司妥昔單抗序貫沙利度胺聯(lián)合環(huán)磷酰胺和潑尼松方案治療特發(fā)性多中心型Castleman病一例

中圖分類號(hào)：R552 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：B 文章編號(hào)：1000-503X（2025）03-0483-04

DOI：10.3881/j. issn.1000-503X.16284

Treatment of Idiopathic Multicentric Castleman’ s Disease With Sequential ThalidomideCyclophosphamide-Prednisone After Siltuximab： Report of One Case

DANG Yue1，LI Jian1，LUO Yaping2，ZHANG Lu1 ¹ Department of Hematology， ² Department of Nuclear Medicine，PUMC Hospital，CAMS and PUMC，Beijing 100730，China

Corresponding author：ZHANG Lu Tel：O10-69155549，E-mail：pumczhanglu@126.com

ABSTRACT：Castleman’s disease is a rare polyclonal lymphoproliferative disorder.This article reports the diagnosisand treatment of a 45-year-old female patient with idiopathic multicentric Castleman’s disease.The patient presented recurrnt fever，enlarged lymph nodes，and elevated levelsof inflammation markers.After multiple serological examinationsand tissuebiopsies，she was diagnosedwith hyalinevascular-type Castleman's disease.Initiall，the patient received siltuximab targeting interleukin-6，which significantly improved her condition.Considering the cost and convenience of long-term treatment，she subsequently switched the therapy to an oraltreatment regimen of thalidomide，cyclophosphamide，and prednisone（TCP），which maintained disease control.This report aims to highlight the diagnosticcomplexityand diversityof treatment options for idiopathic multicentric Castleman’sdisease，demonstrating the potentialof the TCP regimenasacost-efective treatment choice.

KeyWords：Castleman’s disease；siltuximab；thalidomide，cyclophosphamide，and prednisone regimen

Castleman?。–astlemandisease，CD）是一種罕見的淋巴增殖性疾病，最初由Castleman教授于1954年報(bào)道[1]。CD與淋巴瘤臨床表現(xiàn)相似，典型癥狀為無痛性淋巴結(jié)腫大，伴或不伴全身多器官系統(tǒng)的受累癥狀[2]。CD診斷主要依賴于組織病理學(xué)檢查，鑒別診斷需除外感染、腫瘤及自身免疫性疾病等[3]。CD具有高度異質(zhì)性，國(guó)際CD協(xié)作網(wǎng)絡(luò)提出了統(tǒng)一的分類系統(tǒng)[4-5]。不同亞型CD在發(fā)病機(jī)制、臨床癥狀、治療及預(yù)后方面存在顯著差異，例如單中心型CD患者常規(guī)需接受手術(shù)切除治療，而多中心型CD患者的治療策略多以化療為主。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)回顧性研究顯示，單中心型CD患者的5年總生存率明顯高于多中心型CD患者（ 93.6% 比 51.2% ）[6]。因此，臨床醫(yī)生對(duì)CD的早期識(shí)別及準(zhǔn)確分類至關(guān)重要。本文報(bào)道1例以發(fā)熱伴淋巴結(jié)腫大為主要臨床表現(xiàn)的特發(fā)性多中心型Castleman ?。╥diopathic multicentric Castleman disease，iMCD）病例，分析其診療過程，旨在為iMCD患者的治療提供多樣化選擇。

1臨床資料

患者女，45歲，主因“反復(fù)發(fā)熱9個(gè)月”于2023年1月就診于北京協(xié)和醫(yī)院?；颊?022年4月無明顯誘因出現(xiàn)反復(fù)發(fā)熱，最高體溫 40°C ，伴乏力、盜汗，同時(shí)出現(xiàn)頸部和雙側(cè)腋下多發(fā)淋巴結(jié)腫大。外院查血紅蛋白（hemoglobulin，Hb） 116g/L 、C反應(yīng)蛋白（C-reactiveprotein，CRP） 42.9mg/L 、紅細(xì)胞沉降率 73mm/h 、鐵蛋白 gt;2000μg/L， 。2022年6月行頸部及腋窩淋巴結(jié)活檢，均符合CD（透明血管型），予抗炎、退熱及支持治療后癥狀改善。2022年8月，患者再次出現(xiàn)反復(fù)發(fā)熱，最高體溫 40°C ，伴新發(fā)雙側(cè)腹股溝淋巴結(jié)腫大，乏力加重，食欲不佳，體重由 58kg 下降至 47kg 2022 年12月，患者在外院接受糖皮質(zhì)激素單藥治療（最大劑量 90mg/d ，人我院時(shí)劑量已降至 30mg/d ）后未再出現(xiàn)發(fā)熱癥狀。為進(jìn)一步診治于2023年1月20日收入北京協(xié)和醫(yī)院血液科?；颊叻裾J(rèn)肝炎、結(jié)核等傳染病史，有剖宮產(chǎn)史，否認(rèn)家族性遺傳病史。

人院體格檢查：美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組體力狀況評(píng)分1分，雙側(cè)頸部、鎖骨上、腋窩、腹股溝區(qū)腫大淋巴結(jié)，直徑 1～2cm_? 。實(shí)驗(yàn)室檢查： Hb 110g/L 、血小板計(jì)數(shù) 294×10⁹/L 、血肌酐 53μmol/L 、白蛋白 34g/L 、CRP5，8mg/L 、鐵蛋白 1 833μg/L 、Ig G18.24g/L 、IgG4150mg/L ，抗核抗體譜陰性，血、尿免疫固定電泳陰性，感染八項(xiàng)、人皰疹病毒8型DNA、巨細(xì)胞病毒DNA、EB病毒DNA均為陰性，尿蛋白及潛血陰性。PET-CT示橫膈上下多發(fā)腫大淋巴結(jié)，最大標(biāo)準(zhǔn)攝取值5.8，未見漿膜腔積液及肺間質(zhì)病變（圖1）。病理科會(huì)診結(jié)果提示為CD（透明血管型），免疫組織化學(xué)染色示 CD20（Ω+） 、 CD79a（Ω+Ω） 、 CD10（Ω+Γ） 、Bcl-2（-）、Bcl- 6（θ+θ） 、CD21（濾泡樹突狀細(xì)胞網(wǎng) + ）、 CD3（ε+ε） 、 、cyclin D1（-）、 CD43（Ω+Ω） 、 Mum-1（--） 、C-myc（ξ-α） 、Ki-67（ 40%+） 。結(jié)合患者臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果及病理結(jié)果，根據(jù)《中國(guó)Castleman病診斷與治療專家共識(shí)（2021年版）》[7]，診斷為iMCD－非特指型。

2023年1月21日開始予司妥昔單抗治療，具體方案為：司妥昔單抗 11mg/kg 靜脈輸注，每3周1次，同時(shí)繼續(xù)使用潑尼松 30mg/d 逐漸減量直至停藥。第1次司妥昔單抗用藥后，患者無發(fā)熱、乏力，食欲好轉(zhuǎn)，體重逐漸增加。用藥6周時(shí)，復(fù)查 Hb 139g/L 、白蛋白 44g/L 、血肌酐 48μmol/L 、 CRP1.7mg/L 、鐵蛋白 123μg/L ，體格檢查顯示淺表淋巴結(jié)明顯縮小，病情評(píng)估已達(dá)癥狀和生化指標(biāo)的完全緩解（completere-sponse，CR）?；颊吖步邮?次司妥昔單抗治療，療效顯著，但因經(jīng)濟(jì)及用藥便捷性等因素影響，于2023年4月20日停用司妥昔單抗，改為沙利度胺-環(huán)磷酰胺-潑尼松（TCP）方案進(jìn)行序貫治療，具體為沙利度胺100mg 每晚1次口服、環(huán)磷酰胺 450mg 每周1次口服、潑尼松 55mg 每周2次口服，輔以阿司匹林腸溶片 100mg 每天1次預(yù)防血栓。患者用藥后耐受性良好，體溫保持正常，未出現(xiàn)不適癥狀，達(dá)到臨床癥狀CR 。2023年7月25日及2023年11月1日隨訪復(fù)查CT均顯示原腫大淋巴結(jié)消失，達(dá)到影像學(xué)CR。TCP方案治療后每3個(gè)月復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能和CRP，結(jié)果均提示達(dá)到生化指標(biāo)CR。因此，司妥昔單抗序貫TCP方案治療后，患者療效評(píng)估達(dá)到整體CR。2024年4月改為沙利度胺單藥維持治療，輔以阿司匹林腸溶片預(yù)防血栓。

圖1司妥昔單抗治療前PET-CT圖像示橫膈上下多發(fā)腫大淋巴結(jié)

2 討論

本病例以反復(fù)發(fā)熱、多發(fā)淋巴結(jié)腫大、血炎癥指標(biāo)明顯升高為主要臨床表現(xiàn)，血清學(xué)檢測(cè)排除結(jié)締組織病、感染性疾病以及血液系統(tǒng)惡性腫瘤等可引起CD樣淋巴結(jié)改變的疾病，經(jīng)完整淋巴結(jié)切除活檢，病理學(xué)檢查符合CD（透明血管型），從而確診為iMCD。根據(jù)國(guó)內(nèi)外專家共識(shí)[5，7]，本例患者為非重型iMCD，推薦使用司妥昔單抗作為一線治療藥物。司妥昔單抗是一種靶向白細(xì)胞介素-6（interleukin，IL-6）的單克隆抗體，也是目前唯一通過隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)證實(shí)的能夠顯著改善iMCD患者臨床癥狀和結(jié)局的藥物8。2022年7月司妥昔單抗在國(guó)內(nèi)上市，標(biāo)志著我國(guó)iMCD 治療正式邁人IL-6靶向治療新時(shí)代[9]。Morra等[10]分析iMCD患者38項(xiàng)基線實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)患者對(duì)司妥昔單抗的治療反應(yīng)與纖維蛋白原、IgG、Hb 和CRP等密切相關(guān)。然而，司妥昔單抗的臨床應(yīng)用仍面臨諸多挑戰(zhàn)。研究顯示，僅 34% 的患者對(duì)抗IL-6 藥物應(yīng)答[8]。該藥物高昂的治療費(fèi)用限制了其在部分地區(qū)的可及性，而靜脈輸注的給藥方式以及較長(zhǎng)的用藥周期進(jìn)一步增加了臨床應(yīng)用的不便性。此外，IL-6作為連接天然免疫和適應(yīng)性免疫反應(yīng)的關(guān)鍵細(xì)胞因子，長(zhǎng)期阻斷其作用可能會(huì)增加機(jī)體對(duì)細(xì)菌的易感性[1]。因此，需要選擇其他治療方案作為補(bǔ)充。TCP方案已被證實(shí)對(duì)iMCD患者具有顯著療效，且安全性良好。一項(xiàng)針對(duì)iMCD患者的Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，口服沙利度胺、環(huán)磷酰胺和潑尼松的聯(lián)合治療方案可使 48% 的患者獲得腫瘤和臨床癥狀的持續(xù)緩解，且緩解期至少達(dá)到24周[12]。但關(guān)于iMCD患者采用司妥昔單抗序貫TCP治療的臨床報(bào)道相對(duì)有限。本例患者在停用司妥昔單抗后改用TCP方案進(jìn)行序貫治療，病情評(píng)估達(dá)到CR，這表明TCP方案是一種有效且安全的替代治療選擇，且價(jià)格低廉，便于患者長(zhǎng)期堅(jiān)持用藥。Fajgenbaum等[13對(duì)3例IL-6阻斷治療無效的難治性iMCD患者進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，這些患者存在CD8+T細(xì)胞活化、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子A水平升高以及磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B/哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白信號(hào)通路的激活。沙利度胺作為一種免疫調(diào)節(jié)藥物被用于多種炎癥和自身免疫性疾病的治療，其作用機(jī)制主要涉及對(duì)漿細(xì)胞的直接抑制作用，以及抗血管生成和減少細(xì)胞因子的產(chǎn)生，包括腫瘤壞死因子- ∝ 、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子A、IL-1 和IL-6等[14-15]。環(huán)磷酰胺是一種烷化劑，通過破壞DNA復(fù)制誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡并抑制T細(xì)胞增殖。潑尼松是一種非甾體類糖皮質(zhì)激素，具有抗炎作用[16]。此外，Harada等[17]發(fā)現(xiàn)外周輔助性T細(xì)胞來源的趨化因子CXCL13是iMCD的關(guān)鍵致病因子。研究表明，CXCL13可作為iMCD患者對(duì)司妥昔單抗治療反應(yīng)的預(yù)測(cè)標(biāo)志物，其水平的早期顯著下降能夠有效區(qū)分司妥昔單抗的應(yīng)答者和無應(yīng)答者[18]。而 TCP方案能否成為司妥昔單抗無應(yīng)答者的潛在治療方案有待進(jìn)一步證實(shí)[19]。

綜上，本病例通過對(duì)iMCD患者的診療過程進(jìn)行分析，證實(shí)司妥昔單抗作為一線治療方案在改善iMCD患者臨床癥狀和結(jié)局方面效果顯著，但高昂的治療費(fèi)用和靜脈給藥方式在一定程度上限制了其長(zhǎng)期使用。TCP方案因經(jīng)濟(jì)性和口服給藥的便利性，可為無法長(zhǎng)期使用司妥昔單抗的患者提供了一種可靠的替代治療選擇。

利益沖突 所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明黨悅：數(shù)據(jù)收集、數(shù)據(jù)解釋、文章撰寫；李劍：指導(dǎo)研究、論文修訂、提供基金支持；羅亞平：提供影像學(xué)數(shù)據(jù)及指導(dǎo)；張路：指導(dǎo)研究、修改論文、提供基金支持

參考文獻(xiàn)

[1]Castleman B，Towne VW.Case records of the Massachusetts General Hospital：case No.40231[J].N Engl J Med，

1954，250（23）：1001-1005.D0I：10.1056/nejm19540610

2502308.

[2] Carbone A，Borok M，Damania B，etal.Castleman disease[J].NatRevDisPrimers，2021，7（1）：84.DOI：10.

1038/s41572-021-00317-7.

[3] VoraK，DashA，BachA，etal.AcaseofCastleman’sdiseasethat presented asa retroperitoneal mass[J].NatRev Urol，2007，4（5） ：285-288.D01：10.1038/ncpuro0800.

[4] FajgenbaumDC，UldrickTS，BaggA，etal.International， evidence-based consensus diagnostic criteria for HHV-8-negative/idiopathicmulticentric Castlemandisease[J].Blood，

2017，129（12）：1646-1657.D01：10.1182/bl00d-2016-10-

746933.

[5] vanRheeF，OksenhendlerE，SrkalovicG，etal.International evidence-based consensus diagnostic and treatment guidelines for unicentric Castleman disease[J].Blood Adv， 2020，4（23）：6039-6050.D0I：10.1182/bloodadvances. 2020003334.

[6]Zhang X，Rao H，Xu X，et al. Clinical characteristics and outcomes of Castleman disease：a multicenter study of 185 Chinese patients[J]. Cancer Sci，2018，109（1）：199-206. DOI：https：//doi. org/10. 1111/cas. 13439.

[7］中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)淋巴細(xì)胞疾病學(xué)組，中國(guó)抗癌協(xié) 會(huì)血液腫瘤專業(yè)委員會(huì)，中國(guó)Castleman病協(xié)作組．中國(guó) Castleman病診斷與治療專家共識(shí)（2021年版）［J].中 華血液學(xué)雜志，2021，42（7）：529-534.D0I：10.3760/ cma. j.issn.0253-2727.2021.07.001.

[8] van Rhee F，Wong RS，MunshiN，et al.Siltuximab for multicentric Castleman’sdisease：a randomised，doubleblind，placebo-controlled trial[J].Lancet Oncol，2014，15（9）： 966-974. DOI：10. 1016/S1470-2045（14） 70319-5.

[9］張路，李劍．白細(xì)胞介素-6靶向治療前時(shí)代的中國(guó)Castleman病診療現(xiàn)狀[J].協(xié)和醫(yī)學(xué)雜志，2023，14（5）： 911-914. DOI：10.12290/xhyxzz. 2023-0227.

[10]Morra DE，Pierson SK，Shilling D，etal.Predictors of response to anti-IL 6 monoclonal antibody therapy（siltuximab） in idiopathic multicentric Castleman disease： secondary analysesofphaseI clinical trial data[J].BrJHeamatol， 2019，184（2）：232-241. D0I：10.1111/bjh.15588.

[11]Garbers C，Heink S，Korn T，et al. Interleukin-6：designing specific therapeutics for a complex cytokine[J].Nat Rev DrugDiscov，2018，17（6）：395-412.D0I：10.1038/nrd. 2018.45.

[12]Zhang L，Zhao AL，Duan MH，et al.Phase2 study using oral thalidomide-cyclophosphamide-prednisone foridiopathic multicentric Castleman disease[J].Blood，2019，133（16）： 1720-1728. DOI：10. 1182/blood-2018-11-884577.

[13] Fajgenbaum DC，Langan RA，Japp AS，etal. Identifying and targeting pathogenic PI3K/AKT/mTOR signaling in IL-6- blockade-refractory idiopathic multicentric Castleman disease[J].JClinInvest，2019，129（10）：4451-4463.DOI： 10.1172/jcil26091.

[14] PuzikA，ThielA，F(xiàn)aust K，etal. Thalidomide hasanti-inflammatory properties in neonatal immune cells [J]. Innate Immun，2013，19（1）：42-52.D01：10.1177/1753425912449881.

[15] Shortt J，Hsu AK，JohnstoneRW.Thalidomide-analogue biology：immunological，molecular and epigenetic targetsin cancertherapy[J].Oncogene，2013，32（36）：4191-4202. DOI：10. 1038/onc.2012.599.

[16] DongY，Zhang L，Nong L，et al.Effectiveness of rituximab-containing treatmentregimens in idiopathicmulticentric Castleman disease[J].Ann Hematol，2018，97（9）：1641- 1647.DOI：10.1007/s00277-018-3347-0.

[17] HaradaT，KikushigeY，Miyamoto T，etal.Peripheral helper-T-cell-derived CXCL13 is a crucial pathogenic factor in idiopathic multicentric Castleman disease[J].Nat Commun， 2023，14（1） ：6959.D01：10.1038/s41467-023-42718-0.

[18] PiersonSK，KatzL，WilliamsR，et al.CXCL13 isa predictivebiomarkerinidiopathic multicentric Castleman disease[J]. Nat Commun，2022，13（1） ：7236.D0I：10.1038/s41467- 022-34873-7.

[19] vanRheeF，Stone K.Stormingthe Castle with TCP[J]. Blood，2019，133（16）：1697-1698.D01：10.1182/blood2019-02-900803.

（收稿日期：2024-07-19）