安寧療護理念下破解終末期患者參與臨床試驗困境的建議

[關鍵詞]安寧療護；終末期受試者；臨床試驗

[中圖分類號]R-052 [文獻標志碼]A [文章編號]1001-8565（2025）07-0924-05

DOI：10.12026/j. issn.1001-8565.2025.07.17

Abstract： Palliative care is recognized as an effctive measure to improve the quality of life for patients with end-stage diseases，and the significance and role of such patients participating in clinical trials to conquer major diseases has also become a broad consensus.However，due to the special physical，psychological，and social conditions of terminal trial participants，the ethical problems encountered in the trial processare more serious and complex. Drawing on ethical practice experience，these seemingly common phenomena and issues were deeply analyzed. Combined with the palliative care philosophy for end-stage patients，this paper proposed a series of improvement suggestions throughout the entire life cycle of clinical trials，hoping to promote the quality improvement of clinical research in which end-stage patients participateas subjects，while effectively protecting the safety and rights of the subjects and ensuring they receive appropriate palliative care during their participation in clinical trialsorclinical-related scientific research.

Keywords： palliative care;end-stage patients；clinical trials

盡管人類壽命在不斷延長，但是生病甚至病故幾乎是每個人都無法避免的自然現(xiàn)象，既要通過醫(yī)學科學研究努力攻克不治之癥，又要實現(xiàn)人類在不治之癥面前能夠有尊嚴地度過生命的最后時光。同時，不斷探索的醫(yī)學科學研究非常需要疾病終末期患者在自己生命的盡頭，能夠積極參加醫(yī)學科學研究和臨床試驗；但是，疾病終末期患者的弱勢和病情的不穩(wěn)定等特殊性，給醫(yī)學科學研究和臨床試驗實現(xiàn)風險與獲益、個人與社會利益之間的有效平衡帶來了更大的壓力與挑戰(zhàn)。為此，筆者結(jié)合自身多年的倫理工作經(jīng)驗，從安寧療護專業(yè)視角對疾病終末期患者這一特殊群體參加臨床試驗存在的倫理問題給予分析，并提出一定的改善建議。

1安寧療護理念及現(xiàn)狀

在國外，安寧療護有“hospicecare”和“palliativecare”兩個起源?！癶ospicecare”一詞最早發(fā)源于英國，引入中國時曾被翻譯為臨終關懷、臨終護理、安寧照顧、安寧療護等，且對以上幾種名稱不做區(qū)別使用，而“palliativecare”一詞則譯為舒緩治療、緩和醫(yī)療、姑息治療，應用在安寧療護一詞之后[1。最初，安寧療護專指針對終末期患者的臨終關懷和護理照護，對原發(fā)疾病不再繼續(xù)進行治療；而緩和醫(yī)療可以覆蓋疾病整個周期，并不局限于疾病終末期，可與治療原發(fā)疾病同步進行。兩者的主要目的都是對患者及其家屬進行照護，從精神、社會、心理及身體上減輕困擾，減輕患者的身心痛苦，最終以提升患者及其家屬的生活質(zhì)量、保障個人尊嚴為首要目的。

2017年，原國家衛(wèi)生計生委頒布的《安寧療護實踐指南（試行）》中確定用詞“安寧療護”，同時將臨終關懷、舒緩醫(yī)療、姑息治療等統(tǒng)稱為安寧療護，是指以終末期患者和家屬為中心，以多學科協(xié)作模式進行實踐，為患者提供身體、心理、精神等方面的照料和人文關懷等服務，控制患者的痛苦和不適癥狀，提高生命質(zhì)量，幫助患者舒適、安詳、有尊嚴地離世，最終達到逝者安詳、生者安寧、觀者安順的目的2。該指南內(nèi)容具體翔實，可操作性強，充分體現(xiàn)了全人關懷、緩解痛苦、尊重患者意愿、跨學科團隊合作、提升生活質(zhì)量、支持家庭和早期介人等關鍵理念。

目前，中國已經(jīng)初步建立了臨終關懷服務體系，很多醫(yī)療機構(gòu)也開設了安寧療護病房，但是受傳統(tǒng)觀念、規(guī)章制度不完善、服務理念不到位和從業(yè)人員不足等因素的影響，還沒有形成成熟的產(chǎn)業(yè)生態(tài)和廣泛的倫理認知。從《中華人民共和國藥品管理法》和《拓展性同情使用臨床試驗用藥物管理辦法（征求意見稿）》等相關法律法規(guī)了解到，尚沒有深入拓展和影響到終末期疾病患者參與臨床試驗、同情用藥等醫(yī)學科研相關領域。

2臨床試驗與疾病終末期受試者

近幾年，醫(yī)學科學技術(shù)加速發(fā)展，不斷挑戰(zhàn)罕見病、癌癥等，臨床試驗及醫(yī)學科學研究不可或缺，而在抗腫瘤藥物的研發(fā)，以及肌萎縮側(cè)索硬化癥、難治愈性血液疾病等研究的臨床試驗與醫(yī)學科學研究上，不可避免地需要招募對應病癥的終末期患者作為研究參與者。終末期患者參與臨床試驗從科學價值、社會價值和個人價值三方面來講都具有重大意義。目前，臨床試驗的科學性和倫理性均有相關的審查和管理，倫理方面有國家衛(wèi)生健康委、教育部、科技部和國家中醫(yī)藥局四部委聯(lián)合發(fā)布的《涉及人的生命科學與醫(yī)學研究倫理審查辦法》及2020年7月發(fā)布的《藥物臨床試驗管理規(guī)范》等規(guī)章作為依據(jù)。針對疾病終末期受試者應有的、特需的、參照安寧療護理念的照護期待得到研究者和有關部門更多的關注。

3疾病終末期受試者在臨床試驗中的倫理問題

3.1知情同意不充分

中國民眾受傳統(tǒng)文化影響，對“死亡\"諱莫如深，認為一切與死亡有關的訊息和暗示都是不祥之兆。有研究3證實，很多醫(yī)務人員和患者都會對死亡存在著較大的回避和禁忌心態(tài)。有的家屬會要求醫(yī)生對患者隱瞞患有不治之癥或惡性腫瘤的事實真相，與之相關的病情進展、治療措施和風險并不告知患者，只能與家屬進行交流，由家屬來決定一切，患者是否參與臨床試驗，也由家屬或者監(jiān)護人獨立決定。加之醫(yī)患矛盾其實主要是醫(yī)生和家屬的矛盾，醫(yī)生更在意家屬的態(tài)度和意見，畢竟終末期患者因病情原因自主決定能力大大減弱，糾紛往往是由家屬發(fā)起的。這些行為違背了國際和中國有關準則辦法體現(xiàn)的研究參與者必須充分知情同意的倫理原則和自主原則的倫理規(guī)范，也違背了必須尊重患者意愿的安寧療護理念。

3.2受試者招募的公平性和可及性不足

臨床試驗研究參與者的招募要遵循公平性、代表性、自愿性的原則4，但是疾病終末期患者的招募情況更為復雜。有相關研究5顯示，大部分癌癥患者和家屬認同病情難以逆轉(zhuǎn)，應當?shù)委煛p輕痛苦和保持尊嚴的安寧療護理念。但實際當事者的家屬也更多認同“醫(yī)務人員和家屬均應該盡力搶救、患者應當堅強活下來”的態(tài)度，患者本身也是既希望沒有痛苦和有尊嚴地離開，又希望得到積極的救治?；颊呒凹覍龠@種矛盾心理對招募、知情和研究過程中的依從性都有不利影響。此外，患者年齡、本人和家屬文化程度、主要照顧人和終末期治療決策人等諸多因素也影響患者參與臨床試驗[6]。申辦方和研究者在按照試驗方案的人選、排除標準進行招募的同時，更傾向于選擇治療積極、患者及家屬治療決策一致、基礎疾病少、經(jīng)濟條件好等客觀上有利于試驗進行的患者，從而影響了招募的公平性和所有需要入組患者的可及性，并且與安寧療護的早期介入理念相悖。

3.3臨床試驗過程管理難度大

終末期患者與兒童、孕婦、精神疾病患者、囚犯、雇員和學生等是臨床試驗中常見的幾類弱勢群體[]，需要研究團隊及申辦方特殊關注。但在實際研究過程中，終末期受試者試驗用藥及合并用藥沖突、隨訪計劃依從性降低、病情不穩(wěn)定、身體各項生理指標病理性改變等特有問題更容易引發(fā)不良事件和方案違背，且研究者很難判斷事件與研究藥物和研究本身的相關性問題，可能會導致受試者處于危險境地。例如，某例右肺中葉肺癌V期、肺內(nèi)轉(zhuǎn)移、縱膈淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移、多發(fā)骨轉(zhuǎn)移的患者既往治療已然無效，參加藥物臨床試驗。服用試驗用藥物期間頻繁發(fā)生嘔吐、腰痛，患者狀態(tài)較差無法完成相關檢查，經(jīng)評估癥狀與試驗藥物無關，繼續(xù)服用試驗用藥，但無法按照方案設計來醫(yī)院完成隨訪。后因持續(xù)嘔吐停止用藥，并拒絕來醫(yī)院就診，一個月后患者在家中去世。研究者按照不良事件管理流程及時報告，經(jīng)研究團隊專家分析明確患者死亡與試驗及試驗藥物無關。該抗腫瘤藥物臨床試驗適應證主要為晚期或轉(zhuǎn)移性實體瘤受試者，意味著該藥物臨床試驗的受試人群主要為終末期患者，從示例患者參加臨床試驗開始直至死亡的半年生存期來看，也是典型的終末期研究參與者來說，雖然沒有最終升級為難以調(diào)解的醫(yī)患糾紛，但是已經(jīng)能夠表明，這種缺乏安寧療護中緩解痛苦理念的做法，對于疾病終末期研究參與者來說可能危及其安全與權(quán)益，也可能影響臨床試驗的科學性和正常研究進展。

3.4對研究參與者參與試驗的困難程度估計不足

終末期患者作為研究參與者面對的困難比一般人更多。長期的病痛折磨，以及給家庭帶來的經(jīng)濟、精力和精神負擔，導致患者在肉體與精神上都承受著巨大的痛苦，因此很多終末期患者是出于對生存的極度渴望而盲目參與臨床試驗，但忽視了研究風險。他們一旦在試驗中遇到困難，精神、肉體和家庭會非常脆弱，更需要全人關懷和跨學科團隊合作支持。但是目前的臨床試驗中，研究者對這些困難還沒有深刻地認識，對這些困難的嚴重程度也沒有充分的估計，試驗方案特別是倫理部分更沒有針對這些困難作出配套的設計。

4倫理改進建議

綜合分析上述問題的成因，根本上都是研究者沒有把疾病終末期患者作為一類特殊群體，區(qū)別于一般的受試者對待，而安寧療護是理論不斷豐富且實踐證明有效的、解決終末期患者生存質(zhì)量和生命尊嚴的理念。正是基于這一思路，本文提出融合安全療護理念的倫理改進建議。

4.1嚴格管理疾病終末期患者參加臨床試驗

前文已述，疾病終末期患者特別是癌癥晚期患者屬于典型的弱勢群體，其求生欲非常容易導致患者本人及其家屬忽略其他要素，甚至故意隱瞞患者信息爭取人組參加試驗，但是患者本身的病情變化大，對藥物療效的期望與實際效果的偏差，以及相對患者生存期而言，較長的科研流程，可能存在的試驗風險，特別是患者脆弱的心理狀態(tài)，都會導致藥物臨床試驗從科學角度對研究參與者依從性的要求出現(xiàn)問題。主辦方及倫理管理部門應從源頭上慎重組織和審核招募疾病終末期患者作為研究參與者的試驗方案，充分研究確認其必要性、招募的公平性和可及性，杜絕以療效主動或被動引誘疾病終末期患者參加臨床試驗，杜絕因弱勢群體易受控制或以其他不公平、不可及的方式而招募疾病終末期患者，杜絕可以由非弱勢群體承擔的常規(guī)試驗招募疾病終末期患者。這既是對患者生命尊嚴的尊重，也是對試驗質(zhì)量的保證。

4.2將安寧療護理念融入臨床試驗倫理管理全過程

參加藥物臨床試驗的終末期受試者終究是一種特殊群體，他們的生命長度已看得見終點，本身就非常需要特殊的關愛與照護，更何況還要參加這些可能對其毫無直接個人醫(yī)療獲益的臨床試驗，雖然臨床試驗的社會價值可能會為受試者在生命的最后階段帶來心理、社會方面的安慰感。而安寧療護理念的主旨就是以患者為中心，關注患者的舒適和尊嚴，倫理管理也突出強調(diào)要特別關注弱勢群體，所以，對確有必要招募疾病終末期患者作為研究參與者的臨床試驗，在方案設計與倫理管理上要充分融人安寧療護理念，做到人文性與科學性相統(tǒng)一。

4.2.1 知情同意階段的深化溝通

無論是臨床試驗的倫理審查原則還是安寧療護當中尊重患者意愿的理念，都強調(diào)對部分或完全民事行為能力人本人需要進行充分的知情同意，要遵循患者本人的自主原則，患者家屬要求醫(yī)生對患者隱瞞病情的做法是具有時間效應的，隨著病情的進展甚至是惡化以及治療方式方法等各種情況的變化，敏感的患者會更為茫然無措、迷失方向甚至過度恐慌。

知情同意過程中，一方面要讓研究參與者正確認知可能的療效，充分了解臨床試驗的潛在風險，以及試驗過程中的用藥、隨訪、檢查、報告等具體配合內(nèi)容，提高研究參與者對臨床試驗流程的依從性，更好地保護研究參與者安全與權(quán)益；另一方面，要以安寧療護理念與研究參與者及其家屬進行充分溝通，使其認同積極參與臨床試驗也是一種坦然面對生命終結(jié)的安詳、尊嚴和自然的方式，甚至從參加臨床試驗的社會意義和科學意義出發(fā)，使患者更高層次的需要得到滿足。如果患者本人民事行為能力或者知情能力不足，還應充分考慮口頭知情同意、法定監(jiān)護人的代理知情同意權(quán)等特殊方式。對于安慰劑組，也要進行明確解釋什么是安慰劑，以及設置安慰劑組的合理性、有無相應的補償。

同時，對篩選不成功的患者也要進行充分的溝通，篩選不成功并不是剝奪了其治療的一線生機，而是避免了疾病進展甚至傷害導致生命周期的縮短，更不利于創(chuàng)新藥物的科學驗證，并及時明確可替代治療或同情用藥，甚至按照早期介入和全人關懷的理念協(xié)調(diào)轉(zhuǎn)人安寧療護病房進行身體、心理和精神上的照護反而更為有意義和價值。

4.2.2臨床試驗過程中的優(yōu)化管理

以疾病終末期患者作為受試者的臨床試驗，研究者在試驗過程中既要關注項目的科學性，還要秉持安寧療護的理念，對受試者及其家屬給予特殊的關注和服務，在不影響試驗科學性的前提下，通過專業(yè)照護控制受試者的疼痛和其他癥狀，增加其個人心理和家庭、社會等方面的支持。這些融入安寧療護理念的倫理管理優(yōu)化措施，既更好地保護了參加疾病終末期試驗的研究參與者，又達到甚至提升了試驗質(zhì)量與研究參與者生活質(zhì)量的平衡。

綜合考慮安寧療護的專業(yè)性和研究團隊安寧療護需求的局部性、暫時性，要求研究團隊自行配備或聘請安寧療護人員尚不具可行性，可以在開展臨床試驗的醫(yī)療機構(gòu)開設緩和醫(yī)療中心或者安寧療護病房，至少在其倫理辦公室委員會配置安寧療護專業(yè)背景專家人員，將試驗方案中的安寧療護設計作為倫理審查內(nèi)容，并結(jié)合跟蹤審查適時指導甚至監(jiān)督研究團隊落地實施相關的安寧療護設計，也可以研究團隊在其必要時請求其進行相關會診，增加相應的輔助治療。

4.3臨床試驗出組后的跟進照護

對疾病終末期研究參與者，無論是試驗過程中提前退出成為脫落病例，還是參與完試驗全程正常出組，都應參照安寧療護的理念對其進行跟進照護，包括但不限于心理關懷、后續(xù)試驗情況告知、替代治療方案推薦等。對試驗用藥有積極治療效果的受試人群，出組后能否繼續(xù)獲得用藥治療也要妥善安排和告知。對于篩選失敗的研究參與者，必要時可協(xié)助組織實施同情用藥。有很多終末期患者因為身體條件惡化不能如愿通過臨床試驗的篩選檢查進入臨床試驗，但是對于前期研究基礎數(shù)據(jù)或者使用數(shù)據(jù)獲知試驗用藥的安全性以及有效性還是值得嘗試，適用于《中華人民共和國藥品管理法》《拓展性同情使用臨床試驗用藥物管理辦法（征求意見稿）》和《關于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》相關內(nèi)容的同情用藥制度：對正在開展臨床試驗的用于治療嚴重危及生命且尚無有效治療手段的疾病的藥品醫(yī)療器械，經(jīng)初步觀察可能獲益，符合倫理要求的，經(jīng)知情同意后，可在開展臨床試驗的機構(gòu)內(nèi)用于其他患者，其安全性數(shù)據(jù)可用于注冊申請。

4.4對家屬或監(jiān)護人的倫理管理與安寧療護

對于疾病終末期患者而言，家屬或監(jiān)護人的責任重大，是患者生存的關鍵保障，所以，在安寧療護中也突出強調(diào)了支持家庭理念，涵蓋了對于家屬或者監(jiān)護人的身心照護，倫理管理也應對照參考，單獨將家屬或監(jiān)護人作為一種研究參與者對待，并在知情同意、跟蹤審查特別是權(quán)益保護等方面給予考慮和設計。例如，在臨床試驗方案設計的倫理審查中，將疾病終末期患者監(jiān)護人或試驗期間主要照護人的知情同意列為必選的提交材料或?qū)徍藢ο?。在試驗?zhí)行過程中的跟蹤管理上，也可增加對監(jiān)護人的隨訪，從第三方了解受試者的依從性和病情變化情況，將監(jiān)護人或主要照護人變更作為一種重要信息修正報告?zhèn)惱砦瘑T會。如果研究參與者發(fā)生不良事件，在損害的研究相關評估、判定和賠償/補償上，應該及時同步給監(jiān)護人并考慮其權(quán)益問題。

5結(jié)語

對照馬斯洛的人類需求層次理論，醫(yī)學科學研究主要是為了滿足人的生理需要，良好的倫理管理可以進一步滿足安全需要和自我實現(xiàn)需要，但是對于終末期疾病患者，安寧療護還能夠滿足愛與歸屬需要、尊重需要。再結(jié)合前文的分析可以得出，安寧療護核心理念與倫理管理的有機融合，能夠有效緩解甚至解決目前終末期疾病患者參加臨床試驗所面對的倫理問題，既有利于臨床試驗順利進行，有效保證試驗質(zhì)量，降低受試者脫落風險，又有利于保護特殊受試者的安全和權(quán)益，提高其人生最后一段旅程的生活質(zhì)量，同時給予進一步治療和延長生命的機會。

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收稿日期：2025-01-03修回日期：2025-04-20編輯：吉鵬程