中圖分類號(hào)R956 文獻(xiàn)標(biāo)志碼A 文章編號(hào) 1001-0408(2025)14-1765-05
DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2025.14.13
ABSTRACTOBJECTIVEToperformapharmacoeconomicevaluationofcamrelizumabcombinedwithchemotherapyinthe treatmentof cervical cancer in China.METHODSFrom the perspectiveof China'shealthcare system,a Markov model was constructedbasedonliteraturedataregarding the treatmentofcervical cancer with camrelizumabcombined with chemotherapy, where theincidenceofadversereactions wasobtainedthroughameta-analysis.The modelwasrunovera1O-year time horizon with a3-weekcyclelength.Costsincludeddirectcosts(e.g.drugcost,adverseeventreatmentcost).Utilityvalues werederivedfrom existing studies,and transition probabilities were calculated using literature data,with a discount rate of 5% ; the willingness-to-pay (WTP)thresholdwassetat3times China’s2024percapita grossdomestic product(GDP),i.e.287247yuan/quality-adjusted life year(QALY).Cost-efectivenesswascomparedbetweencamrelizumabcombinedwithchemotherapyand monotherapy.One-way sensitivityanalysisandMonteCarlo simulation wereusedtoevaluate theimpactof parameter variationsonresults.RESULTS Comparedwithcamrelizumabmonotherapy,the incrementalcost-effectivenessratio(ICER)ofcamrelizumabcombinedwith chemotherapywas181507.58yuan/QALY,belowthepredefiedWTPthreshold.One-waysensitivityanalysisshowedthatthe outcomeswerelargelyafectedbytheprogresion-freesurvival-to-deathtransitionprobabilitiesinbothgroups.Probabilistic sensitivity analysis indicated a 91.8% probability of camrelizumab combined with chemotherapy being cost-effective at a WTP thresholdof3timesChina’s2024percapitaGDP.CONCLUSIONSFrom China’shealthcaresystem perspective,camrelizumab combinedwithchemotherapyiscost-effectiveforcervicalcancerinChina,comparedwithmonotherapy,whenusing3times China's 2024 per capita GDP as the WTP threshold.
KEYWORDS camrelizumab;cervical cancer;pharmacoeconomic evaluation
宮頸癌的發(fā)病率在全球女性常見腫瘤中居第4位。據(jù)統(tǒng)計(jì),2022年我國宮頸癌新發(fā)病例15.07萬例,死亡病例5.57萬例2。雖然我國在宮頸癌篩查及疫苗接種方面已取得重大進(jìn)步,但篩查和接種的覆蓋率仍然有限,且現(xiàn)有宮頸癌治療方案會(huì)使部分患者出現(xiàn)預(yù)后不良或復(fù)發(fā)。宮頸癌的傳統(tǒng)治療方式包括化療、手術(shù)治療和放療等,近年來,靶向治療和免疫治療等療法亦被用于復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌的治療中[4]
卡瑞利珠單抗于2020年在我國獲批上市,是一種我國自主研發(fā)的免疫檢查點(diǎn)抑制劑,已獲批用于食管癌、淋巴瘤、肝癌等8種適應(yīng)證。目前,卡瑞利珠單抗的醫(yī)保談判價(jià)格為2576.64元,較2024年降價(jià) 85% 。作為人源化的程序性死亡受體1(programmeddeath-1,PD-1)單克隆抗體,卡瑞利珠單抗能通過調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能,在多種腫瘤中發(fā)揮抗腫瘤活性。同時(shí),有證據(jù)表明,化療與免疫調(diào)節(jié)劑之間的協(xié)同作用能夠增強(qiáng)抗腫瘤活性,提高患者生存率。已有多項(xiàng)研究表明,卡瑞利珠單抗聯(lián)合療法用于宮頸癌展現(xiàn)出了良好療效8-,但其經(jīng)濟(jì)性尚未可知。為此,本研究通過構(gòu)建Markov模型,探討卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療的經(jīng)濟(jì)性,旨在為該聯(lián)合方案的臨床用藥及相關(guān)決策提供科學(xué)參考。
1資料與方法
1.1 目標(biāo)人群及干預(yù)措施
本研究的目標(biāo)人群為年齡 ?18 歲、經(jīng)病理檢查確診為宮頸癌且無其他惡性腫瘤的患者。為確定化療藥物劑量,本研究以國家標(biāo)準(zhǔn)人體參數(shù)為基礎(chǔ),假設(shè)患者平均體重 59kg 身高 158cm ,得到體表面積為 ??ㄈ鹄閱慰孤?lián)合化療組采用卡瑞利珠單抗聯(lián)合紫杉醇與奈達(dá)鉑的治療方案。基于體表面積,卡瑞利珠單抗劑量為 200mg ,紫杉醇劑量為 240mg ,奈達(dá)鉑劑量為140mg,3 種藥物均通過靜脈滴注方式給藥。單用卡瑞利珠單抗組僅使用卡瑞利珠單抗,給藥劑量為 200mg ,同樣采用靜脈滴注方式給藥。兩組均以21d為1個(gè)周期,每個(gè)周期均對(duì)患者進(jìn)行療效評(píng)估與安全性監(jiān)測,并根據(jù)患者的個(gè)體情況決定是否繼續(xù)用藥?;颊咴诔霈F(xiàn)疾病進(jìn)展(progressivedisease,PD)后,轉(zhuǎn)為接受最佳支持治療,并在臨終階段接受臨終關(guān)懷服務(wù)。
1.2 模型構(gòu)建
本研究從中國衛(wèi)生體系角度出發(fā),基于卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療治療宮頸癌的Meta分析結(jié)果和文獻(xiàn)資料構(gòu)建Markov模型。依據(jù)宮頸癌的疾病發(fā)展進(jìn)程,本模型涵蓋了3個(gè)互斥的患者健康狀態(tài),即無進(jìn)展生存(progression-freesurvival,PFS)狀態(tài)、PD狀態(tài)以及死亡(Death)狀態(tài)(圖1)。假設(shè)在模型開始時(shí),所有患者均處于PFS狀態(tài),經(jīng)過治療后可以維持該狀態(tài)或者轉(zhuǎn)變?yōu)槠渌麪顟B(tài)。按照用藥周期,本研究將循環(huán)周期設(shè)定為3周,綜合考慮宮頸癌的疾病自然病程和長期影響、治療方案的長期效益和成本變化、社會(huì)經(jīng)濟(jì)因素變化對(duì)成本的影響以及醫(yī)保政策和醫(yī)療保障體系演變,在與臨床專家和藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)教授的共同討論下,決定將本研究的研究時(shí)限設(shè)置為10年。依據(jù)《中國藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)指南導(dǎo)讀(2022版)》(下稱《指南導(dǎo)讀》),在開展藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究的過程中,若研究時(shí)間超過1年,應(yīng)進(jìn)行貼現(xiàn)處理[],本研究將貼現(xiàn)率設(shè)定為 5% 。意愿支付(willingness-to-pay,WTP)閾值是為維持完全健康狀態(tài)而需付出的價(jià)格。當(dāng)前,我國尚未確立基于本國國情的WTP閾值。在實(shí)際應(yīng)用中,通常采用 1~3 倍的人均國內(nèi)生產(chǎn)總值(grossdomesticproduct,GDP)作為WTP值來評(píng)判研究策略的經(jīng)濟(jì)性]。鑒于此,本研究選取3倍的中國2024年人均GDP作為WTP閥值,即287247元/質(zhì)量調(diào)整生命年(quality-adjustedlifeyear,QALY)。通過計(jì)算兩種方案的增量成本-效果比(incrementalcost-effectivenessratio,ICER),并與WTP閾值比較來評(píng)價(jià)方案經(jīng)濟(jì)性。
圖1Markov模型結(jié)構(gòu)圖
1.3 模型參數(shù)
1.3.1 轉(zhuǎn)移概率
由于自前卡瑞利珠聯(lián)合化療治療宮頸癌的臨床試驗(yàn)所采用的療效指標(biāo)多為短期指標(biāo)[9.12-17],因此本研究中各狀態(tài)間的轉(zhuǎn)移概率通過提取Wang等[18研究中的總生存率和無進(jìn)展生存率數(shù)據(jù)后,按下述公式計(jì)算轉(zhuǎn)移概率[19]: tp1=1-(1-tpt)1/t 。其中, tp1 指單個(gè)循環(huán)周期內(nèi)的轉(zhuǎn)換概率, tpt 指從文獻(xiàn)中獲得的研究時(shí)間內(nèi)的事件發(fā)生概率,t指研究時(shí)限。計(jì)算得到的轉(zhuǎn)移概率見表1。
表1Markov模型各狀態(tài)間的轉(zhuǎn)移概率
a:根據(jù)《指南導(dǎo)讀》建議,本表格中各轉(zhuǎn)移概率的上下限通過在基線值的基礎(chǔ)上上下浮動(dòng) 20% 獲得。
1.3.2 不良反應(yīng)發(fā)生率
由于無法直接獲得兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況,本研究對(duì)現(xiàn)有相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行了Meta分析。運(yùn)用主題詞與自由詞相結(jié)合的檢索方式,檢索PubMed、CochraneLibrary、Embase、WebofScience、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)、維普網(wǎng)等中英文數(shù)據(jù)庫中卡瑞利珠單抗治療宮頸癌的相關(guān)文獻(xiàn),檢索時(shí)限為2020年1月至2024年8月。英文檢索詞包括\"cervical cancer\"\"cervical neoplasm\"\"cervixcancer”“cancer of cervix”“SHR-1210”\"camrelizumab”等;中文檢索詞包括“宮頸癌”“卡瑞利珠單抗\"等。最終納入7篇文獻(xiàn)[9.12-17],共計(jì)350例患者。Meta分析結(jié)果顯示,卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療組患者的大部分不良反應(yīng)為1~2 級(jí),且在對(duì)癥治療后有所改善;其中,中性粒細(xì)胞減少癥發(fā)生率達(dá) 12.3% ,白細(xì)胞減少癥發(fā)生率達(dá) 9.1% 。因此,本研究僅對(duì)3級(jí)及以上不良反應(yīng)進(jìn)行匯總分析。單用卡瑞利珠單抗組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率源自卡瑞利珠單抗藥品說明書。結(jié)果見表2。
表2成本參數(shù)表
1.3.3 成本
在藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)里,成本包含直接成本、間接成本與隱性成本[2]。本研究從中國衛(wèi)生體系角度出發(fā),并考慮成本數(shù)據(jù)獲取的可行性,僅對(duì)直接成本予以考量,包括藥品成本、藥物管理成本以及不良反應(yīng)治療成本等。其中,藥品成本與藥物管理成本數(shù)據(jù)源于某三甲醫(yī)院,不良反應(yīng)治療成本數(shù)據(jù)源自文獻(xiàn)。結(jié)果見表2。
1.3.4 健康效用值
健康效用值作為計(jì)算QALY時(shí)所采用的生命質(zhì)量調(diào)整權(quán)重,其取值區(qū)間為 0~1,1 表示完全健康狀態(tài),0表示死亡。由于暫無我國宮頸癌患者健康效用值的研究文獻(xiàn),同時(shí),健康效用值的測量過程需耗費(fèi)大量的人力與物力資源,故本研究直接采用Huo等25研究中的健康效用值。具體見表2。
1.4 不確定性分析
在藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)過程中,因研究設(shè)計(jì)、參數(shù)來源、模型假設(shè)以及貼現(xiàn)率等因素均可能引入不確定性,進(jìn)而導(dǎo)致藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)結(jié)果具有不確定性,最終引發(fā)決策結(jié)果的不穩(wěn)定性。為降低不確定性引發(fā)的衛(wèi)生決策偏差,了解研究結(jié)果的穩(wěn)定性,本研究進(jìn)行了單因素敏感性分析與概率敏感性分析。單因素敏感性分析中,根據(jù)《指南導(dǎo)讀》建議,各參數(shù)取值范圍設(shè)定為以基礎(chǔ)值為基準(zhǔn)上下浮動(dòng) 20% ,其分析結(jié)果以旋風(fēng)圖呈現(xiàn)。概率敏感性分析運(yùn)用蒙特卡羅模擬法進(jìn)行1000次模擬,其中成本服從Gamma分布,健康效用值與轉(zhuǎn)移概率服從Beta分布,相關(guān)結(jié)果以增量成本-效果散點(diǎn)圖與成本-效果可接受曲線的形式呈現(xiàn)。
2 結(jié)果
2.1基礎(chǔ)分析結(jié)果
模型運(yùn)行10年后,與單用卡瑞利珠單抗組比較,卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療組患者的ICER為181507.58元/QALY,小于本研究設(shè)定的WTP閥值(287247元/QALY),表明與單用卡瑞利珠單抗治療方案相比,卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療治療方案更具經(jīng)濟(jì)性。結(jié)果見表3。
表3基礎(chǔ)分析結(jié)果
2.2 敏感性分析
通過單因素敏感性分析評(píng)估模型中各個(gè)參數(shù)對(duì)結(jié)果的影響。結(jié)果顯示,對(duì)結(jié)果影響較大的參數(shù)為兩組患者PFS到Death的轉(zhuǎn)移概率、PFS效用值、單用卡瑞利珠單抗組PD到Death的轉(zhuǎn)移概率以及奈達(dá)鉑和卡瑞利珠單抗的藥品成本等。所有參數(shù)的變化均不會(huì)引起基礎(chǔ)分析結(jié)果發(fā)生翻轉(zhuǎn)。結(jié)果見圖2。
由增量成本-效果散點(diǎn)圖(圖3)可以看出,散點(diǎn)均位于第一象限,且大部分散點(diǎn)位于WTP閾值線之下,驗(yàn)證了基礎(chǔ)分析結(jié)果具有穩(wěn)健性。由成本-效果可接受曲線(圖4)可以看出,在本研究設(shè)定的WTP閥值(287247元/QALY)下,卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療方案具有經(jīng)濟(jì)性的概率為 91.8% ;隨著WTP閾值的升高,卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療方案具有經(jīng)濟(jì)性的概率將進(jìn)一步提高。
圖3增量成本-效果散點(diǎn)圖
圖4成本-效果可接受曲線
3 討論
在宮頸癌的治療中,卡瑞利珠單抗作為免疫檢查點(diǎn)抑制劑,單獨(dú)使用時(shí)已經(jīng)展現(xiàn)出一定的治療效果[2,但目前關(guān)于卡瑞利珠單抗在宮頸癌治療中的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)研究仍較為匱乏。通過與其他腫瘤的研究結(jié)果對(duì)比發(fā)現(xiàn),在免疫治療領(lǐng)域,聯(lián)合治療方案相較于單藥治療通常展現(xiàn)出更優(yōu)的經(jīng)濟(jì)性。例如,在黑色素瘤治療中,研究已證實(shí)聯(lián)合免疫治療方案相較于單藥治療的
ICER處于英國國家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所推薦的WTP閾值參考范圍(20000英鎊/QALY)之內(nèi)[28]。但卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療對(duì)比單用卡瑞利珠單抗治療宮頸癌的經(jīng)濟(jì)性尚未見評(píng)價(jià)。本研究使用Markov模型,從中國衛(wèi)生體系角度分析了兩種方案治療宮頸癌的經(jīng)濟(jì)性,結(jié)果表明,與單用卡瑞利珠單抗組比較,卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療組患者的ICER為181507.58元/QALY,低于3倍我國2024年人均GDP值。單因素敏感性分析結(jié)果顯示,所有參數(shù)的變化均不會(huì)引起結(jié)果翻轉(zhuǎn)。概率敏感性分析結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)了基礎(chǔ)分析結(jié)果的穩(wěn)健性。本研究結(jié)果表明,聯(lián)合治療策略通過發(fā)揮化療與免疫治療的協(xié)同增效作用,在延長患者生存期、提升生存質(zhì)量的同時(shí),有效優(yōu)化了醫(yī)療資源配置
但本研究結(jié)果具有一定的局限性。例如,部分參數(shù)從文獻(xiàn)中獲取,可能致使研究結(jié)果產(chǎn)生一定偏倚;研究僅關(guān)注了直接成本,長期成本評(píng)估結(jié)果可能會(huì)被低估。未來,有必要進(jìn)一步開展大規(guī)模、多中心的臨床研究,以驗(yàn)證卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療治療宮頸癌的長期療效與安全性。同時(shí),還需強(qiáng)化藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究,綜合考量預(yù)防、診斷及治療疾病所耗費(fèi)的資源(包括人力、財(cái)力、物力、時(shí)間等)以及所付出的其他代價(jià)(如恐懼、痛苦、不安等),從而為臨床決策提供更為全面的依據(jù)。
綜上所述,從中國衛(wèi)生體系角度出發(fā),當(dāng)以3倍我國2024年人均GDP為WTP閥值時(shí),與單用卡瑞利珠單抗方案比較,卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療治療宮頸癌具有經(jīng)濟(jì)性。此外,伴隨醫(yī)療技術(shù)的不斷演進(jìn)以及藥品價(jià)格的動(dòng)態(tài)調(diào)整,卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療治療宮頸癌的成本很可能進(jìn)一步降低,其經(jīng)濟(jì)性將會(huì)進(jìn)一步提高。
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