原發(fā)性膽汁性膽管炎合并干燥綜合征的免疫機(jī)制及靶向治療研究進(jìn)展

Abstract：Primary biliarycholangitis（PBC）and Sjogren’ssyndrome（SS）are bothautoimmune disorders characterized by the involvementofepithelialtisse，andcomorbidityofPBCand SSisoftenobservedinclinicalpractice，suggesting thatthesetwo diseasesmayhavecommon pathogeneses.Currently，thereare stillnospecifictargeted therapies forPBCand SS，and the therapeuticapproach forsystemic manifestations mainlyrelieson the treatmentregimens forotherautoimmunedisorders.This articlereviewsthevarious potentialtherapeutictargets thathavebenclarifiedinthepathogenesisofPBCandSSandpointsout thattargeted therapies forthesetwodiseasescanbedevelopedbasedonthecommon immunopathologicalmechanismof PBCand SS，thereby providing valuable ideas for developing novel therapies.

Key words： Primary Biliary Cholangitis； Sjogren’s Syndrome; Immunomodulation； Molecular Targeted Therapy tesearch funding：Natural Science Foundation Project of Liaoning Province（2O23-MS-189

原發(fā)性膽汁性膽管炎（primarybiliarycholangitis，PBC）和干燥綜合征（Sjogren'ssyndrome，SS）均在中老年女性中多見[1-2]，兩者發(fā)病時(shí)均以疲勞、乏力和瘙癢癥狀常見。PBC常合并其他自身免疫性疾病，其中SS是PBC最常伴發(fā)的疾病之一，患病率約為 14.2%^[3] 。與其他許多自身免疫性疾病類似，PBC和SS由遺傳、感染、環(huán)境等多種因素共同參與而導(dǎo)致，兩者在遺傳背景[4]和致病機(jī)制之間存在交叉，從而出現(xiàn)免疫重疊現(xiàn)象，兩種疾病常同時(shí)發(fā)生。PBC與SS均為上皮組織受累的自身免疫性疾病，SS主要表現(xiàn)為外分泌腺上皮受累，而PBC主要累及肝內(nèi)小膽管上皮。有研究認(rèn)為，兩種疾病存在共同的發(fā)病機(jī)制，即“自身免疫性上皮細(xì)胞炎癥”，PBC是SS的膽道表型，而SS是PBC的外分泌表型[5]。上皮細(xì)胞在受到初始刺激后發(fā)生凋亡，膽管和外分泌腺上皮表達(dá)異常的自身抗原，激活異常的T/B淋巴細(xì)胞反應(yīng)。 CD4⁺ 和CD8⁺T 淋巴細(xì)胞在膽管組織及唾液腺組織中異常浸潤(rùn)，引起組織損傷[6]。自身反應(yīng)性B淋巴細(xì)胞異常激活、血清自身抗體的產(chǎn)生與免疫球蛋白 （Ig） 水平升高，這些指標(biāo)變化均提示B淋巴細(xì)胞在PBC和SS的發(fā)病機(jī)制中也起到重要作用。

本文對(duì)PBC和SS免疫病理機(jī)制的最新發(fā)現(xiàn)進(jìn)行總結(jié)，并就兩種疾病目前和未來(lái)的靶向治療選擇進(jìn)行討論，以期為開發(fā)PBC和SS的新療法提供有價(jià)值的思路。

1靶向T淋巴細(xì)胞及相關(guān)細(xì)胞因子

膽管上皮細(xì)胞和唾液腺上皮細(xì)胞表面異常的自身抗原被呈遞后，激活異常的T淋巴細(xì)胞與B淋巴細(xì)胞反應(yīng)。PBC早期患者可以觀察到門靜脈區(qū)域大量的 CD4⁺ 和 CD8⁺T 淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)[7-8]。SS患者靶器官唇腺中主要浸潤(rùn) CD4⁺T 淋巴細(xì)胞[6]。T淋巴細(xì)胞的多個(gè)亞型均可參與PBC和SS的發(fā)病。調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞（Treg）/輔助性T淋巴細(xì)胞17（Th17）免疫平衡軸作為CD4亞群的重要組成部分，Th17和Treg的動(dòng)態(tài)平衡在維持機(jī)體免疫環(huán)境的穩(wěn)定中起著關(guān)鍵作用[9]。研究發(fā)現(xiàn)在PBC和SS中，Th17與Treg的失衡引起異常免疫反應(yīng)并導(dǎo)致組織損傷[10-11]。2020年我國(guó)的一項(xiàng)研究表明，SS合并PBC 患者外周血 Th17/Treg 細(xì)胞比例顯著高于單純SS患者或健康人群[12]。

目前針對(duì)Treg/Th17免疫平衡軸設(shè)計(jì)了多種藥物，包括白細(xì)胞介素（IL）-17相關(guān)分子、轉(zhuǎn)錄因子和細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路相關(guān)的靶向藥物。然而，與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、炎癥性腸病以及銀屑病等自身免疫性疾病相比，PBC和SS相關(guān)的靶向藥物并不多見。盡管如此，既往藥理學(xué)探索與臨床試驗(yàn)為PBC合并SS治療提供了方向。

低劑量IL-2可以增加Treg的數(shù)量，并抑制Th17的分化。大鼠模型實(shí)驗(yàn)表明，低劑量IL-2可以通過(guò)調(diào)節(jié)模型大鼠Th17和Treg細(xì)胞的失衡來(lái)減輕其PBC和SS的嚴(yán)重程度，說(shuō)明IL-2對(duì)PBC合并SS具有潛在的治療價(jià)值[13-14]。低劑量IL-2的有效性與安全性已在SS患者的臨床研究中得到證實(shí)[15]，而對(duì)PBC患者的益處尚待研究。

IL-12/IL-23是由樹突狀細(xì)胞和巨噬細(xì)胞分泌的促炎因子，有著共同的亞基 p40 ，位于信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的上游。IL-12刺激原始T淋巴細(xì)胞分化為Th1，IL-23促進(jìn)Th17的存活和擴(kuò)增。IL-12/IL-23介導(dǎo)的Th1/Th17信號(hào)通路在PBC發(fā)病中具有重要的治療意義。有研究發(fā)現(xiàn)， IL-12p40 缺失的小鼠會(huì)表現(xiàn)出更嚴(yán)重的門靜脈炎癥和膽管損傷[16]。

一項(xiàng)孟德爾隨機(jī)化研究提出， IL-12p40 與SS存在關(guān)聯(lián)，IL-12p40水平的降低可能對(duì) SS患者無(wú)益[17]。烏司奴單抗是一種抗IL-12/IL-23p40單克隆抗體，可用于多種自身免疫性疾病的治療。在對(duì)熊去氧膽酸（ursodeoxycholicacid，UDCA）生化應(yīng)答欠佳的PBC患者應(yīng)用烏司奴單抗的臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，雖然烏司奴單抗治療28周后可以適度降低ALP，但所有患者均未達(dá)到主要終點(diǎn)[18]。因此烏司奴單抗治療PBC合并SS是否有益尚待進(jìn)一步研究。而Liaskou等[19]研究表明，PBC和SS患者的Treg對(duì)低劑量IL-12刺激的敏感性增加，這提示低劑量IL-12可能是治療PBC合并SS的潛在方向。

Th17可以分泌多種細(xì)胞因子，其中IL-17是多種自身免疫性疾病的主要致病細(xì)胞因子。有研究發(fā)現(xiàn)，IL-17A及Th17相關(guān)細(xì)胞因子IL-6、TGF-β1均參與了肝硬化的進(jìn)展[20]。但Chan等[21]研究表明，在模型小鼠中IL-17A與IL-17F不會(huì)增加肝臟炎癥或纖維化，而IL-21的水平與肝臟炎癥反應(yīng)和肝纖維化正相關(guān)。在SS患者中，血清IL-17A水平僅在病程較長(zhǎng)的患者中升高，且與臨床和實(shí)驗(yàn)室特征無(wú)顯著相關(guān)性；而血清IL-17F水平升高，并與IgG和IgM水平升高、抗核抗體和抗SSA（抗干燥綜合征相關(guān)抗原A）抗體滴度升高以及補(bǔ)體C3和C4水平降低有關(guān)[22]。司庫(kù)奇尤單抗（secukinumab）是一種人源性抗IL-17A單克隆抗體，目前已在臨床上用于治療銀屑病。一項(xiàng)2021年的研究表明，銀屑病患者應(yīng)用司庫(kù)奇尤單抗治療后可以改善肝臟彈性參數(shù)，提示司庫(kù)奇尤單抗可能具有抗纖維化作用[23]。靶向IL-17A治療可能成為預(yù)防PBC肝硬化的新策略。目前雙特異性IL-17A/F抑制劑Bimekizumab已用于治療中重度斑塊狀銀屑病[24]，是否對(duì)PBC合并SS有效有待進(jìn)一步研究。

AMPK是治療代謝紊亂相關(guān)疾病的潛在靶點(diǎn)。最近有研究發(fā)現(xiàn)，AMPK能夠維持叉頭框蛋白P3（FoxP3）的穩(wěn)定性和Treg的免疫抑制功能[25]。 ΔZhu 等[26]研究報(bào)道，AMPKα1整體敲除的小鼠會(huì)發(fā)生免疫介導(dǎo)的肝損傷，AMPKα1缺乏會(huì)顯著損害Treg的抑制功能；此外，研究還發(fā)現(xiàn)PBC患者Treg中AMPK磷酸化水平降低，Treg數(shù)量減少。Kim等[27]研究也證明，在SS小鼠模型中，AMPK激活劑二甲雙胍降低了唾液腺中的IL-6、TNF- α_?∝ 和IL-17的mRNA水平，起到調(diào)節(jié)Th17和Treg動(dòng)態(tài)平衡的作用，并減輕唾液腺炎癥，恢復(fù)唾液流速。因此，AMPK通路可能是治療PBC合并SS的潛在靶點(diǎn)。

細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4（cytotoxicTlymphocyte-associatedantigen-4，CTLA-4）是由CTLA-4基因編碼的

T淋巴細(xì)胞表面跨膜蛋白，與抗原遞呈細(xì)胞表面的協(xié)同刺激分子B7結(jié)合后抑制T淋巴細(xì)胞活化。阿巴西普（CTLA-4Ig）是一種選擇性T淋巴細(xì)胞共刺激調(diào)節(jié)劑，選擇性靶向CD80/CD86共刺激通路。在PBC小鼠模型的研究中，誘導(dǎo)自身免疫性膽管炎之前和之后分別使用阿巴西普均可減少肝臟中T淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)和膽管細(xì)胞損傷，提示阿巴西普可以作為預(yù)防藥物抑制自身免疫性膽管炎和抗線粒體抗體（AMA）的產(chǎn)生[28]。然而在臨床試驗(yàn)中，經(jīng)阿巴西普治療后，PBC患者的ALP、ALT、總蛋白、白蛋白、Ig和肝臟硬度并沒(méi)有顯著改變[29]。多項(xiàng)小型開放性研究均表明阿巴西普對(duì)SS的療效顯著，在ASAPⅡ期研究中，阿巴西普可以改善早期SS患者的疾病活動(dòng)度、實(shí)驗(yàn)室參數(shù)及疲勞癥狀[30-32]。基于開放性研究的可喜成果，后續(xù)進(jìn)行的ASAPI期研究分為兩個(gè)階段。其中第一個(gè)階段為阿巴西普治療從基線到第24周的大型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究，主要終點(diǎn)是阿巴西普和安慰劑組之間干燥綜合征疾病活動(dòng)指數(shù)（European LeagueAgainstRheumatismSSDiseaseActivityIndex，ESSDAI的顯著差異；其結(jié)果令人失望，雖然阿巴西普治療影響了SS活動(dòng)相關(guān)的多種生物標(biāo)志物，但最終并沒(méi)有達(dá)到主要試驗(yàn)終點(diǎn)[33]。第二個(gè)階段為阿巴西普治療從基線到第48周，患者干眼癥狀和結(jié)局均有所改善。由于ESSDAI作為主要研究終點(diǎn)的公認(rèn)缺陷，試驗(yàn)額外采用干燥綜合征相關(guān)復(fù)合終點(diǎn)（composite of relevant endpoints for sjogrensyndrome，CRESS）， 73% 的患者在第48周時(shí)達(dá)到CRESS，50% 患者達(dá)到低疾病活動(dòng)度[34]。盡管阿巴西普治療PBC患者的數(shù)據(jù)不夠充分，但阿巴西普及CTLA-4靶向治療仍可能成為PBC合并SS患者的一種選擇。

2靶向B淋巴細(xì)胞及相關(guān)細(xì)胞因子

在PBC和SS患者中，血清自身抗體和高IgM水平的存在提示B淋巴細(xì)胞在兩種疾病的發(fā)病機(jī)制中同樣處于重要地位。B淋巴細(xì)胞活化因子（Bcell-activating factor，BAFF水平在PBC和SS中均升高，作為調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答的TNF超家族的一員，BAFF在B淋巴細(xì)胞的發(fā)育和選擇中具有重要作用，并可以作為自身免疫性疾病中提示免疫失調(diào)的潛在生物標(biāo)志物[35]。在SS患者中，BAFF水平與抗 SSA/Ro、抗 SSB/La 水平呈正相關(guān)[36-37]。在PBC 患者中，BAFF水平與AMA滴度、循環(huán)漿母細(xì)胞頻率之間存在正相關(guān)[38]

B淋巴細(xì)胞靶向療法是一種治療PBC合并SS的合理治療策略。B淋巴細(xì)胞靶向治療藥物中目前研究最多的是利妥昔單抗，利妥昔單抗是一種選擇性消耗B淋巴細(xì)胞的抗CD20單克隆抗體。在UDCA治療應(yīng)答欠佳的PBC患者中，利妥昔單抗治療可以改善ALP水平，降低血清AMA滴度，增加Treg數(shù)量，調(diào)節(jié)細(xì)胞因子的產(chǎn)生[39]一項(xiàng)Ⅱ期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證明了利妥昔單抗在臨床應(yīng)用中的安全性，但并沒(méi)有改善疲勞癥狀[40]。歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟推薦對(duì)嚴(yán)重的、難治性SS應(yīng)用利妥昔單抗治療，其中SS合并冷球蛋白血管炎為最佳適應(yīng)證[41]。利妥昔單抗改善唾液分泌以及增加唾液流量的效果已在多項(xiàng)隨機(jī)雙盲臨床試驗(yàn)中得到證實(shí)[42]。但也有研究表明，利妥昔單抗不能改善SS的癥狀[43]。僅有1例應(yīng)用利妥昔單抗治療PBC合并SS的病例報(bào)告，該患者應(yīng)用利妥昔單抗治療1年后膽汁淤積再次出現(xiàn)，并與B淋巴細(xì)胞再增殖相關(guān)。但由于該病例同時(shí)伴有類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，且并未評(píng)估SS治療后情況，故利妥昔單抗治療PBC合并SS的療效仍不確定[44]

貝利尤單抗是一種靶向B淋巴細(xì)胞的抗BAFF單克隆抗體。一項(xiàng)納入了30例SS患者的BELISS開放標(biāo)簽ⅡI期臨床試驗(yàn)報(bào)道，在經(jīng)過(guò)28周的貝利尤單抗（ 10mg/kg 第0、2、4周給藥，以后每4周給藥1次）方案治療后，18例患者達(dá)到了5個(gè)主要終點(diǎn)中的2個(gè)[45]。2023年的一組病例報(bào)告表明，在PBC患者中應(yīng)用貝利尤單抗可使 IgM 水平正常化，但不能減輕肝臟炎癥與膽汁淤積[46]，這意味著在貝利尤單抗治療期間， IgM 和疾病活動(dòng)并不同步。但其中1例伴有SS的PBC患者的疲勞癥狀有所改善，這與BELISS開放標(biāo)簽ⅡI期臨床試驗(yàn)得出的結(jié)論類似。

BAFF受體在短壽命外周自身反應(yīng)性漿細(xì)胞上不表達(dá)，而抗CD20治療在消耗外周短壽命自身反應(yīng)性漿細(xì)胞中有效。Zhang等[47提出針對(duì)B淋巴細(xì)胞發(fā)育的兩個(gè)主要階段，即長(zhǎng)壽命記憶B淋巴細(xì)胞和短壽命外周自身反應(yīng)性漿細(xì)胞的抗BAFF和抗CD20的雙重B淋巴細(xì)胞靶向治療策略，對(duì)ARE-Del小鼠（一種常用于研究人類PBC的基因修飾小鼠模型）給予抗BAFF和抗CD20單克隆抗體，與兩種單藥治療的小鼠相比，雙重B淋巴細(xì)胞靶向治療在降低AMA、總 IgM 和IgG的血清水平方面更有效，并且減少了外周血和組織中的B淋巴細(xì)胞，肝臟病理學(xué)明顯改善，匯管區(qū)浸潤(rùn)的B淋巴細(xì)胞減少，膽管損傷與門靜脈炎癥明顯減輕，提示抗BAFF和抗CD20聯(lián)合治療PBC患者的潛在效果。與單一療法相比，抗BAFF和抗CD20聯(lián)合治療在SS患者中也有良好表現(xiàn)。一項(xiàng)Ⅱ期雙盲研究（NCT02631538）正在進(jìn)行中，為期68周的貝利尤單抗聯(lián)合利妥昔單抗治療與隨訪后，可以觀察到小唾液腺 CD20⁺B 淋巴細(xì)胞幾乎完全耗竭，而外周 CD19⁺B 淋巴細(xì)胞耗竭更明顯且更持久[48]?？笲AFF和抗CD20的雙重B淋巴細(xì)胞靶向治療可能是未來(lái)PBC合并SS患者治療方向。

BAFF和APRIL（一種增殖誘導(dǎo)配體，也稱為CD256或TNFSF13）在B淋巴細(xì)胞發(fā)育和成熟過(guò)程中發(fā)揮重要作用。泰它西普（telitacicept）是一個(gè)TACI-Fc抗體融合蛋白藥物分子，通過(guò)同時(shí)抑制BAFF和APRIL兩個(gè)細(xì)胞因子的過(guò)度表達(dá)，阻礙B淋巴細(xì)胞的成熟和存活，目前用于多種自身免疫性疾病的治療[49]。在2024年發(fā)表的一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，SS患者接受泰它西普治療24周后，ESSDAI評(píng)分顯著降低，血清Ig水平顯著下降，疲勞癥狀減輕[50]。目前尚無(wú)泰它西普治療PBC患者的數(shù)據(jù)，但可以推測(cè)其對(duì)于治療PBC合并SS患者具有潛在應(yīng)用前景。

3靶向信號(hào)通路

3.1JAK/STAT信號(hào)通路JAK/STAT信號(hào)通路參與先天性免疫與適應(yīng)性免疫，并對(duì)抑制炎癥和免疫反應(yīng)至關(guān)重要，其在許多自身免疫性疾病中的作用已被證實(shí)。JAK抑制劑托法替尼（tofacitinib）、巴瑞替尼（baricitinib）、奧拉替尼（oclacitinib）、非戈替尼（filgotinib）和烏帕替尼（upadacitinib）均已應(yīng)用于自身免疫性疾病的治療。一項(xiàng)對(duì)UDCA生化應(yīng)答不佳或不能服用UDCA的PBC患者的臨床試驗(yàn)評(píng)估了巴瑞替尼的療效和安全性（NCT03742973），但因人組人數(shù)較少，研究提前結(jié)束[51]。一項(xiàng)體外研究報(bào)道巴瑞替尼可以通過(guò)在人唾液腺導(dǎo)管細(xì)胞中抑制JAK/STAT信號(hào)通路，下調(diào) IFN-γ 誘導(dǎo)的CXC趨化因子配體10（CXCL10）的表達(dá)與趨化作用，從而防治腺體組織的破壞，表明其存在治療SS的潛力[52]。2023年一項(xiàng)旨在評(píng)估巴瑞替尼對(duì)SS的臨床療效和安全性的隨機(jī)對(duì)照研究（NCT05016297）納入多中心的87例患者，分別接受巴瑞替尼 + 羥氯喹與單獨(dú)使用羥氯喹治療，結(jié)果表明巴瑞替尼能夠顯著改善患者的ESSDAI評(píng)分[53]。此外，非戈替尼治療SS 的Ⅱ期研究也在進(jìn)行當(dāng)中（NCT03100942）[54]。因此，靶向JAK/STAT信號(hào)通路可能成為PBC合并SS的未來(lái)治療方向。

3.2TLR4/MyD88/NF- σ_κB 信號(hào)通路TLR4/MyD88/NF- κB 信號(hào)通路參與免疫和炎癥反應(yīng)的發(fā)生。有研究報(bào)道，PBC和 SS均存在TLR4/MyD88/NF-kB信號(hào)通路的激活[55-56]NF- σ_κB 調(diào)節(jié)多種細(xì)胞因子，過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體 α（PPARα） 作為受配體活化的轉(zhuǎn)錄因子，是核激素受體超家族成員，可以干擾 NF-κB 信號(hào)傳導(dǎo)。非諾貝特是一種PPARα激動(dòng)劑，有研究報(bào)道，非諾貝特通過(guò)抑制NF- 信號(hào)通路上的NF- ??κB?p50 和 p65 蛋白表達(dá)，降低多種促炎細(xì)胞因子的水平，這可能是其在PBC中發(fā)揮抗炎作用的原因[57]。目前多項(xiàng)研究證明，非諾貝特與苯扎貝特作為PBC的二線治療，與UDCA聯(lián)合使用不僅可以改善GLOBE和UK-PBC評(píng)分，還可以改善早期PBC患者的長(zhǎng)期預(yù)后[58-59]。2022年一項(xiàng)研究報(bào)道，非諾貝特在自身免疫性干眼癥小鼠模型實(shí)驗(yàn)中，通過(guò)激活PPARα/LXR-β信號(hào)傳導(dǎo)來(lái)調(diào)節(jié)Th1/Th17/Treg反應(yīng)，有效減輕了模型小鼠淚腺炎癥，表明非諾貝特可能是改善SS干眼癥狀的一種新型藥物[60]。既往研究報(bào)道，當(dāng)PBC與SS同時(shí)發(fā)生時(shí)，合并SS 的PBC多在早期階段（肝組織病理學(xué) I～I(xiàn)I 期）[61]。因此，推測(cè)PBC合并SS的患者聯(lián)合使用UDCA與PPARα激動(dòng)劑能夠減輕炎癥，緩解癥狀，并改善患者的長(zhǎng)期預(yù)后。

4小結(jié)與展望

UDCA仍是目前治療PBC的首選藥物。SS的治療主要包括緩解局部癥狀（替代治療和促進(jìn)腺體分泌）和全身治療（糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、生物制劑等）。國(guó)家風(fēng)濕數(shù)據(jù)中心關(guān)于中國(guó)SS患者真實(shí)世界用藥數(shù)據(jù)顯示，臨床應(yīng)用最多的藥物為激素與羥氯喹。對(duì)于PBC合并SS患者，有研究報(bào)道PBC合并SS不影響PBC患者對(duì)UDCA治療的反應(yīng)性與UDCA治療后PBC患者的預(yù)后[62]。這表明，PBC合并SS以肝臟受累為主要表現(xiàn)時(shí)，首選藥物仍為UDCA。PBC合并SS使用免疫抑制劑時(shí)，建議選擇硫唑嘌呤、嗎替麥考酚酯等肝損傷發(fā)生率較低的藥物，同時(shí)監(jiān)測(cè)肝功能變化。2022年的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，羥氯喹可以改善自身免疫性肝炎小鼠的肝臟病理?yè)p傷和炎癥浸潤(rùn)[63]，UDCA聯(lián)合羥氯喹治療PBC合并SS能否改善患者預(yù)后尚需進(jìn)一步臨床驗(yàn)證。

盡管UDCA是全球PBC的一線治療藥物，但其治療并不足以阻止疾病進(jìn)展至肝功能失代償期，終末期PBC唯一的治療方法為肝移植。PBC合并SS患者往往處于疾病早期，盡早應(yīng)用生物制劑治療或許可以減緩疾病進(jìn)展和預(yù)防肝纖維化。由于Th17和B淋巴細(xì)胞在SS與PBC的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用，針對(duì)Th17和B淋巴細(xì)胞相關(guān)信號(hào)通路和分子的靶向治療越來(lái)越受到關(guān)注。當(dāng)前進(jìn)行了廣泛的臨床前研究和臨床試驗(yàn)，但目前尚沒(méi)有一種單一的藥物或單一的機(jī)制可以完全有效地阻止疾病進(jìn)展（表1）。其中對(duì)于早期PBC合并SS患者，UDCA聯(lián)合羥氯喹治療與UDCA聯(lián)合非諾貝特治療可能成為PBC合并SS的未來(lái)治療方向，存在嚴(yán)重系統(tǒng)受累的PBC合并SS患者，應(yīng)用抗BAFF和抗CD20聯(lián)合治療可能優(yōu)于單一抗CD20治療。近年來(lái)，關(guān)于PBC和SS的靶向治療均有開展新的臨床試驗(yàn)，但其有效性及安全性仍需進(jìn)一步驗(yàn)證。

作者貢獻(xiàn)聲明：董笑瀛負(fù)責(zé)查閱文獻(xiàn)，撰寫論文；翟永貞負(fù)責(zé)擬定文章思路，修改并最終定稿。

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收稿日期：2024-11-11：錄用日期：2025-01-10本文編輯：劉曉紅