特發(fā)性肉芽腫性乳腺炎的診療進(jìn)展

ProgressinDiagnosis and Treatment of Idiopathic Granulomatous Mastitis/ZHANG Hao，YU Xiaojie， ZHANG Haojie， CHENG Lihao，YANG Zhenlin.//Medical Innovation of China，2025，22（20）： 172-176

[Abstract]Idiopathic granulomatous mastitis （IGM） is rare，but the number of patients has been increasing in recent years，and there is a problemof improperdiagnosis and treatment， therefore，a systematic review of IGM has important clinical significance.TheetiologyandpathogenesisofIGMremainunclear，itisprimarilybelieved tobe associated with autoimmunity，Kreicorynebacterium infectionand hormonal disorders.The clinical manifestations and imaging findings of IGMaresimilar to those of breast cancer，lacking specificity，pathological examination is the gold standard for thediagnosisof IGM.Currently，there isnouniformstandardforthe treatmentof IGM，and surgical treatment should be cautiously applied，and treatment options should be selected based on theirown clinical experienceand patients'wishes.Thisarticle reviews theresearch progressof IGMetiology，pathogenesis，diagnosis and treatment by reviewing domestic and foreign literature reports on IGM-related research and combining clinical experience.

[Keywords] Idiopathic granulomatous mastitisEtiology DiagnosisTreatment

First-author'saddress：Department of Thyroid Surgery，Binzhou Medical University Hospital Binzhou 256603， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2025.20.040

特發(fā)性肉芽腫性乳腺炎（IGM）又稱肉芽腫性小葉性乳腺炎，由Kessler等[在1972年首次提出，并將其描述為一種在臨床表現(xiàn)上和乳腺癌難以區(qū)分的乳腺特發(fā)性疾病，報(bào)道其組織學(xué)表現(xiàn)與自身免疫性疾病如肉芽腫性甲狀腺炎、肉芽腫性前列腺炎和肉芽腫性睪丸炎相似。它是一種圍繞乳腺組織小葉的慢性非壞死性肉芽腫性炎癥，無惡性或壞死跡象[2。絕大多數(shù)肉芽腫性乳腺炎病例與特定的自身免疫性疾病無關(guān)，因此被認(rèn)為是“特發(fā)性”的[3]。

雖然其病因與發(fā)病機(jī)制至今尚未明確，但可能與自身免疫過程、亞臨床感染（棒狀桿菌）激素紊亂、肥胖、妊娠、哺乳等有關(guān)，也可能與吸煙、∝-1 抗胰蛋白酶缺乏癥及口服避孕藥有關(guān)[4]。然而，由創(chuàng)傷、細(xì)菌感染或化學(xué)刺激等因素引起乳腺導(dǎo)管損傷，導(dǎo)致淤積的乳汁蛋白進(jìn)入乳腺間質(zhì)，引起與乳汁蛋白相關(guān)的自身免疫反應(yīng)是目前相對(duì)比較認(rèn)可的解釋IGM發(fā)病機(jī)制的假說[5。流行病學(xué)上，IGM很罕見，根據(jù)病理和細(xì)胞學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)，IGM僅占乳腺活檢樣本的 0.44%～1.60%^[2] 。有研究顯示，IGM占乳腺所有炎癥性疾病的 24% ，IGM的年患病率和發(fā)病率分別為每10萬名婦女2.4例和 0.37%^[6] 。在臨床診斷方面，其臨床表現(xiàn)和影像學(xué)特征缺乏特異性，與乳腺癌十分相似，易與其混淆，組織病理學(xué)檢查是診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”[7]。IGM治療包括隨訪觀察、抗生素治療、抗結(jié)核藥物治療、糖皮質(zhì)激素治療、免疫抑制劑治療、手術(shù)治療、中醫(yī)藥治療、聯(lián)合治療等[8。然而，由于IGM的分子機(jī)制并未被闡明，具體的治療策略并未有定論。本文通過回顧國(guó)內(nèi)外關(guān)于IGM相關(guān)研究的文獻(xiàn)報(bào)道并結(jié)合臨床經(jīng)驗(yàn)，對(duì)IGM的病因、發(fā)病機(jī)制、診斷及治療的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1病因及發(fā)病機(jī)制

目前，IGM的病因及發(fā)病機(jī)制尚未清楚。根據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)，自身免疫異常、棒狀桿菌感染、高催乳素血癥、乳房創(chuàng)傷、妊娠、哺乳、 ∝-1 抗胰蛋白酶缺乏、吸煙、口服避孕藥等可能參與IGM的發(fā)生和發(fā)展。而且，不同的致病機(jī)制不一定是獨(dú)立起作用的，致病因素往往不止一種。

1.1自身免疫可能是IGM的發(fā)病原因（免疫系統(tǒng)缺陷）

Brown等[]認(rèn)為，哺乳期導(dǎo)管內(nèi)殘留乳汁引起的局部免疫反應(yīng)對(duì)IGM的發(fā)病至關(guān)重要。目前較獲得認(rèn)可的IGM發(fā)病機(jī)制假說：由創(chuàng)傷、細(xì)菌感染或化學(xué)刺激等因素引起乳腺導(dǎo)管損傷，導(dǎo)致淤積的乳汁蛋白進(jìn)入乳腺間質(zhì)，引起與乳汁蛋白相關(guān)的自身免疫反應(yīng)。Adams等[發(fā)現(xiàn)IGM患者常伴有結(jié)節(jié)性紅斑和關(guān)節(jié)炎，提示該病的發(fā)病機(jī)制與自身免疫有關(guān)。此外，一系列自身免疫性疾病可能會(huì)對(duì)乳房產(chǎn)生影響，導(dǎo)致IGM，包括以下情況：（1）肉芽腫性疾病，如結(jié)節(jié)病、克羅恩??；（2）結(jié)締組織疾病，如狼瘡或干燥綜合征；（3）器官特異性自身免疫性疾病，如糖尿病或甲狀腺炎；（4）全身性疾病，如IgG4相關(guān)疾病或全身性血管炎[12-13]。提示IGM可能是一種自身免疫性疾病。一項(xiàng)針對(duì)IGM確切病因和發(fā)病機(jī)制的研究中指出，炎癥細(xì)胞如 IgG4 、CD68、CD163、CD57等，與IGM的發(fā)生密切相關(guān)[4]。一些患者可檢測(cè)到循環(huán)自身抗體，如類風(fēng)濕因子（RF）抗核抗體（ANA）或抗DNA抗體，提示自身免疫在IGM的病理生理中起作用[15]。IGM對(duì)類固醇治療反應(yīng)良好，也符合自身免疫假說。但值得一提的是，在一項(xiàng)探討自身抗體的研究中，結(jié)果不支持自身抗體包括RF、ANA、抗ds-DNA、核周型抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體和抗環(huán)瓜氨酸肽抗體在IGM中的臨床應(yīng)用。

目前，針對(duì) IGM 的基礎(chǔ)研究相對(duì)較少[16]。趙陽(yáng)等[在一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)，IGM的發(fā)病過程與PI3K/AKT/mTOR 通路及免疫球蛋白密切相關(guān)，外周血中的免疫球蛋白和補(bǔ)體系統(tǒng)異常也揭示了IGM可能是一種由于免疫系統(tǒng)缺陷而導(dǎo)致的自身免疫性疾病。Albayrak等[18]從蛋白組學(xué)層面揭示了IGM的癌癥樣行為及其與免疫系統(tǒng)的關(guān)系，并指出與免疫缺陷相關(guān)的蛋白質(zhì)可能具有作為診斷IGM標(biāo)志物的潛在價(jià)值。STRING分析顯示，5個(gè)差異調(diào)節(jié)蛋白與聯(lián)合免疫缺陷相關(guān)，它們是嘌呤核苷磷酸化酶（PNP）TAP1、整合素 ∝L （ITGAL）、PRKDC和蛋白酪氨酸磷酸酶受體C型（PTPRC），而其他蛋白則參與胰島素應(yīng)答和中性粒細(xì)胞脫粒[18]。該研究在蛋白質(zhì)水平上展示了IGM與免疫系統(tǒng)的關(guān)系，并強(qiáng)調(diào)了該疾病的癌癥樣行為。

然而，最新研究顯示，IGM患者血清和組織微環(huán)境中存在幾種免疫分子的紊亂，包括促炎因子IL-2、IL-6、IL-8、IL-17、IL-22、IL-23和 抑炎因子IL-4、IL-10等細(xì)胞因子，研究也證實(shí)，這些細(xì)胞因子參與IGM的發(fā)病過程，支持自身炎癥的論點(diǎn)[19-20]。有研究發(fā)現(xiàn)，IGM患者血清IL-22、IL-23水平高于無乳腺病史的育齡期女性，緩解期IGM患者血清IL-10水平增加[。但這項(xiàng)研究還需要大量病例和前瞻性臨床研究的支持。Huang等[研究指出，IL-6與IGM的嚴(yán)重程度密切相關(guān)。目前研究結(jié)果，特別是與血清IL-22和IL-23水平相關(guān)的結(jié)果，支持了IGM的自身炎癥理論。漿細(xì)胞性乳腺炎（PCM）和IGM組織樣本中的C3/C3a-C3aR和C5/_C5a-C5aR1 水平升高，C3和C5的外周血水平?jīng)]有差異，而C3a和C5a在外泌體中高表達(dá)[21，這些結(jié)果表明，補(bǔ)體家族在IGM中被激活，外泌體富集C3a和C5a，并介導(dǎo)炎癥的擴(kuò)散。IGM組織中乳腺導(dǎo)管上皮細(xì)胞嚴(yán)重受損，并通過相關(guān)病理方法進(jìn)行了驗(yàn)證。研究表明，膜攻擊復(fù)合物（MAC）在IGM組織中高度表達(dá)，而外泌體在理解MAC中起著非常重要的作用。此外，MAC參與P-選擇素、E-選擇素和細(xì)胞間黏附分子-1（ICAM-1）上調(diào)的乳腺導(dǎo)管上皮細(xì)胞的炎癥浸潤(rùn)和病變 [22]。

1.2棒狀桿菌感染

克氏棒狀桿菌是一種親脂性的革蘭陽(yáng)性棒狀桿菌，其通過自身的外毒素及菌體中噬菌體的存在而產(chǎn)生致病性，其親脂特性使它很容易在富含脂肪的乳房中生長(zhǎng)和增殖[23]，該桿菌已被確定為IGM的病原體[24]。Taylor等[25]對(duì)34例女性進(jìn)行了回顧性分析，其中14例在組織學(xué)切片中發(fā)現(xiàn)棒狀桿菌，桿菌被中性粒細(xì)胞和化膿性肉芽腫包圍，其中需要著重關(guān)注克氏棒狀桿菌。一項(xiàng)對(duì)于IGM病例的回顧性研究指出，有 12.70% （8/63）的IGM患者在乳房活檢中顯示克氏棒狀桿菌[2]。另一項(xiàng)關(guān)于在IGM乳房膿腫中發(fā)現(xiàn)克氏棒狀桿菌占主導(dǎo)地位的報(bào)道，再次證實(shí)了克氏棒狀桿菌在IGM中的重要作用[2。楊瑋等[27對(duì)IGM乳腺穿刺標(biāo)本進(jìn)行培養(yǎng)，收集得到純培養(yǎng)、不重復(fù)的20株菌株，與經(jīng)過質(zhì)譜分子鑒定及16SrRNA測(cè)序分析所得細(xì)菌相比，有19株結(jié)果一致，其中16株均為克氏棒狀桿菌。Tan等[2從1例復(fù)發(fā)性肉芽腫性乳腺炎中分離出克氏棒狀桿菌全基因組序列。陳玲等[29在116例病理診斷為IGM的手術(shù)切除標(biāo)本中，檢測(cè)出60例（ 51.7% ）存在革蘭陽(yáng)性桿菌，極有可能與棒狀桿菌感染有關(guān)。Fujii等[24]也在近6年的18例IGM手術(shù)標(biāo)本中，發(fā)現(xiàn)7例（ 38.9% ）存在克氏棒狀桿菌基因。從以上研究結(jié)果來看，IGM與克氏棒狀桿菌有關(guān)，但值得注意的是，研究中如何區(qū)分從病灶中分離出的棒狀桿菌是正常的內(nèi)生菌群還是導(dǎo)致感染的病原菌。未來的研究是否可以通過實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)排除相關(guān)干擾，并通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證相關(guān)研究結(jié)果，這是需要進(jìn)一步探討的問題。

1.3 激素水平

激素效應(yīng)IGM通常在有母乳喂養(yǎng)史或最近分娩的婦女中檢測(cè)到。妊娠、母乳喂養(yǎng)和高泌乳素血癥也被認(rèn)為是IGM可能的發(fā)病機(jī)制。有研究發(fā)現(xiàn)，IGM與泌乳素（PRL）、雌激素（ER）水平相關(guān)[30]。

有研究分析了IGM的可能原因是激素不平衡與比率的偏移，分泌物在導(dǎo)管內(nèi)保留導(dǎo)致導(dǎo)管擴(kuò)張，進(jìn)而導(dǎo)管破裂導(dǎo)致了局部超敏反應(yīng)[30]。一項(xiàng)研究指出，在停用誘導(dǎo)高泌乳素血癥的藥物并使泌乳素水平正?；螅琁GM癥狀得到改善[3]，且藥物誘導(dǎo)的高催乳素血癥引起的泌乳變化可能會(huì)增加感染肉芽腫性乳腺炎的風(fēng)險(xiǎn)。還有假說提出，泌乳素能使乳腺上皮細(xì)胞的核因子 -κB 通路激活，使上皮細(xì)胞分泌促炎因子，如 IL-1β 、IL-6、TNF- ∝ 、粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子和 IFN-γ 等。這些炎癥因子使小葉間質(zhì)產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，最終導(dǎo)致膿腫形成[32]。此外，肥胖可以促進(jìn)ER的產(chǎn)生[33]，而促進(jìn)炎癥的發(fā)生發(fā)展。因此，激素水平在IGM的發(fā)病與進(jìn)展中發(fā)揮著重要作用，但其具體機(jī)制需進(jìn)一步明確。

2診斷

該病目前的誤診率高達(dá) 40% ，誤診原因主要為部分臨床醫(yī)師對(duì)該病認(rèn)識(shí)不足、輔助檢查不充分及病理檢查的延遲[4]。IGM主要表現(xiàn)為乳房腫塊、疼痛，繼而出現(xiàn)乳房膿腫，潰破后創(chuàng)面難以愈合，乳房?jī)?nèi)部形成竇道，遷延難愈，導(dǎo)致病程延長(zhǎng)，同時(shí)伴同側(cè)腋窩淋巴結(jié)腫大、壓痛，全身癥狀不明顯。IGM的腫塊通常質(zhì)地柔軟，可伴有皮膚橘皮樣變甚至乳頭內(nèi)陷[34]。在針對(duì)IGM影像學(xué)表現(xiàn)的研究中，常規(guī)超聲作為診斷的首選方法最多見，磁共振次之，X射線與CT研究較少，但其影像學(xué)表現(xiàn)缺乏特異性，有時(shí)難與乳腺癌進(jìn)行區(qū)分。Makal等[35在一項(xiàng)研究中指出，橫波彈性成像（SWE）在鑒別IGM和乳腺癌方面具有很高的敏感度（ 97.5% ）和特異度（ 93.0% ）。

IGM診斷主要依靠組織病理學(xué)檢查，病理學(xué)檢查是確診IGM的金標(biāo)準(zhǔn)，可明確診斷。其特征性表現(xiàn)為以乳腺終末導(dǎo)管、乳腺小葉為中心的慢性肉芽腫性炎，病灶多灶性分布，大小、數(shù)量不一，病變內(nèi)大部分導(dǎo)管與腺泡消失，小葉結(jié)構(gòu)通常存在，小葉內(nèi)導(dǎo)管上皮可增生、萎縮、減少或消失，小葉內(nèi)可見淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)等浸潤(rùn)，也可見上皮樣細(xì)胞、多核巨細(xì)胞及多灶性小膿腫和脂質(zhì)體空泡形成[36-37]。活檢顯示，非干酪化肉芽腫伴上皮樣組織細(xì)胞、巨細(xì)胞、漿細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞局限于乳腺小葉內(nèi)，可確診。

IGM臨床表現(xiàn)與結(jié)核性乳腺炎十分相似，因此兩者需要鑒別診斷。結(jié)核性乳腺炎發(fā)病年齡更小，病變范圍更廣，主要病理特征為干酪樣壞死，結(jié)核性乳腺炎干酪樣壞死的發(fā)生率超過 90% ，IGM為10%^[2] 。同樣需要與IGM鑒別診斷的疾病包括乳腺惡性腫瘤、哺乳期乳腺炎、乳腺脂肪壞死、結(jié)核病、纖維囊性乳腺病、導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤、糖尿病性乳腺病、異物肉芽腫、結(jié)節(jié)病、真菌及寄生蟲感染等[37]。

3治療

IGM治療包括：隨訪觀察、抗生素治療、抗結(jié)核藥物治療、類固醇治療、免疫抑制劑治療、中醫(yī)藥治療、手術(shù)治療、聯(lián)合治療等。有研究統(tǒng)計(jì)，IGM患者接受不同的治療方法，可以在6＼～12個(gè)月穩(wěn)定病情，且超過一半未接受任何治療的患者顯示完全緩解，因此隨訪觀察不失為一種選擇[38]。

IGM通常被認(rèn)為是一種自身免疫性疾病，主要是因?yàn)槊庖哒{(diào)節(jié)劑，如類固醇和甲氨蝶呤（MTX）等對(duì)IGM的治療效果良好，雖然在具體用藥方面還沒有廣泛共識(shí)[39，但類固醇和MTX治療IGM的效果已經(jīng)得到廣泛認(rèn)可。Dehertogh等[40]在1980年首次全身使用類固醇，并報(bào)道大劑量類固醇對(duì)復(fù)發(fā)或難治性病例比其他治療更有效。之后諸多文獻(xiàn)提出，初始類固醇治療劑量為 30～60mg/d ，在幾周內(nèi)逐漸減少劑量。Gunduz等[4用局部類固醇治療11例患者，其中只有2例需要第2個(gè)療程。類固醇治療持續(xù)性腫塊也很有效，可以在術(shù)前和術(shù)后縮小病變，類固醇給藥后聯(lián)合手術(shù)切除剩余組織可降低復(fù)發(fā)率，提供更好的美容效果[42]。有報(bào)道稱，類固醇可以縮小腫塊尺寸，而且對(duì)于復(fù)雜病例的腫塊切除術(shù)后，應(yīng)給予類固醇，防止IGM復(fù)發(fā)，但對(duì)于類固醇的標(biāo)準(zhǔn)用量及療程并沒有明確的規(guī)定[43]。需要注意的是類固醇會(huì)加重感染，因此在使用前應(yīng)先治療重復(fù)感染，并排除禁忌證[43]。

多達(dá)一半的IGM病例可能發(fā)展為慢性疾病。手術(shù)治療應(yīng)謹(jǐn)慎，手術(shù)治療的復(fù)發(fā)率為 16%～50%^[2] 且手術(shù)并發(fā)癥可能比原發(fā)病變更嚴(yán)重[44]。然而，如果最初的類固醇治療不成功，手術(shù)治療通常是次佳選擇，手術(shù)也可以作為第一步類固醇治療后的治療。以1名35歲女性IGM患者為例，口服激素治療3周后行手術(shù)切除，術(shù)后隨訪1年未復(fù)發(fā)[。由于對(duì)該病的病因、病原學(xué)及病理認(rèn)識(shí)不充分，這些治療方案尚存在一定局限性。

雖然現(xiàn)階段不能完全認(rèn)識(shí)IGM的發(fā)病機(jī)制，但是對(duì)于其病因、發(fā)病機(jī)制已有了初步認(rèn)識(shí)?？耸习魻顥U菌是該病的主要病原體，自身免疫功能異常及激素紊亂與該病的密切關(guān)系已得到證實(shí)。因此，對(duì)于已通過空心針穿刺活檢進(jìn)行病理學(xué)檢查而診斷為IGM的患者，應(yīng)檢測(cè)其泌乳素和自身免疫抗體水平，繼而進(jìn)行針對(duì)性治療，謹(jǐn)慎應(yīng)用手術(shù)治療。

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（收稿日期：2024-10-14）（本文編輯：程旭然）