQP4）水平，通過(guò)增加腸道水分；柴胡能調(diào)節(jié)5-HT受體的表達(dá)和腸道敏感性，共同起到治療便秘的作用。楊少山教授認(rèn)為[25]，功能性便秘主要因患者在高壓狀態(tài)下，七情郁結(jié)導(dǎo)致肝失疏泄，久郁傷脾，脾失健運(yùn)，氣機(jī)不利所致，以逍遙散為基礎(chǔ)方，加香附、玫瑰花等藥，加強(qiáng)疏肝理氣、調(diào)暢情志的作用，可以達(dá)到治療功能性便秘的目的。吳曉芳等2在觀察疏肝健脾活血方對(duì)肝郁脾虛證功能性消化不良大鼠血漿腦腸肽的影響中發(fā)現(xiàn)，在高劑量組的大鼠中血漿胃泌素的含量顯著增加，而VIP含量明顯降低，疏肝健脾活血方可促進(jìn)胃腸蠕動(dòng)，改善便秘癥狀。劉瑛等[2采用自擬疏肝健脾方對(duì)臨床收集的198例功能性便秘兒童患者進(jìn)行治療，分析發(fā)現(xiàn)該方能通過(guò)調(diào)節(jié)VIP、NO、nNOS、SP等腸神經(jīng)遞質(zhì)表達(dá)水平達(dá)到治療目的，不僅促進(jìn)腸道功能恢復(fù)，有效改善臨床癥狀，還通過(guò)隨訪發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)率降低。鄭金粟等[28通過(guò)研究導(dǎo)致胃腸功能紊亂的興奮性腸神經(jīng)遞質(zhì)SP以及抑制性神經(jīng)遞質(zhì)NO治療前后的變化，發(fā)現(xiàn)加味和肝湯能有效改善肝郁脾虛型FC患者的臨床癥狀。針灸是FC的中醫(yī)特色治療，能通過(guò)刺激穴位調(diào)節(jié)胃腸神經(jīng)的調(diào)節(jié)肽，影響神經(jīng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)，傳導(dǎo)至大腦皮層，從而達(dá)到促進(jìn)胃腸蠕動(dòng)，調(diào)節(jié)情緒及心理變化的作用。邵文超等[29在用針刺治療功能性便秘時(shí)，以行氣健脾為選穴原則結(jié)合腦腸軸理論，選取天樞、中皖、足三里等穴位，在改善便秘癥狀以及緩解焦慮抑郁情緒方面均取得了確切療效。張思斌等[30采用常規(guī)針刺加開(kāi)四關(guān)法治療FC，發(fā)現(xiàn)治療組生活質(zhì)量改善效果更明顯，同時(shí)，NO、NOS、VIP三者水平均明顯降低。

5總結(jié)

FC是一個(gè)復(fù)雜的多系統(tǒng)疾病，中醫(yī)藥治療具有整體性、系統(tǒng)性特點(diǎn)，重視對(duì)肝脾的調(diào)理，采用疏肝理脾的藥物，不僅可以有效地改善患者的癥狀，還能緩解患者焦慮等情緒，從多方面達(dá)到治療FC的目的。通過(guò)分析腦腸軸理論和腦腸肽的變化，可為中醫(yī)藥從肝脾治療FC的作用提供了依據(jù)。但該方面研究仍存在一定不足，其一，目前相關(guān)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)較少，部分臨床研究對(duì)照不嚴(yán)格，相關(guān)性結(jié)果多于因果結(jié)論；其二，中醫(yī)藥多靶點(diǎn)的作用在諸多實(shí)驗(yàn)中體現(xiàn)不明顯，大多是基于腦腸交互中單一通路的研究，中醫(yī)理論與腦腸軸結(jié)合不夠深入，因此需要進(jìn)一步探索，為中醫(yī)治療FC提供更完善的循證醫(yī)學(xué)支持。

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收稿日期：2024-04-23；修回日期：2024-06-06

編輯/王萌