慢加急性肝衰竭預(yù)后評(píng)分模型和標(biāo)志物研究進(jìn)展

Research advances in prognostic score models and biomarkers for acute-on-chronic liver failure

XU Xinyi，YU Xia，TUHuilan，QIAN Xiaohan，YANGYida，SHI Yu

StateKeyLboatorfogosisndTrmentffectioeas，estfatedHospitalejngUesityoolof

Medicine.Hangzhou310003，China

Corresponding author： SHI Yu， zjushiyu@zju.edu.cn （ORCID： 0000-0002-9392-7176）

Abstract：Acute-on-chronic liverfailure（ACLF）isacomplexclinicalsyndrome，andearlyidentificationandaccurateprognostic evaluationareof greatimportanceforpatienttreatmentandmanagement.Inrecentyears，within-depth researchonthe pathogenesisofACLF，multipleprognosticbiomarkershaveeenproposedandusediclinicalpractice.Thisarticlesysteatialy reviews theresearchadvances inprognosticbiomarkersforACLFfromtheaspectsof clinical predictive models，immunological biomarkers，metabolic biomarkers，geneticandepigenetic biomarkers，microbiome-related biomarkers，andemerging technologies suchasartificialintellgenceandulti-omics，nditalsodiscusestevalueandapplicationprospectsoftesebiomarkesthe prognostic evaluationofACLFandproposesfutureresearchdirections，norder toprovideasientificandcomprehensivereferencefor clinicians，guide individualizedtreatmentandmanagementofACLFpatients，ndfinallimprovetheclinicaloutcomesofatients.

Key Words：Acute-On-Chronic Liver Failure;Prognosis；Biomarkers；Models，Statistical

Research funding： National Key Research and Development Program of China （2O22YFC2304500）

慢加急性肝衰竭（ACLF）是一種慢性肝病急性加重引起的危重癥，常伴發(fā)多器官功能障礙，其病死率極高。由于東西方在慢性肝病疾病譜上的差異，對(duì)ACLF的認(rèn)識(shí)和定義存在顯著不同，這也導(dǎo)致目前尚缺乏一個(gè)被廣泛認(rèn)可的通用預(yù)后評(píng)估體系。近年來(lái)，歐洲肝病學(xué)會(huì)慢性肝衰竭研究協(xié)作組（European Association for the Study oftheLiver-ChronicLiverFailureConsortium，EASL-CLIF）、亞太肝病學(xué)會(huì)ACLF研究聯(lián)盟（APASL-ACLFResearchConsortium，AARC）以及中國(guó)重型乙型肝炎研究組（ChineseGroupontheStudyofSevereHepatitisB，COSSH）等先后提出了多種預(yù)后評(píng)價(jià)模型，并在臨床實(shí)踐中得到不同程度的應(yīng)用。此外，隨著對(duì)ACLF發(fā)病機(jī)制的深人研究，微生態(tài)與免疫的交互作用、人工智能（AI）技術(shù)以及多組學(xué)技術(shù)在ACLF預(yù)后研究中的應(yīng)用逐漸成為當(dāng)前的研究熱點(diǎn)。本文將對(duì)ACLF預(yù)后標(biāo)志物的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期為臨床診斷和治療提供參考依據(jù)。

1臨床預(yù)測(cè)模型

臨床預(yù)測(cè)模型是利用臨床中易于獲取的人口學(xué)、實(shí)驗(yàn)室和其他臨床信息變量構(gòu)建預(yù)測(cè)ACLF臨床結(jié)局的評(píng)分模型。過(guò)去曾應(yīng)用終末期肝病預(yù)測(cè)模型如終末期肝病模型（MELD）評(píng)分、MELD-Na評(píng)分和Child-Turcotte-Pugh（CTP）評(píng)分等預(yù)測(cè)ACLF臨床結(jié)局[1]，然而由于這些模型并非ACLF特異，缺乏某些ACLF預(yù)后的關(guān)鍵信息，其預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性明顯不足。近年來(lái)，EASL-CLIF、AARC、COSSH和中國(guó)慢（加急）性肝衰竭聯(lián)盟（ChineseAcute-on-chronicLiverFailureConsortium，Ch-CLIF-C）等ACLF研究協(xié)作組均開(kāi)發(fā)了ACLF臨床預(yù)測(cè)模型。

表1匯總和分析了這幾種ACLF臨床預(yù)測(cè)模型的特點(diǎn)。亞太地區(qū)AARC、COSSH和Ch-CLIF-C組織開(kāi)發(fā)的AARC-ACLF、COSSH-ACLFII和CATCH-MELD評(píng)分只納入膽紅素、INR、肝性腦病和肌酐這四個(gè)器官功能參數(shù)，強(qiáng)調(diào)以肝衰竭為首發(fā)表現(xiàn)，在肝衰竭基礎(chǔ)上繼發(fā)其他器官衰竭的ACLF疾病特征，符合亞太地區(qū)學(xué)者對(duì)ACLF疾病的理解和相應(yīng)的診斷標(biāo)準(zhǔn)。歐洲EASL-CLIF組織開(kāi)發(fā)的CLIF-C-ACLF模型在膽紅素、INR、肝性腦病、肌酐基礎(chǔ)上，進(jìn)一步增加了平均動(dòng)脈壓、氧合指數(shù)等反映循環(huán)和呼吸系統(tǒng)功能的參數(shù)，突出了肝外器官衰竭的重要性，強(qiáng)調(diào)了ACLF并不一定以肝衰竭為首要表現(xiàn)。CLIF-C-ACLF模型符合西方以酒精性肝硬化為基礎(chǔ)，感染作為常見(jiàn)誘因的ACLF疾病特征。此外，年齡被廣泛認(rèn)為是與ACLF死亡相關(guān)的重要危險(xiǎn)因素，因?yàn)槟挲g較大通常與合并癥發(fā)生率較高、基礎(chǔ)疾病持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)、器官對(duì)急性損傷的耐受性下降以及肝臟的再生能力較差有關(guān)。因此，大部分模型均加入年齡作為一個(gè)新參數(shù)。另外，值得注意的是，CLIF-C-ACLF、COSSH-ACLFII和CATCH-MELD均加入反映系統(tǒng)性炎癥的臨床標(biāo)志物，如白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)等，反映了系統(tǒng)性炎癥在ACLF病理生理機(jī)制中的關(guān)鍵作用。

但上述臨床預(yù)測(cè)模型均存在準(zhǔn)確性的局限。研究表明，在無(wú)肝移植1年死亡風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)中COSSH-ACLFII評(píng)分的受試者操作特征曲線（ROC曲線）下面積（AUC）為0.849，而CLIF-C-ACLF評(píng)分的AUC為 0.795^[2] 。這種局限性一方面是因?yàn)椴煌珹CLF定義的差異可能導(dǎo)致模型適用性受限，尤其在肝硬化患者中[3]。既往研究顯示，相較于非肝硬化相關(guān)ACLF患者，肝硬化相關(guān)ACLF患者應(yīng)用現(xiàn)有臨床預(yù)測(cè)模型預(yù)測(cè)30天/90天病死率時(shí)，模型區(qū)分度和校準(zhǔn)度均顯著下降，這可能與肝硬化復(fù)雜的病理生理機(jī)制（如門(mén)靜脈高壓、凝血功能障礙、腸道菌群紊亂等多重并發(fā)癥）導(dǎo)致的風(fēng)險(xiǎn)特征異質(zhì)性密切相關(guān)[4]。另一方面，前期多項(xiàng)研究證實(shí)，TBil和INR等均為ACLF短期預(yù)后的強(qiáng)力預(yù)測(cè)因子[5]。然而，TBil和INR的界值存在爭(zhēng)議：在亞太地區(qū)，APASL將 TBilgt;5mg/dL 和INRgt;1.5且有28天內(nèi)出現(xiàn)的肝性腦病或腹水定義為ACLF[6]。EASL-CLIF將 TBilgt;12mg/dL 和 INRgt;2.5 作為肝衰竭和凝血功能衰竭的指標(biāo)，但ACLF的診斷尚需患者存在腎功能損傷或者肝性腦病[7]。根據(jù)我國(guó)的指南，將 TBilgt;10mg/dL 和 INRgt;1.5 作為ACLF的診斷標(biāo)準(zhǔn)，此外浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院感染科牽頭的COSSH研究將TBilgt;12mg/dL 和 INRgt;1.5 作為乙型肝炎ACLF的診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]。近期CATCH-LIFE多中心前瞻性隊(duì)列（探索隊(duì)列2600例，驗(yàn)證隊(duì)列1370例）首次通過(guò)大數(shù)據(jù)分析揭示：在肝硬化及進(jìn)展期肝纖維化人群中， TBilgt;18mg/L 且INRgt;2.1時(shí)，28天死亡風(fēng)險(xiǎn)獨(dú)立貢獻(xiàn)率達(dá) 15% 。據(jù)此提出新閥值標(biāo)準(zhǔn)：TBilgt; 18mg/L 且 INRgt;2.0 可作為肝功能衰竭的診斷節(jié)點(diǎn)[9-10]。造成TBil和INR在ACLF診斷中界值差異的原因主要是：（1）地域病因?qū)W特征，西方國(guó)家以酒精相關(guān)肝病為主，亞太地區(qū)以HBV感染為首要病因；（2）ACLF定義分歧，東方學(xué)者認(rèn)可非肝硬化基礎(chǔ)ACLF（占比 15% ＼～25% ），西方學(xué)者限定為肝硬化急性失代償；（3）證據(jù)等級(jí)局限，現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)多來(lái)源于專(zhuān)家共識(shí)而非循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

2生物標(biāo)志物

2.1免疫生物標(biāo)志物系統(tǒng)性炎癥被認(rèn)為是ACLF進(jìn)展的主要驅(qū)動(dòng)因素。這種高炎癥狀態(tài)是由各種炎癥介質(zhì)（如細(xì)胞因子、趨化因子、生長(zhǎng)因子和生物活性脂質(zhì)介質(zhì)）大量釋放而產(chǎn)生的[11]。高炎癥狀態(tài)會(huì)導(dǎo)致免疫介導(dǎo)的組織損傷，并觸發(fā)固有免疫細(xì)胞的活化，使其黏附并遷移到組織中，進(jìn)一步釋放各種介質(zhì)（例如白三烯、蛋白酶、細(xì)胞毒性細(xì)胞因子、前列腺素、氧化因子等），從而加劇組織損傷。系統(tǒng)性炎癥的級(jí)別與ACLF肝外器官衰竭的發(fā)生和臨床結(jié)局密切相關(guān)[12]

既往研究表明，白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、外周循環(huán)中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（NLR）[13]、C反應(yīng)蛋白（CRP）等系統(tǒng)性炎癥標(biāo)志物是ACLF短期預(yù)后的強(qiáng)力預(yù)測(cè)因子。此外，循環(huán)可溶性巨噬細(xì)胞活化標(biāo)志物（sCD163）和可溶性甘露糖受體（sMR）作為巨噬細(xì)胞激活標(biāo)志物，隨ACLF疾病嚴(yán)重程度呈梯度增加，能預(yù)測(cè)短期病死率[14]中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白（neutrophilgelatinase-associatedlipocalin，NGAL）是脂質(zhì)運(yùn)載蛋白-2基因的產(chǎn)物。在716例因肝硬化并發(fā)癥住院的患者中，ACLF患者的NGAL水平明顯高于無(wú)ACLF的急性失代償期肝硬化患者；且ACLF病情改善的患者基線NGAL水平低于病情穩(wěn)定或惡化的患者。對(duì)于人院時(shí)無(wú)ACLF的患者，NGAL是住院期間發(fā)生ACLF的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素[15]。但這些標(biāo)志物還不足以全面反映ACLF系統(tǒng)性炎癥的內(nèi)型特征，不能精確衡量系統(tǒng)性炎癥的嚴(yán)重程度，不能滿足未來(lái)開(kāi)展免疫調(diào)節(jié)藥物在ACLF患者應(yīng)用的臨床試驗(yàn)需求。為此，近期Trebicka團(tuán)隊(duì)[16]利用大規(guī)模失代償期肝硬化和ACLF患者的外周血單個(gè)核細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組學(xué)數(shù)據(jù)，開(kāi)發(fā)了基于PYCARD、CD163、LTBR、ZNF608等28個(gè)基因的慢性肝衰竭-系統(tǒng)性炎癥基因（CLIF-SIG）評(píng)分，能夠準(zhǔn)確評(píng)估ACLF患者的系統(tǒng)性炎癥強(qiáng)度、臨床病程嚴(yán)重程度和預(yù)后。然而，另一個(gè)值得注意的問(wèn)題是ACLF患者的免疫狀態(tài)會(huì)隨疾病進(jìn)展發(fā)生動(dòng)態(tài)變化。

隨著ACLF病程的進(jìn)展，炎癥介質(zhì)的大量釋放，天平會(huì)逐漸向免疫麻痹傾斜。免疫麻痹使患者細(xì)菌/真菌感染風(fēng)險(xiǎn)增加，并且使ACLF的臨床過(guò)程更加復(fù)雜化[17]目前尚缺乏反映免疫麻痹的免疫學(xué)標(biāo)志物，單核細(xì)胞人類(lèi)白細(xì)胞抗原DR位點(diǎn)（HLA-DR）可能是一個(gè)潛在的標(biāo)志物。有研究表明急性肝衰竭患者單核細(xì)胞HLA-DR表達(dá)顯著降低且與免疫抑制相關(guān)[18]

需要注意的是，目前在ACLF病程中，早期和晚期并未有一個(gè)明確的界限，因此，促炎和抗炎更像是天平的兩端，如何在疾病動(dòng)態(tài)發(fā)展過(guò)程中精準(zhǔn)選擇標(biāo)志物，可能是未來(lái)研究需要重點(diǎn)關(guān)注的問(wèn)題。

2.2代謝生物標(biāo)志物ACLF患者存在嚴(yán)重的代謝紊亂，其特征代謝物上調(diào)與肝功能?chē)?yán)重程度、全身炎癥強(qiáng)度和不良臨床結(jié)局相關(guān)[19]。一方面，肝臟是人體代謝的核心器官，肝功能的嚴(yán)重障礙導(dǎo)致代謝途徑的廣泛受損。另一方面，持續(xù)的系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)競(jìng)爭(zhēng)維持機(jī)體基礎(chǔ)穩(wěn)態(tài)物質(zhì)代謝需要的能量[20]。

近年來(lái)的研究揭示了ACLF患者在線粒體能量、氨基酸、葡萄糖、脂質(zhì)等代謝途徑的嚴(yán)重失衡。反映線粒體功能障礙的代謝標(biāo)志物如不飽和脂肪酸己酰肉堿、半乳糖醛酸等在ACLF患者外周顯著升高，且與ACLF患者28天生存獨(dú)立相關(guān)[21]。乳酸、戊糖磷酸等糖代謝產(chǎn)物在ACLF死亡患者中異常升高，表明ACLF患者細(xì)胞內(nèi)葡萄糖通過(guò)不同的線粒體外途徑重新分布[22]。在氨基酸代謝方面，ACLF患者血液中蛋氨酸、賴氨酸等20余種氨基酸及其衍生物顯著升高[22]，這種氨基酸的代謝重編程既源于骨骼肌動(dòng)員或三羧酸循環(huán)中間產(chǎn)物，也支持炎癥相關(guān)蛋白合成需求[19]。色氨酸-犬尿氨酸途徑代謝物（犬尿氨酸、喹啉酸）的血液濃度與IL-6、TNF- α_?α 等促炎因子水平呈正相關(guān)[23]，且其水平變化可提前7天預(yù)測(cè)器官衰竭進(jìn)展[19]。此外，除亮氨酸外的生酮氨基酸及其代謝產(chǎn)物在ACLF患者血液中顯著升高，但未檢測(cè)到 β -羥基丁酸，提示ACLF患者可能存在生酮障礙[19]。亞精胺作為多胺類(lèi)代謝物的關(guān)鍵成員，在死亡患者中顯著降低，可能反映細(xì)胞保護(hù)機(jī)制的衰竭[19]。ACLF患者的脂質(zhì)代謝重編程表現(xiàn)為脂肪分解產(chǎn)物游離脂肪酸升高而 β -氧化產(chǎn)物減少，同時(shí)促炎介質(zhì)喹啉酸、前列腺素類(lèi)物質(zhì)（如花生四烯酸等）積累以及抗炎脂質(zhì)介質(zhì)LXA5的顯著耗竭[24]。其中，促炎性脂質(zhì)如亞油酸自氧化產(chǎn)物EKODE的水平升高與凝血功能障礙和死亡率密切相關(guān)[24]。ACLF患者的葡萄糖代謝主要通過(guò)戊糖磷酸途徑和葡萄糖醛酸途徑重新分配，以支持先天免疫細(xì)胞的合成代謝和防御反應(yīng)[22]。近期的研究還發(fā)現(xiàn)交感神經(jīng)系統(tǒng)的異常激活與ACLF疾病進(jìn)展存在關(guān)聯(lián)。代謝組學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，4-羥基-3-甲氧基苯基乙二醇硫酸鹽（去甲腎上腺素代謝終產(chǎn)物）水平與ACLF全身炎癥標(biāo)志物（如IL-6、CRP等）同步升高，提示交感神經(jīng)過(guò)度激活加劇分解代謝[21]。

ACLF患者嚴(yán)重的代謝紊亂及其與疾病進(jìn)展的關(guān)聯(lián)表明，特定的代謝標(biāo)志物可能用于ACLF臨床結(jié)局的預(yù)測(cè)。歐洲的一項(xiàng)研究納人了兩個(gè)前瞻性多中心大型隊(duì)列：CANONIC隊(duì)列和PREDICT隊(duì)列，建立了基于4羥基-3-甲氧基苯基甘醇硫酸鹽、半乳糖醛酸和己酰肉堿的CLIF-CMET模型，其在預(yù)測(cè)人院后7、14和28天病死率方面優(yōu)于MELD-Na^[21] 。另一項(xiàng)我國(guó)的大型隊(duì)列研究，納入了1024例乙型肝炎相關(guān)慢性肝病急性加重患者（包括367例ACLF和657例非ACLF），對(duì)其血漿樣本進(jìn)行了代謝組學(xué)分析，基于哌可酸、N-乙酰天冬氨酰谷氨酸和3-脲基丙酸三種代謝標(biāo)志物開(kāi)發(fā)了預(yù)測(cè)ACLF患者90天病死率的算法，AUC在測(cè)試集和驗(yàn)證集中分別達(dá)到0.87和0.83[25]。

2.3遺傳及表觀遺傳標(biāo)志物一項(xiàng)關(guān)于HBV-ACLF全基因組關(guān)聯(lián)研究發(fā)現(xiàn)，HLA-DR的基因變異與HBV-ACLF的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)，特別是rs3129859位點(diǎn)和HLA-DRB1^?12：02 等位基因是ACLF的主要易感變異，提示HLA-I類(lèi)限制的 CD4⁺ T細(xì)胞通路在HBV-ACLF免疫發(fā)病機(jī)制中的重要性。同時(shí)，rs3129859有可能作為預(yù)測(cè)HBV-ACLF發(fā)生、嚴(yán)重程度和生存率的預(yù)后標(biāo)志物[26]此外，宿主CXCL10[27] IL-10^[28] 、HLA-DR[26]、CXCL16[29]等基因上的遺傳變異也發(fā)現(xiàn)與HBV感染相關(guān)ACLF發(fā)生密切相關(guān)。而在以酒精性肝硬化為主要群體的歐洲失代償期肝硬化患者中發(fā)現(xiàn)，先天免疫相關(guān)基因，如IL-1基因簇（IL-1β和IL-1ra）、NOD2、MBL和MASP2等基因多態(tài)性與ACLF發(fā)生相關(guān)[30]。

表觀遺傳標(biāo)志物在預(yù)測(cè)ACLF預(yù)后方面也發(fā)揮著重要作用，主要包括循環(huán)miRNA、DNA甲基化以及組蛋白修飾。血清 miRNA[31]（如 miR-122-3p、miR-125b-5p、miR-122、miR-25-3p和miR-6840-3p-jade2）表達(dá)譜的變化，血清外泌體的異常表達(dá)[如長(zhǎng)鏈非編碼RNA核富集轉(zhuǎn)錄本1（lncRNANEAT1）]，谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶P1（GSTP1）啟動(dòng)子、泛素結(jié)合酶E2Q1（UBE2Q1）啟動(dòng)子、半乳糖凝集素-3（galectin-3）啟動(dòng)子[32]和雌激素受體1（ER1）啟動(dòng)子[33]的異常甲基化，以及組蛋白 H3K27me3 水平的變化[34都被報(bào)道是預(yù)測(cè)ACLF患者疾病嚴(yán)重程度和短期預(yù)后的生物標(biāo)志物。

2.4細(xì)胞死亡標(biāo)志物如前所述，ACLF患者存在肝細(xì)胞大量壞死，其細(xì)胞死亡方式多種多樣，包括細(xì)胞凋亡、壞死性凋亡、焦亡等。Cao等[35]通過(guò)評(píng)估M30-抗原（凋亡細(xì)胞標(biāo)志物）M65-抗原（總死亡標(biāo)志物）和HMGB1的預(yù)后價(jià)值發(fā)現(xiàn)，HBV-ACLF患者外周循環(huán)中上述三項(xiàng)指標(biāo)均顯著上升，其中M30、M65-抗原是3個(gè)月短期病死率的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。這與Adebayo等[36的研究發(fā)現(xiàn)以M30/M65比值定義的凋亡指數(shù)在ACLF患者中顯著增高相一致。

2.5微生態(tài)失衡標(biāo)志物肝臟通過(guò)膽道、門(mén)靜脈和體循環(huán)與腸道相通。由宿主和腸道微生物組代謝的內(nèi)源性（膽汁酸和氨基酸）和外源性（飲食和藥物）底物在穿過(guò)腸道上皮屏障后，通過(guò)門(mén)靜脈循環(huán)直接進(jìn)入肝臟[37]。腸道炎癥和腸道菌群失調(diào)會(huì)增加腸道通透性[38]。腸道菌群成分易位是誘導(dǎo)系統(tǒng)性炎癥進(jìn)而導(dǎo)致失代償期肝硬化和ACLF的重要驅(qū)動(dòng)因素[39]，因此，腸道微生物組有潛力作為ACLF的預(yù)后標(biāo)志物。

在北美的一項(xiàng)前瞻性研究中，入院時(shí)糞便腸道微生物組組成與ACLF的發(fā)展、單個(gè)器官衰竭以及病死率有關(guān)。這項(xiàng)研究表明，預(yù)后不良的患者腸道菌群中變形菌門(mén)占比較高[40]，這可能是因?yàn)樽冃尉T(mén)（如大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌和銅綠假單胞菌）是肝硬化患者發(fā)生感染的重要原因[41]。此外，與次級(jí)膽汁酸和短鏈脂肪酸形成相關(guān)的毛螺菌科和梭狀芽孢桿菌等本地類(lèi)群數(shù)量減少[42]，而致病性微生物群（如腸球菌科和鏈球菌科）的增加與病死率高度相關(guān)[40]。另一項(xiàng)對(duì)HBV-ACLF患者的研究表明，雖然糞便腸桿菌科、變形菌門(mén)和梭桿菌門(mén)的豐度在肝硬化或HBV-ACLF患者的循環(huán)中沒(méi)有顯著變化，但普雷沃菌科的增加是28天病死率的重要危險(xiǎn)因素[43]

ACLF患者除了存在腸道微生態(tài)紊亂之外，也存在其他部位的微生態(tài)失衡。ACLF患者循環(huán)16S細(xì)菌DNA水平較肝硬化患者顯著升高，莫拉克斯菌科、硫卵菌屬等條件致病菌優(yōu)勢(shì)富集，而放線菌門(mén) ?_A -變形菌綱等有益菌群顯著減少。伯克霍爾德菌科與IP-10正相關(guān)，普雷沃氏菌科豐度高則與生存相關(guān)[44]。ACLF患者的口腔和腸道微生物群落的多樣性顯著降低，致病菌增多、共生菌減少，且二者重疊度上升。此外，致病菌型富含毒力因子，腸道和口腔微生物組攜帶大量抗菌耐藥基因[45]

3影像學(xué)標(biāo)志物

隨著高通量計(jì)算技術(shù)的發(fā)展，研究發(fā)現(xiàn)可以從影像圖像中提取出大量的定量特征，通過(guò)以上定量的方式可以反映生物醫(yī)學(xué)圖像潛在的病理生理信息。目前使用比較多的影像圖像主要是計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）、磁共振（MRI）和超聲（US）圖像?；贑T掃描的肝臟體積46和第三腰椎骨骼肌指數(shù)47測(cè)定被證實(shí)是ACLF預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。并且，Wackenthaler等48研究發(fā)現(xiàn)肝移植術(shù)前腹部增強(qiáng)CT對(duì)ACLF3級(jí)肝移植受者的選擇及術(shù)后1年生存率的預(yù)測(cè)具有重要意義。肝臟MRIT2成像能較準(zhǔn)確地反映肝功能狀態(tài)，與某些生化指標(biāo)具有較好的相關(guān)性，對(duì)HBV-ACLF具有較好的診斷效能[49]。此外，不同的顯影劑增強(qiáng)MRI也可用于預(yù)測(cè)ACLF患者的不良結(jié)果，例如Gd-BOPTA增強(qiáng) MRI^[50] 和Gd-DTPA增強(qiáng)MRI[51]。2D剪切波彈性成像是超聲成像中較為常用的成像方式。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)2D剪切波彈性成像是HBV-ACLF獨(dú)立的預(yù)后因素，將其與其他獨(dú)立預(yù)后因素相結(jié)合，可以顯著提高ACLF預(yù)后的預(yù)測(cè)性能[52]

作為一個(gè)新興的研究領(lǐng)域，從醫(yī)學(xué)圖像中獲取高通量的定量指標(biāo)，顯示出在疾病預(yù)后預(yù)測(cè)方面的潛力。然而，目前大多數(shù)研究都是基于回顧性、單中心的設(shè)計(jì)，因此需要進(jìn)行更多的前瞻性、多中心的研究來(lái)驗(yàn)證其在臨床實(shí)踐中的可用性。同時(shí)，還需要建立標(biāo)準(zhǔn)化的數(shù)據(jù)獲取、處理和分析流程，以確保數(shù)據(jù)的可靠性。通過(guò)不斷完善和解決數(shù)據(jù)質(zhì)量、算法開(kāi)發(fā)和臨床實(shí)際應(yīng)用等方面的問(wèn)題，推動(dòng)影像組學(xué)的發(fā)展。

4未來(lái)研究方向

4.1AI動(dòng)態(tài)預(yù)測(cè)ACLF預(yù)后在過(guò)去的幾年里，AI領(lǐng)域已經(jīng)從理論研究轉(zhuǎn)向現(xiàn)實(shí)世界的應(yīng)用。AI因其具有強(qiáng)大的處理異構(gòu)和非結(jié)構(gòu)化數(shù)據(jù)以及學(xué)習(xí)復(fù)雜模式和進(jìn)行預(yù)后預(yù)測(cè)的能力而備受ACLF研究者的關(guān)注。作為AI的一個(gè)重要分支，機(jī)器學(xué)習(xí)可以自動(dòng)學(xué)習(xí)捕捉復(fù)雜的模式，根據(jù)數(shù)據(jù)做出智能決策并提高認(rèn)知過(guò)程的準(zhǔn)確性[53]。根據(jù)標(biāo)記數(shù)據(jù)的可用性，機(jī)器學(xué)習(xí)方法可以大致分為兩類(lèi)：監(jiān)督學(xué)習(xí)和無(wú)監(jiān)督學(xué)習(xí)。以機(jī)器學(xué)習(xí)為框架，研究者們已經(jīng)進(jìn)行了多次嘗試，使用不同類(lèi)型的組學(xué)和臨床數(shù)據(jù)集來(lái)提高對(duì)ACLF機(jī)制和預(yù)后的理解。當(dāng)前，在ACLF研究中，AI方法已廣泛應(yīng)用于基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、代謝組學(xué)[22]等領(lǐng)域。近年來(lái)，AI在ACLF的其他新興組學(xué)領(lǐng)域也取得了前所未有的成功，包括微生物組學(xué)和臨床組學(xué)[54]。最近的一項(xiàng)研究提供了證據(jù)，表明機(jī)器學(xué)習(xí)可用于改善基于臨床大數(shù)據(jù)的ACLF患者預(yù)后評(píng)估[55]。研究人員對(duì)來(lái)自亞太地區(qū)50個(gè)中心的2481例患者開(kāi)發(fā)了一個(gè)AI模型（AARC-AIModel），用于預(yù)測(cè)30天病死率。該模型的AUC為0.878，顯著優(yōu)于MELD評(píng)分和經(jīng)典AARC模型。

可以預(yù)見(jiàn)的是，由于ACLF存在高病死率、早期可逆性及移植窗口期短等特點(diǎn)，行之有效的機(jī)器學(xué)習(xí)預(yù)后預(yù)測(cè)模型不僅會(huì)影響其等待肝移植患者的排隊(duì)順序，并且根據(jù)預(yù)后預(yù)測(cè)模型結(jié)果早期對(duì)患者進(jìn)行分層管理，開(kāi)展針對(duì)性治療，有望降低ACLF患者病死率及其經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，提高患者生活質(zhì)量。然而，機(jī)器學(xué)習(xí)在ACLF預(yù)后預(yù)測(cè)應(yīng)用中仍處于探索階段。并且，由于AI技術(shù)需要網(wǎng)絡(luò)應(yīng)用程序來(lái)預(yù)測(cè)患者預(yù)后，這使得AI模型的計(jì)算成本都很高。因此，迫切需要一種更好的方法來(lái)實(shí)現(xiàn)AI實(shí)時(shí)預(yù)測(cè)。通過(guò)自然語(yǔ)言處理和高級(jí)的深度學(xué)習(xí)，從原始的電子健康病例記錄中捕獲數(shù)據(jù)，并進(jìn)行實(shí)時(shí)預(yù)測(cè)是未來(lái)AI發(fā)展的方向[56]。同時(shí)，醫(yī)療保健人員、信息技術(shù)人員、政府和決策者之間需要實(shí)行多方合作，以開(kāi)發(fā)和部署AI模型在醫(yī)療保健中的應(yīng)用。最后，還需要充分考慮AI數(shù)據(jù)共享存在的倫理問(wèn)題，包括數(shù)據(jù)隱私，個(gè)人或者機(jī)構(gòu)對(duì)健康相關(guān)數(shù)據(jù)獲取的權(quán)利限定。因此，在AI廣泛應(yīng)用于醫(yī)學(xué)之前，監(jiān)管機(jī)構(gòu)需要謹(jǐn)慎地解決這些問(wèn)題。

4.2多組學(xué)整合預(yù)測(cè)ACLF預(yù)后組學(xué)分析越來(lái)越多地在ACLF的背景下進(jìn)行，并為ACLF發(fā)展過(guò)程中的遺傳易感性、基因組表達(dá)譜以及蛋白質(zhì)和代謝物水平的變化提供了定性和定量的見(jiàn)解。當(dāng)前的組學(xué)技術(shù)主要包括基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、單細(xì)胞RNA測(cè)序、空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、代謝組學(xué)及微生物組學(xué)。

隨著高通量技術(shù)的不斷改進(jìn)，ACLF組學(xué)數(shù)據(jù)生成以驚人的速度和范圍發(fā)展，但其在臨床實(shí)踐和精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用仍然存在相當(dāng)大的挑戰(zhàn)。主要包括以下幾個(gè)問(wèn)題[57]：（1）組學(xué)數(shù)據(jù)的質(zhì)量對(duì)結(jié)果有相當(dāng)大的影響；（2）組學(xué)方法和分析方案的異質(zhì)性、缺失數(shù)據(jù)的處理、有限的數(shù)據(jù)可訪問(wèn)性和數(shù)據(jù)可重復(fù)性導(dǎo)致批次間的差異；（3）近年來(lái)對(duì)ACLF的組學(xué)研究主要集中在單一的組學(xué)水平和特定的組學(xué)類(lèi)型，這可能難以系統(tǒng)和全面地分析ACLF復(fù)雜生理過(guò)程的調(diào)節(jié)機(jī)制；（4）組學(xué)的發(fā)現(xiàn)如何在臨床實(shí)踐中發(fā)揮作用，并對(duì)ACLF患者的精確治療提供幫助。

盡管當(dāng)前ACLF的組學(xué)研究仍然存在許多挑戰(zhàn)，但在未來(lái)，隨著技術(shù)的進(jìn)步和數(shù)據(jù)處理能力的提升，包括多組學(xué)技術(shù)的突破、新興組學(xué)技術(shù)的誕生、AI技術(shù)的發(fā)展、跨尺度建模的推進(jìn)、數(shù)據(jù)共享和標(biāo)準(zhǔn)化的提升、臨床應(yīng)用的拓展、跨學(xué)科團(tuán)隊(duì)的協(xié)作，以及精準(zhǔn)醫(yī)療的推動(dòng)，多組學(xué)技術(shù)在ACLF預(yù)后預(yù)測(cè)領(lǐng)域中的應(yīng)用前景仍然十分廣闊。4.3精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)與個(gè)體化預(yù)后評(píng)估精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)是一種以個(gè)體化醫(yī)療為基礎(chǔ)的新興醫(yī)學(xué)模式，其核心在于通過(guò)整合多組學(xué)數(shù)據(jù)、臨床數(shù)據(jù)以及環(huán)境因素，實(shí)現(xiàn)對(duì)疾病的精準(zhǔn)診斷、治療和預(yù)后預(yù)測(cè)[58]。個(gè)體化預(yù)后評(píng)估是精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的重要組成部分，旨在通過(guò)綜合分析患者的個(gè)體特征和生物標(biāo)志物，預(yù)測(cè)疾病的發(fā)展趨勢(shì)、嚴(yán)重程度和治療反應(yīng)。與傳統(tǒng)的預(yù)后評(píng)估方法相比，個(gè)體化預(yù)后評(píng)估能夠提供更精準(zhǔn)的風(fēng)險(xiǎn)分層和預(yù)后信息，從而幫助臨床醫(yī)生制定更具針對(duì)性的治療策略。如前所述的多組學(xué)數(shù)據(jù)整合、生物標(biāo)志物的精準(zhǔn)應(yīng)用、AI與機(jī)器學(xué)習(xí)的輔助均可以應(yīng)用于ACLF，通過(guò)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)與個(gè)體化預(yù)后評(píng)估的結(jié)合，有望為肝衰竭患者提供更精準(zhǔn)的診斷、治療和預(yù)后管理方案，從而顯著改善患者的預(yù)后和生活質(zhì)量。

5結(jié)論

ACLF預(yù)后標(biāo)志物的研究取得了顯著進(jìn)展，但仍面臨諸多挑戰(zhàn)。未來(lái)，隨著多組學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展和精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)理念的深入推廣，預(yù)后標(biāo)志物的研究將更加系統(tǒng)和精準(zhǔn)。通過(guò)多學(xué)科合作和大規(guī)模臨床研究，有望發(fā)現(xiàn)更多特異性高、敏感性強(qiáng)的預(yù)后標(biāo)志物，并將其轉(zhuǎn)化為臨床實(shí)踐，進(jìn)一步提升ACLF預(yù)后模型的準(zhǔn)確性，為改善ACLF患者的預(yù)后提供有力支持。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：徐心怡負(fù)責(zé)設(shè)計(jì)論文框架，起草論文；俞霞、屠慧爛負(fù)責(zé)查找資料、繪制圖表；施毓、錢(qián)瀟含、楊益大負(fù)責(zé)擬定寫(xiě)作思路，指導(dǎo)撰寫(xiě)文章并最后定稿。

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收稿日期：2025-03-26：錄用日期：2025-04-22本文編輯：朱晶引證本文：XUXY，YUX，TUHL，etal.Researchadvances inprognostic score models and biomarkers for acute-on-chronic liverfailure[J].JClin Hepatol，2025，41（6）：1030-1036.徐心怡，俞霞，屠慧爛，等，慢加急性肝衰竭預(yù)后評(píng)分模型和標(biāo)志物研究進(jìn)展[J].臨床肝膽病雜志，2025，41（6）：1030-1036.