抗AMPAR抗體陽性自身免疫性腦炎伴癲癇持續(xù)狀態(tài)1例

抗 ∝ -氨基-3-羥基-5-甲基-4-異嘎唑丙酸受體（αamino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid re-ceptor，AMPAR）腦炎是自身免疫性腦炎（autoimmuneencephalitis，AE）中一種極為罕見但具有嚴(yán)重危害性的疾病。其治療主要包括免疫治療、對癥治療、支持治療和康復(fù)治療。目前，抗AMPAR腦炎的診治仍極具挑戰(zhàn)性，因其臨床表現(xiàn)多樣，誤診率和復(fù)發(fā)率均較高，需要綜合治療。由于關(guān)于該腦炎的報(bào)道相對較少，本文回顧我院收治的1例抗AMPAR抗體陽性腦炎病例，梳理該患者的臨床表現(xiàn)和診療過程，旨在為該類患者的診斷和治療提供參考。

病例介紹

1.1一般資料患者，男性，47歲，因“頭痛、言語紊亂、記憶力減退3個月”就診?；颊?個月前無明顯誘因出現(xiàn)頭痛、言語紊亂及記憶力減退。頭痛表現(xiàn)為全頭爆裂樣疼痛，言語紊亂表現(xiàn)為聲稱已故者尚在人世且答非所問，記憶力減退則表現(xiàn)為近期與遠(yuǎn)期記憶均受損。病程中伴有發(fā)熱，體溫波動于37.5～38.0^°C 。患者曾至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，頭顱CT及腦電圖檢查均未見明顯異常，頭顱MRI顯示雙側(cè)海馬異常信號。當(dāng)?shù)蒯t(yī)院未予特殊處理，上述癥狀未見好轉(zhuǎn)，并出現(xiàn)四肢抽搐、雙眼上翻、意識障礙、口吐白沫等癲癇發(fā)作癥狀。癲癇反復(fù)發(fā)作后患者呈現(xiàn)意識模糊狀態(tài)?；颊呦群笤谀蠈幨卸嗉胰揍t(yī)院就診，診斷為“腦器質(zhì)性精神障礙、繼發(fā)性癲癇、消化道出血、重癥肺炎”，給予舒必利片控制精神癥狀、抗感染、脫水降顱內(nèi)壓、護(hù)胃等治療，但效果不佳，癲癇發(fā)作頻繁。為進(jìn)一步診治，患者于2024年3月4日入住右江民族醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科?；颊呒韧w健，否認(rèn)高血壓、糖尿病、冠心病、腦血管疾病病史，無吸煙、飲酒史，無毒物接觸史，否認(rèn)家族心腦血管疾病、精神疾病及其他遺傳病史

1.2體格檢查人院查體：患者神志模糊，呈被動體位，胃管及氣管套管固定良好。雙側(cè)瞳孔等大等圓，直徑約 3mm ，對光反射靈敏。雙肺呼吸音粗，可聞及濕性啰音。四肢肌肉萎縮，肌力初步評估為4級，雙下肢肌張力增高。病理征未引出。腦膜刺激征：頸強(qiáng)直，雙側(cè)克尼格征、布魯津斯基征陰性。其余查體因患者無法配合而未完成。

1.3輔助檢查人院后進(jìn)行了肝腎功能、心肌酶譜、輸血前4項(xiàng)、糖化血紅蛋白、甲狀腺功能、電解質(zhì)、凝血功能等檢查，結(jié)果均未見明顯異常。血常規(guī)顯示：白細(xì)胞計(jì)數(shù) 12.55×10⁹/L ;中性粒細(xì)胞百分比81.3% ；血紅蛋白 110g/L 。超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP） 135.61mg/L 。降鈣素原（PCT）O.0692ng/mL 。尿常規(guī)及糞常規(guī)均提示隱血陽性。血?dú)夥治鼋Y(jié)果： pH 值7.478；氧分壓 203.7mmHg ;剩余堿7.2mmol/L ;標(biāo)準(zhǔn)碳酸氫鹽 30.8mmol/L 。腫瘤標(biāo)志物檢測顯示：腫瘤相關(guān)抗原125為 56.90U/mL ；總前列腺特異抗原 8. 090μg/L （正常參考值 lt;4. 0 μg/L ）。肺部CT提示重癥肺炎。頭顱MRI顯示雙側(cè)海馬彌漫性異常信號，考慮為海馬硬化（見圖1A）。自身免疫性腦炎譜（血清）檢測顯示：抗谷氨酸受體（AMPAR2型）抗體IgG呈陽性，滴度為1：100 （見圖1B）。結(jié)合病史及相關(guān)輔助檢查，診斷為抗AMPAR腦炎。

1.4治療及療效人院后，患者首先接受了地西泮靜脈注射以控制癲癇發(fā)作，并持續(xù)泵人丙戊酸鈉及肌注苯巴比妥鈉。然而，癲癇仍頻繁發(fā)作。因此，3月5日停用丙戊酸鈉，改為口服左乙拉西坦和氯硝西泮，并加用奧氮平以控制躁動癥狀。在3月6日、8日、10日、12日和14日，患者進(jìn)行了血漿置換，每次置換濾量為 600mL 。3月19日，開始靜脈注射人免疫球蛋白（intravenousimmunoglobulin， ），劑量為 0.4g/（kg?d） ，連續(xù)使用5天以封閉抗體。3月11日，患者接受了甲潑尼龍 500mg 靜脈滴注，連續(xù)使用5天后劑量減半。3月28日，改用口服醋酸潑尼松 60mg ，此后每7天減量 10mg ，直至劑量降至10mg 。此外，患者還接受了氣管切開、通路吸氧、吸痰、抗感染、止咳化痰、護(hù)胃及維持水電解質(zhì)平衡等對癥支持治療。4月9日，患者再次出現(xiàn)躁動、睡眠障礙及精神行為異常，表現(xiàn)為無故落淚、夜不能寐，并伴有癲癇發(fā)作。4月11日，再次給予甲潑尼龍500mg 沖擊治療5天，并逐漸減量。4月16日，開始使用利妥昔單抗免疫抑制劑治療：第一天 100mg 靜脈滴注，第二天 500mg 靜脈滴注。4月17日，進(jìn)行 IVIg 鞏固治療一療程。治療后，患者癲癇發(fā)作得到控制，躁動消失，復(fù)查頭顱MRI與入院時對比，所見大致相仿（見圖1C）。建議患者完善PET-CT以進(jìn)一步排除腫瘤病變，但患者因個人原因拒絕，囑出院后密切隨訪。出院前查體：氣切套管、胃管均已拔除。神志清楚，言語稍含糊，可遵囑動作，高級神經(jīng)功能檢查大致正常。四肢肌肉萎縮好轉(zhuǎn)，四肢肌力5-級，四肢肌張力正常，余查體未見異常。2024年5月6日出院，院外繼續(xù)使用卡馬西平、左乙拉西坦抗癲癇；口服醋酸潑尼松 40mg 提高免疫力；氯硝西泮、奧氮平、利培酮改善精神癥狀;同時給予補(bǔ)鉀補(bǔ)鈣、護(hù)胃等對癥支持治療。院外隨訪半年，患者精神癥狀完全消失，無癲癇發(fā)作，無認(rèn)知功能障礙。

2討論

AE是一類由自身免疫機(jī)制介導(dǎo)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性疾病，占腦炎病例的 10%～20%^[1] 。根據(jù)不同類型的抗神經(jīng)元抗體及其相應(yīng)的臨床綜合征，AE可分為抗NMDAR腦炎、邊緣性腦炎和其他AE綜合征[2]。AMPAR 腦炎是邊緣性腦炎的一種，于 2009年首次報(bào)道。迄今為止，關(guān)于該病的報(bào)道較少，其發(fā)病機(jī)制仍不明確。有觀點(diǎn)認(rèn)為，致病機(jī)理涉及受體活性調(diào)節(jié)劑的影響、補(bǔ)體系統(tǒng)的激活、抗體介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用以及抗原的內(nèi)吞作用，這些因素共同導(dǎo)致細(xì)胞表面抗原數(shù)量的變化[3]。AMPAR是一種離子型谷氨酸受體，由亞基GluR1-4組成的異四聚體。它影響離子流動和膜電位的變化，介導(dǎo)大多數(shù)快速神經(jīng)興奮性傳導(dǎo)[4]。學(xué)者們通過免疫染色、免疫印跡和電生理分析法對其病理機(jī)制進(jìn)行了探索。研究發(fā)現(xiàn)，雖然AMPAR在整個中樞神經(jīng)系統(tǒng)中廣泛表達(dá)，但GluR1/2和GluR2/3在海馬CA3-CA1區(qū)和其他邊緣區(qū)域的水平異常高。AMPAR抗體通過誘導(dǎo)GluR1、GluR2受體內(nèi)化和數(shù)目減少，影響AMPAR介導(dǎo)的突觸傳遞，這會使抑制性突觸傳遞代償性減弱，同時增加神經(jīng)元的興奮性，可能導(dǎo)致患者出現(xiàn)記憶喪失和癲癇發(fā)作[5]。其誘因尚未完全闡明，目前認(rèn)為可能與病毒、細(xì)菌感染以及腫瘤相關(guān)。

抗AMPAR腦炎可發(fā)生于任何年齡段，但中老年女性發(fā)病率較高，通常以急性或亞急性形式起病。其臨床癥狀與AMPAR的分布區(qū)域密切相關(guān)。由于AMPAR主要分布于海馬、杏仁核和島葉等區(qū)域，患者多表現(xiàn)為邊緣性腦炎癥狀，也可出現(xiàn)單純性遺忘甚至暴發(fā)性重癥腦炎[。在抗AMPAR腦炎中，認(rèn)知功能障礙的發(fā)生率最高，多數(shù)患者以突發(fā)性短期記憶力喪失為首發(fā)癥狀。其次常見的是精神行為異常和意識障礙，而癲癇發(fā)作相對較少[4]。此外，由于AMPAR還分布于大腦皮質(zhì)、基底節(jié)、小腦、腦干和脊髓等部位，患者可能出現(xiàn)共濟(jì)失調(diào)、四肢截癱、呼吸及語言障礙等其他癥狀[7]。URRIOLA等[8]曾報(bào)道1例因高滲性昏迷和嚴(yán)重磨牙就診的暴發(fā)性起病患者，提示該病的臨床表現(xiàn)具有高度異質(zhì)性。本例患者為中年男性，亞急性起病，以頭痛、言語紊亂、記憶力下降為主要初期癥狀，隨后出現(xiàn)意識障礙、認(rèn)知障礙和癲癇反復(fù)發(fā)作，這些臨床表現(xiàn)與既往文獻(xiàn)報(bào)道相符。然而，由于其癥狀與精神障礙類疾病極為相似，這可能是外院誤診的主要原因。

腦脊液檢查顯示細(xì)胞數(shù)增多（以淋巴細(xì)胞為主）和蛋白質(zhì)水平升高，部分患者可檢測到寡克隆帶。所有患者的腦脊液中均存在抗AMPAR抗體，其中2/3的患者血清抗體呈陽性[9]。該患者人院時處于氣管切開狀態(tài)，且癲癇頻繁發(fā)作，因此無法配合進(jìn)行腰椎穿刺檢查，導(dǎo)致未能完成腦脊液自身免疫性抗體檢測?？笰MPAR腦炎患者的頭顱MRI表現(xiàn)多樣，大部分患者呈現(xiàn)異常影像，但也有部分患者影像完全正常。在本案例中，病變位于海馬區(qū)域，多數(shù)表現(xiàn)為海馬T2區(qū)信號增高，并伴有海馬硬化及輕度炎癥浸潤[10]。此外，2/3的患者腦電圖異常[9]。血清及腦脊液中抗AMPAR抗體的陽性結(jié)果是診斷該病的關(guān)鍵[2]。該患者具有典型的臨床表現(xiàn)，頭顱MRI顯示雙側(cè)海馬明顯硬化，血清抗AMPAR抗體陽性，符合抗AMPAR腦炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

治療措施包括免疫治療、針對癲癇發(fā)作和精神癥狀的對癥處理、支持性護(hù)理和康復(fù)治療。在本案例中，免疫治療發(fā)揮了重要作用，具體分為一線免疫治療、二線免疫治療、長程（維持）免疫治療、升級免疫治療和添加免疫治療等。其中，一線免疫治療包括糖皮質(zhì)激素 Ω，IVIg 和血漿置換[2]?；仡櫜∈罚静±婕跋莱鲅头尾扛腥镜木C合治療，激素的使用時機(jī)和劑量尤為關(guān)鍵?；颊呷朐簳r，肺部感染較重，且有消化道出血史，考慮到激素治療可能加重肺部感染及損傷胃黏膜的風(fēng)險，治療上先進(jìn)行5次血漿置換。隨后，患者咳痰明顯減少，無發(fā)熱，復(fù)查感染指標(biāo)下降，二便常規(guī)提示潛血陰性，再給予甲潑尼龍靜脈滴注，病情好轉(zhuǎn)后改用口服醋酸潑尼松。根據(jù)中國自身免疫性腦炎診治專家共識，本病例患者血清抗AMPAR抗體陽性，可考慮使用血漿置換。血漿置換可與激素聯(lián)合使用，若同時使用 IVIg ，應(yīng)先進(jìn)行血漿置換，再給予 IVIg 治療[2]。本病例的治療符合這一特點(diǎn)。本病易復(fù)發(fā)，一般情況下，聯(lián)合使用糖皮質(zhì)激素與 IVIg ，或多輪使用以 IVIg 為基礎(chǔ)的一線免疫治療，可取得較好的治療效果[-2]。本病例患者在接受了激素以及 IVIg 的聯(lián)合多次治療后，癥狀顯著緩解和改善，但住院期間未遵醫(yī)囑，自行停藥，導(dǎo)致病情復(fù)發(fā)，故啟用二線治療方案：靜脈注射利妥昔單抗。二線免疫治療主要包括利妥昔單抗等抗CD20單抗與靜脈注射環(huán)磷酰胺的方案，適用于一線免疫治療效果不佳的患者。例如，當(dāng)患者使用兩種或以上一線免疫治療兩周后病情仍未得到控制時，應(yīng)盡快啟動二線免疫治療。研究表明，在改善長期預(yù)后方面，二線免疫治療優(yōu)于強(qiáng)化（重復(fù)）一線免疫治療[9]

AE 合并相關(guān)腫瘤者稱為副腫瘤性 AE^[13] 。據(jù)統(tǒng)計(jì)，抗AMPAR抗體腦炎患者中約 60% 合并腫瘤，其中以胸腺瘤和小細(xì)胞肺癌最為常見[2]。其次為乳腺癌和卵巢癌，也有病例報(bào)告伴有甲狀腺癌、膀胱癌、骨肉瘤和黑色素瘤[6]。該患者腫瘤標(biāo)志物升高，但尚未進(jìn)行相關(guān)檢查，因此后期有必要對其進(jìn)行全身腫瘤的監(jiān)測并長期隨訪。

隨著神經(jīng)醫(yī)學(xué)專業(yè)的發(fā)展、各種指南的制定和培訓(xùn)的開展，醫(yī)務(wù)人員對抗AMPAR腦炎的認(rèn)知逐漸提升。然而，這一相對典型的病例仍被誤診。該患者在外院反復(fù)住院，主要被診斷為腦器質(zhì)性精神障礙，以控制精神癥狀為主要治療手段，但治療效果不佳。這提示我們該病極易被誤診為腦器質(zhì)性精神障礙，導(dǎo)致治療延誤，影響預(yù)后。本病例治療效果顯著，可能與該患者尚未發(fā)生不可逆損害和及時使用免疫治療等因素有關(guān)。作為醫(yī)者，我們應(yīng)提高對此類疾病的認(rèn)識，做到早期識別、早期干預(yù)、早期治療，及時祛除病因，根治或延緩病情發(fā)展及不良事件發(fā)生。

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（收稿日期：2024-10-22 修回日期：2025-01-13）（編輯：梁明佩）