PI3K-Akt-mTOR信號(hào)通路在胰腺癌中的研究進(jìn)展

[摘要] 胰腺癌惡性程度高，死亡率和發(fā)病率幾乎相近，預(yù)后極差。近年來(lái)手術(shù)、化療、靶向及免疫等綜合治療在胰腺癌的治療中取得部分效果，但胰腺癌患者的整體生存率未見(jiàn)明顯改善。尋找胰腺癌特定的生物標(biāo)志物或腫瘤信號(hào)通路對(duì)探究新的治療靶點(diǎn)、改善胰腺癌患者的預(yù)后和延長(zhǎng)生存期至關(guān)重要。磷脂酰肌醇–3–激酶–蛋白激酶B–哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白信號(hào)通路激活后與胰腺癌的發(fā)生發(fā)展緊密相關(guān)。胰腺癌治愈困難，靶向治療是未來(lái)的研究方向，相關(guān)信號(hào)通路抑制劑具有良好的靶向抗腫瘤效果，因此，未來(lái)抑制劑的進(jìn)一步研發(fā)讓靶向治療胰腺癌成為可能。

[關(guān)鍵詞] 磷脂酰肌醇–3–激酶–蛋白激酶B–哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白；胰腺癌；抑制劑；進(jìn)展

[中圖分類(lèi)號(hào)] R735.9" """"[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A """""[DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2025.18.026

胰腺癌是全球范圍內(nèi)癌癥相關(guān)死亡的主要原因之一，惡性程度高，被稱為“癌中之王”；患者的5年生存率僅為9%～10%，在所有消化道惡性腫瘤中處于最低^[1]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，目前胰腺癌在國(guó)內(nèi)惡性腫瘤發(fā)病率居第10位，相關(guān)死亡率居第6位，且發(fā)病率呈逐漸上升趨勢(shì)，死亡率和發(fā)病率幾乎相近^[2]。在胰腺癌病理學(xué)類(lèi)型中，90%為導(dǎo)管腺癌，具有侵襲性高、預(yù)后差等特點(diǎn)。現(xiàn)行胰腺癌的治療方式包括手術(shù)治療、化療、放療、靶向及免疫治療等，根治性手術(shù)切除迄今仍是胰腺癌獲得治愈機(jī)會(huì)的首選方法。然而臨床上約80%的患者在接受診療時(shí)往往處于中晚期，已失去手術(shù)機(jī)會(huì)。雖然近年來(lái)綜合治療在胰腺癌的治療中取得部分良好效果，但胰腺癌的整體生存率未見(jiàn)明顯改善。因此，尋找胰腺癌特定的生物標(biāo)志物或腫瘤信號(hào)通路對(duì)了解其生物學(xué)特性、探究新的治療靶點(diǎn)、改善胰腺癌患者預(yù)后和延長(zhǎng)生存期至關(guān)重要。研究發(fā)現(xiàn)磷脂酰肌醇–3–激酶（phosphatidylinositol–3–kinase，PI3K）–蛋白激酶B（protein kinase B，Akt）–哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）信號(hào)通路在調(diào)控細(xì)胞增殖、凋亡、運(yùn)動(dòng)、代謝和自噬等過(guò)程中發(fā)揮關(guān)鍵作用，同時(shí)在惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展及治療中也發(fā)揮重要作用^[3]。本文對(duì)PI3K–Akt–mTOR通路的組成、激活途徑及在胰腺癌進(jìn)展中的作用進(jìn)行綜述，并進(jìn)一步探討未來(lái)免疫抑制劑靶向治療胰腺癌的可能性。

1 "PI3K-Akt-mTOR通路

1.1 "PI3K-Akt-mTOR通路的組成及激活

PI3K–Akt–mTOR信號(hào)通路是細(xì)胞內(nèi)重要的信號(hào)傳導(dǎo)途徑，對(duì)調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖、分化、自噬和凋亡有重要的作用。PI3K是一種脂質(zhì)激酶家族成員，主要參與調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長(zhǎng)、存活、增殖和代謝等基本生物學(xué)過(guò)程，其功能涉及在信號(hào)通路中磷脂酰肌醇–3，4，5–三磷酸（phosphatidylinositol–3，4，5–trisphosphate，PIP3）的合成，進(jìn)而激活下游信號(hào)分子的級(jí)聯(lián)，影響細(xì)胞的一系列生理和病理進(jìn)程。PI3K共3類(lèi)，目前發(fā)現(xiàn)只有Ⅰ類(lèi)PI3K與惡性腫瘤形成有密切關(guān)系。Ⅰ類(lèi)PI3K包括PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kγ和PI3Kδ，其催化亞基分別由PIK3CA、PIK3CB、PIK3CG及PIK3CD基因編碼。Ⅰ類(lèi)PI3K根據(jù)其結(jié)構(gòu)、底物特異性和調(diào)控性進(jìn)一步分為ⅠA和ⅠB兩種亞型。研究發(fā)現(xiàn)正常生理下PI3K處于失活狀態(tài)，當(dāng)PIK3CA基因發(fā)生致病性突變時(shí)，可編碼出異常的PI3Kα（p110α），使PI3K處于激活狀態(tài)，導(dǎo)致通路紊亂。Akt是一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，是PI3K下游的主要分子，對(duì)調(diào)控細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖及代謝發(fā)揮重要作用。Akt具有3個(gè)不同的功能域^[4]。在接收到來(lái)自上游分子信號(hào)后，PI3K激活生成PIP3與Akt的PH結(jié)構(gòu)域相互識(shí)別，在磷酸肌醇依賴蛋白激酶1和磷酸肌醇依賴蛋白激酶2的作用下蛋白發(fā)生磷酸化，導(dǎo)致Akt激活。激活后的Akt再轉(zhuǎn)移到細(xì)胞內(nèi)，繼續(xù)靶向調(diào)控mTOR、促凋亡蛋白Bad和核轉(zhuǎn)錄因子（NF-kappa B，NF-κB）等下游信號(hào)分子^[5]。mTOR是一種哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白，是PI3K信號(hào)通路中的第3個(gè)效應(yīng)者，是Akt下游通路的主要靶點(diǎn)，也是多條信號(hào)通路匯合的樞紐，共包括5個(gè)結(jié)構(gòu)域。mTOR參與細(xì)胞生長(zhǎng)代謝的多種信號(hào)通路，可整合來(lái)自三大營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和細(xì)胞外信號(hào)的輸入。mTOR激活后可引起多個(gè)下游靶點(diǎn)的磷酸化。mTOR的作用是通過(guò)兩種不同的復(fù)合體調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長(zhǎng)和凋亡，即1型（mTORC1）和2型（mTORC2）。兩種復(fù)合體的區(qū)別在于組分不同，分別為Raptor和Rictor。一般認(rèn)為mTORC1是Akt的主要下游效應(yīng)因子之一，對(duì)雷帕霉素較敏感?；罨蟮膍TORC1通過(guò)磷酸化下游的真核翻譯延長(zhǎng)因子4E結(jié)合蛋白1和p70核糖體蛋白S6激酶（p70 ribosomal protein S6 kinase，p70S6K），對(duì)細(xì)胞增殖、分化、凋亡、自噬及代謝等多種生物學(xué)功能發(fā)揮調(diào)節(jié)作用^[6]。

1.2 "PI3K-Akt-mTOR信號(hào)通路與胰腺癌

胰腺癌早期癥狀不典型，易與其他疾病混淆。多數(shù)患者由于重視度不夠，住院治療時(shí)往往喪失治療時(shí)機(jī)。據(jù)統(tǒng)計(jì)，從癌前病變發(fā)展為浸潤(rùn)性腺癌至少需要10余年時(shí)間。研究發(fā)現(xiàn)胰腺癌患者早期大多數(shù)存在K-RAS基因突變，即主要的致癌驅(qū)動(dòng)突變。K-RAS突變后可調(diào)節(jié)下游的PI3K–Akt–mTOR等多條信號(hào)通路。K-RAS突變導(dǎo)致PIK3CA過(guò)表達(dá)，進(jìn)而通過(guò)PDK1觸發(fā)腺泡–導(dǎo)管化生（acinar-to-ductal metaplasia，ADM）重編程，導(dǎo)致胰腺癌發(fā)生，K-RAS–PI3K軸在介導(dǎo)ADM和胰腺癌的發(fā)生發(fā)展中起關(guān)鍵作用^[7]。此外，研究表明PI3K、Akt和mTOR失調(diào)是促使胰腺癌進(jìn)展的3個(gè)關(guān)鍵因素^[8]。

2 "PI3K-Akt-mTOR信號(hào)通路在胰腺癌中的作用

PI3K–Akt–mTOR通路是腫瘤免疫中的重要通路，激活后與胰腺癌的發(fā)生發(fā)展緊密相關(guān)，可誘導(dǎo)胰腺癌形成，抑制凋亡，促進(jìn)遷移和化療耐藥，從多條途徑促進(jìn)胰腺癌的進(jìn)展。PI3K–Akt–mTOR信號(hào)通路在胰腺癌中的作用如下。

2.1 "抑制胰腺癌細(xì)胞凋亡、誘導(dǎo)腫瘤形成

在PI3K–Akt–mTOR信號(hào)通路中，Akt是促進(jìn)腫瘤惡性進(jìn)展的主要抗凋亡調(diào)節(jié)因子，發(fā)揮腫瘤細(xì)胞抑凋亡、促生存的關(guān)鍵作用?；罨腁kt可磷酸化Bad蛋白的Ser136位點(diǎn)，致使Bcl-xL蛋白從二聚體中釋放發(fā)揮抗凋亡作用^[9]。Akt可磷酸化激活X連鎖凋亡抑制蛋白（X-linked inhibitor of apoptosis protein，XIAP），抑制促凋亡蛋白半胱天冬酶（caspase3、caspase8、caspase9）發(fā)揮抗凋亡作用?；罨腁kt可上調(diào)泛素連接酶的活性和促進(jìn)P53基因失活，進(jìn)而阻斷P53介導(dǎo)的促凋亡反應(yīng)。Akt可磷酸化NF-κB抑制酶，進(jìn)而上調(diào)抗凋亡基因發(fā)揮作用^[10]。此外，Akt活化后可導(dǎo)致糖原合酶激酶 3（glycogen synthase kinase 3，GSK3）失活，加速糖酵解和促進(jìn)腺苷三磷酸（adenosine triphosphate，ATP）生成，從而抑制細(xì)胞凋亡?；罨腁kt可磷酸化叉頭轉(zhuǎn)錄因子（forkhead box O，F(xiàn)oxO）家族，防止細(xì)胞周期停滯，進(jìn)而增加腫瘤細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)腫瘤形成^[11]。

2.2 "促進(jìn)胰腺癌新生血管形成

新生血管的形成可為腫瘤細(xì)胞提供養(yǎng)分，對(duì)惡性腫瘤浸潤(rùn)性生長(zhǎng)和遠(yuǎn)處遷移起重要作用。PI3K可介導(dǎo)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）信號(hào)的傳遞，引起內(nèi)皮細(xì)胞遠(yuǎn)處遷移。Akt激活后可激活一氧化氮合酶，刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生一氧化氮，促進(jìn)新生血管生成^[12]。mTOR的p70S6K位點(diǎn)被激活后，可誘導(dǎo)缺氧誘導(dǎo)因子（hypoxia inducible factor-1α，HIF-1α）的表達(dá)，刺激新生血管生成^[13]。磷酸酶和張力蛋白同源物（phosphatase and tensin homolog，PTEN）是VEGF介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)的負(fù)性調(diào)節(jié)劑，PI3K–Akt–mTOR通路中通常有PTEN基因缺失。PTEN失活或缺失可提高VEGF表達(dá)，促進(jìn)新生血管生成^[14]。

2.3 "促進(jìn)胰腺癌侵襲和轉(zhuǎn)移

侵襲和轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤的重要特征，也是胰腺癌患者治療失敗和早期死亡的主要原因之一。PI3K–Akt–mTOR信號(hào)通路激活后可促進(jìn)胰腺癌細(xì)胞的侵襲和遷移。激活后的Akt可磷酸化mTORC1及其下游靶點(diǎn)，導(dǎo)致上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化標(biāo)志物波形蛋白和N–鈣黏蛋白上調(diào)及E–鈣黏蛋白、緊密連接蛋白–1和密封蛋白減少，促使腫瘤細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移^[15]。p70S6K激活后可促進(jìn)基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMP）表達(dá)升高，使腫瘤細(xì)胞更易發(fā)生侵襲和轉(zhuǎn)移^[16]。此外，研究還發(fā)現(xiàn)部分微RNA可作為PI3K通路的調(diào)節(jié)劑，通過(guò)阻滯翻譯降低PTEN水平，增加腫瘤細(xì)胞的遠(yuǎn)處遷移^[17]。

2.4 "促進(jìn)胰腺癌化療耐藥

目前新輔助化療或輔助化療仍是中晚期胰腺癌的主流治療方法。氟尿嘧啶類(lèi)、吉西他濱、鉑類(lèi)、伊立替康類(lèi)、白蛋白紫杉醇是胰腺癌常用且效果良好的化療藥物，但化療藥物耐藥往往是惡性腫瘤治療失敗的重要原因。因此，增強(qiáng)化療藥物療效或逆轉(zhuǎn)化療藥物耐藥是腫瘤治療中亟待解決的難題。研究表明自噬是腫瘤細(xì)胞化療耐藥的一個(gè)重要因素。mTOR在受到抑制后，可影響下游通路中其誘導(dǎo)的自噬，有效降低化療藥物耐藥。因此，理論上應(yīng)用mTOR抑制劑或PI3K/mTOR雙重抑制劑對(duì)治療胰腺癌自噬性化療耐藥具有積極作用。

3 "PI3K-Akt-mTOR信號(hào)通路免疫抑制劑在胰腺癌中的研究

胰腺癌治愈困難，靶向治療是未來(lái)的研究方向。PI3K–Akt–mTOR信號(hào)通路的激活可促進(jìn)胰腺癌的發(fā)生發(fā)展，因此理論上可應(yīng)用該通路的抑制劑成分對(duì)胰腺癌進(jìn)行靶向治療。通過(guò)抑制這一途徑，可重新編程胰腺癌細(xì)胞的代謝過(guò)程，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡或功能喪失，從而阻止癌細(xì)胞的進(jìn)一步增殖和擴(kuò)散，對(duì)胰腺癌治療有重要作用。目前，PI3K–Akt–mTOR信號(hào)通路抑制劑分為PI3K抑制劑、Akt抑制劑、mTOR抑制劑和雙重或多重抑制劑4類(lèi)。

3.1 "PI3K抑制劑

PI3K抑制劑的作用機(jī)制是促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡并增強(qiáng)化療藥物的敏感度。LY294002是首個(gè)被發(fā)現(xiàn)的廣譜PI3K抑制劑，可抑制腫瘤血管生成及生長(zhǎng)，與多種抗腫瘤藥物聯(lián)合可有效提高藥物療效，并減緩耐藥產(chǎn)生^[18]。Buparlisib（BKM120，NVP-BKM120）也是一種廣譜的PI3K抑制劑，可抑制PI3K的多個(gè)亞型。研究表明其在K-RAS基因突變的卵巢癌和胰腺癌患者中均表現(xiàn)出良好的抗腫瘤活性。Copanlisib（BAY80-6946）主要作用于PI3Kα和δ亞型。一項(xiàng)Ⅰ期臨床試驗(yàn)結(jié)果證實(shí)其對(duì)晚期惡性腫瘤顯示出良好的抗腫瘤特性^[19]。Alpelisib（BYL719）是一種選擇性PI3Kα抑制劑，已被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于有PIK3CA基因突變的乳腺癌患者中。研究結(jié)果顯示Alpelisib"可用于胰腺癌的治療。在一項(xiàng) Ⅰb期臨床試驗(yàn)中，Idelalisib（CAL-101，GS-1101）被用于治療轉(zhuǎn)移性胰腺癌，結(jié)果顯示其總體安全性與血液惡性腫瘤保持相當(dāng)^[20-21]。此外，另一種PI3Kα選擇性抑制劑GDC-0326已被發(fā)現(xiàn)在胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤小鼠模型中顯示出良好的療效，其在減少腫瘤血管生成和減少淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移方面表現(xiàn)出明顯優(yōu)勢(shì)^[22]。

3.2 "Akt抑制劑

Akt是PI3K–Akt–mTOR信號(hào)通路的關(guān)鍵傳遞者。目前，靶向抑制Akt是研究的熱點(diǎn)，也是腫瘤治療的重要靶點(diǎn)。Akt抑制劑發(fā)揮作用主要通過(guò)非Akt依賴的PI3K信號(hào)旁路的激活，使其失去對(duì)下游分子的抑制。Perifosine（KRX041，NSC639966）是研究最為透徹的Akt變構(gòu)抑制劑，可抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，促進(jìn)凋亡。研究表明Perifosine可抑制胰腺癌細(xì)胞中核糖體蛋白S6激酶1/鋅指蛋白1信號(hào)通路的傳導(dǎo)，并抑制吉西他濱化療耐藥，促進(jìn)胰腺癌細(xì)胞死亡^[23]。MK2206是Akt的口服變構(gòu)抑制劑，有研究發(fā)現(xiàn)其可有效抑制人胰腺癌細(xì)胞系MiaPaCa-2和Panc-1的增殖，并顯著增強(qiáng)吉西他濱的抗腫瘤效果^[24]。在另外一項(xiàng)針對(duì)MiaPaCa-2細(xì)胞系的研究中發(fā)現(xiàn)，磷酸三甲濱也可增強(qiáng)吉西他濱的細(xì)胞毒性作用，與化療藥物發(fā)揮協(xié)同作用，增強(qiáng)療效^[25]。

3.3 "mTOR抑制劑

mTOR抑制劑主要通過(guò)阻斷mTORC1發(fā)揮作用。研究表明既往接受過(guò)FOLFIRINOX方案化療的胰腺癌患者，在給予二甲雙胍聯(lián)合雷帕霉素藥物治療時(shí)，整體療效較好^[26]。替西羅莫司相比于雷帕霉素穩(wěn)定性更好，在一項(xiàng)Ⅰb期治療晚期消化道腫瘤患者的臨床試驗(yàn)中，替西羅莫司可顯著增強(qiáng)卡培他濱的化療效果^[27]。依維莫司是一種口服抑制劑，一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)顯示依維莫司和卡培他濱聯(lián)合用藥，在晚期胰腺癌患者治療中安全性較高，且患者總生存期提高到9個(gè)月，顯示出良好的抗腫瘤活性^[28]。地磷莫司是雷帕霉素的非前藥類(lèi)似物，對(duì)mTOR具有特異性抑制，一項(xiàng)Ⅰ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示其與貝伐珠單抗聯(lián)合用于治療晚期胰腺癌患者時(shí)，患者的生存期顯著延長(zhǎng)，效果較好^[29]。

3.4 "雙重或多重抑制劑

既往研究表明mTORC1抑制劑在靶向治療胰腺癌時(shí)，常觸發(fā)負(fù)反饋機(jī)制，致使單一抑制劑的治療效果不如理論上明顯。雙重或多重抑制劑的探索和研發(fā)將是今后的研究方向。NVP-BEZ235對(duì)PI3K和mTOR信號(hào)分子均具有抑制作用，效果比單一抑制劑更佳，且呈現(xiàn)出明顯的劑量依賴性。在一項(xiàng)對(duì)小鼠異種移植物進(jìn)行的研究中，無(wú)論體內(nèi)或體外試驗(yàn)，NVP-BEZ235均顯示出良好的抗胰腺腫瘤活性^[30]。Omipalisib（GSK2126458，GSK458）是一種ATP競(jìng)爭(zhēng)性PI3K/mTOR抑制劑，目前用于治療肺纖維化和淋巴瘤患者。研究顯示其在與曲美替尼聯(lián)合使用時(shí)，顯示出良好的抗腫瘤活性，且不良反應(yīng)較小^[31]。

4 "小結(jié)與展望

胰腺癌早期診斷困難，惡性程度高，預(yù)后差，臨床診治難度大。因此，尋找胰腺癌特定的生物標(biāo)志物或腫瘤相關(guān)信號(hào)通路對(duì)了解生物學(xué)特性并探究新的治療靶點(diǎn)至關(guān)重要。PI3K–Akt–mTOR信號(hào)通路是胰腺癌發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中重要的驅(qū)動(dòng)者，與胰腺癌的增殖、凋亡、血管生成、侵襲轉(zhuǎn)移和化療耐藥等多種生物學(xué)行為密切相關(guān)，但其具體機(jī)制尚未明確。此外，PI3K–Akt–mTOR信號(hào)通路相關(guān)抑制劑的研究取得可喜成果，但目前抑制劑的治療效果處存在實(shí)驗(yàn)室階段或臨床試驗(yàn)中，最終進(jìn)入臨床使用的藥物數(shù)量有限，且有許多副作用和耐藥性問(wèn)題需解決。靶向治療是未來(lái)胰腺癌患者的主流治療方向?；诖?，還需進(jìn)一步明確PI3K–Akt–mTOR等信號(hào)通路導(dǎo)致胰腺癌進(jìn)展的具體轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制，同時(shí)繼續(xù)探索低毒、可耐受的Akt抑制劑、雙重或多重抑制劑等新藥在胰腺癌中發(fā)揮的作用。這些基礎(chǔ)和臨床的深入研究對(duì)胰腺癌的治療具有重要意義，讓靶向治療胰腺癌成為可能。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

[參考文獻(xiàn)]

[1]"" SIEGEL R L， MILLER K D， FUCHS H E， et al. Cancer statistics， 2021[J]. CA Cancer J Clin， 2021， 71（1）： 7–33.

[2]"" KHALAF N， EL-SERAG H B， ABRAMS H R， et al. Burden of pancreatic cancer： From epidemiology to practice[J]. Clin Gastroenterol Hepatol， 2021， 19（5）： 876–884.

[3]"" MIRICESCU D， TOTAN A， STANESCU-SPINU I I， "et al. PI3K/Akt/mTOR signaling pathway in breast cancer： From molecular landscape to clinical aspects[J]. Int J Mol Sci， 2020， 22（1）： 173.

[4]"" GUERAU-DE-ARELLANO M， PIEDRA-QUINTERO Z L， TSICHLIS P N. Akt isoforms in the immune system[J]. Front Immunol， 2022， 13： 990874.

[5]"" YU L， WEI J， LIU P. Attacking the PI3K/Akt/mTOR signaling pathway for targeted therapeutic treatment in human cancer[J]. Semin Cancer Biol， 2022， 85： 69–94.

[6]"" MAO B， ZHANG Q， MA L， et al. Overview of research into mTOR inhibitors[J]. Molecules， 2022， 27（16）： 5295.

[7]"" MEHRA S， DESHPANDE N， NAGATHIHALLI N. Targeting PI3K pathway in pancreatic ductal adenocarcinoma： Rationale and progress[J]. Cancers， 2021， 13（17）： 4434.

[8]"" PENG S Q， ZHU X R， ZHAO M Z， et al. Identification of matrix-remodeling associated 5 as a possible molecular oncotarget of pancreatic cancer[J]. Cell Death Dis， 2023， 14（2）： 157.

[9]"" AUBREY B J， KELLY G L， JANIC A， et al. How does p53 induce apoptosis and how does this relate to p53-mediated tumour suppression[J]. Cell Death Differ， 2018， 25（1）： 104–113.

[10] WALTER C E J， DURAIRAJAN S， PERIYANDAVAN K， et al. Bladder neoplasms and NF-κB： An unfathomed association[J]. Expert Rev Mol Diagn， 2020， 20（5）： 497–508.

[11] LIU Y， AO X， JIA Y， et al. The FOXO family of transcription factors： Key molecular players in gastric cancer[J]. J Mol Med （Berl）， 2022， 100（7）： 997–1015.

[12] GULEC I， SENGELEN A， KARAGOZ-GUZEY F. The calcimimetic R-568 attenuates subarachnoid hemorrhage- induced vasospasm through PI3K/Akt/eNOS signaling pathway in the rat model[J]. Brain Res， 2021， 1765： 147508.

[13] HEER E C， JALVING M， HARRIS A L. HIFs， angiogenesi， and metabolism： Elusive enemies in breast cancer[J]. J Clin Invest， 2020， 130（10）： 5074–5087.

[14] FORMA A， TYCZYNSKA M， KEDZIERAWSKI P， "et al. Gastric carcinogenesis： A comprehensive review of the angiogenic pathways[J]. Clin J Gastroenterol， 2021， 14（1）： 14–25.

[15] VENHUIZEN J H， JACOBS F J C， SPAN P N， et al. P120 and E-cadherin： Double-edged swords in tumor metastasis[J]. Semin Cancer Biol， 2020， 60： 107–120.

[16] MANNING B D， TOKER A. Akt/PKB signaling： Navigating the network[J]. Cell， 2017， 169（3）： 381–405.

[17] BAUTISTA-SANCHEZ D， ARRIAGA-CANON C， PEDROZA-TORRES A， et al. The promising role of miR-21 as a cancer biomarker and its importance in RNA-based therapeutics[J]. Mol Ther Nucleic Acids， 2020， 20： 409–420.

[18] SARKER D， ANG J E， BAIRD R， et al. First-in-human phase Ⅰ study of pictilisib （GDC-0941）， a potent pan-class Ⅰ phosphatidylinositol-3-kinase （PI3K） inhibitor， in patients with advanced solid tumors[J]. Clin Cancer Res， 2015， 21（1）： 77–86.

[19] WANG J， ZHOU H， MU M， et al. Efficacy and safety of copanlisib in relapsed/refractory B?cell non?Hodgkin lymphoma： A Meta-analysis of prospective clinical trials[J]. Front Immunol， 2022， 13， 1034253.

[20] THIBAULT B， RAMOS-DELGADO F， PONSTO- STIVINT E， et al. Pancreatic cancer intrinsic PI3Kα activity accelerates metastasis and rewires macrophage component[J]. EMBO Mol Med， 2021， 13（7）： e13502.

[21] BORAZANCI E， PISHVAIAN M J， NEMUNAITIS J， et al. A phase Ⅰb study of single?agent idelalisib followed by idelalisib in combination with chemotherapy in patients with metastatic pancreatic ductal adenocarcinoma[J]. Oncologist， 2020， 25（11）： e1604–e1613.

[22] FREITAS DE SOUSA F J， NUNES AZEVEDO F F， SANTOS DE OLIVEIRA F L， et al. Quantum biochemistry description of PI3Kα enzyme bound to selective inhibitors[J]. J Biomol Struct Dyn， 2024， 42： 9283–9293.

[23] YESILKANAL A E， ROSNER M R. Targeting RAF kinase inhibitory protein regulation and function[J]. Cancers （Basel）， 2018， 10（9）： 306.

[24] GUO Y J， PAN W W， LIU S B， et al. ERK/MAPK signalling pathway and tumorigenesis[J]. Exp Ther Med， 2020， 19（3）： 1997–2007.

[25] JING W， SONG N， LIU Y， et al. DNA methyltransferase 3a modulates chemosensitivity to gemcitabine and oxaliplatin via CHK1 and Akt in p53-deficient pancreatic cancer cells[J]. Mol Med Rep， 2018， 17（1）： 117–124.

[26] VAN ROESSEL S， VAN VELDHUISEN E， KLOMP- MAKER S， et al. Evaluation of adjuvant chemotherapy in patients with resected pancreatic cancer after neoadjuvant FOLFIRINOX treatment[J]. JAMA Oncol， 2020， 6（11）： 1733–1740.

[27] TRIVEDI N D， ARMATRONG S， WANG H， et al. A phase Ⅰ trial of the mTOR inhibitor temsirolimus in combination with capecitabine in patients with advanced malignancies[J]. Cancer Med， 2021， 10（6）： 1944–1954.

[28] LORD S R， HARRIS A L. Is it still worth pursuing the repurposing of metformin as a cancer therapeutic？[J]. Br J Cancer， 2023， 128（6）： 958–966.

[29] BEVER K M， BORAZANCI E H， THOMPSON E A， "et al. An exploratory study of metformin with or without rapamycin as maintenance therapy after induction chemotherapy in patients with metastatic pancreatic adenocarcinoma[J]. Oncotarget， 2020， 11（21）： 1929–1941.

[30] AWASTHI N， MIKELS-VIGDAL A J， STEFANUTTI E， et al. Therapeutic efficacy of anti-MMP9 antibody in combination with nab-paclitaxel-based chemotherapy in pre-clinical models of pancreatic cancer[J]. J Cell Mol Med， 2019， 23（6）： 3878–3887.

[31] WONG M H， XUE A， BAXTER R C， et al. Upstream and downstream co-inhibition of mitogen-activated protein kinase and PI3K/Akt/mTOR pathways in pancreatic ductal adenocarcinoma[J]. Neoplasia， 2016， 18（7）： 425–435.

（收稿日期：2025–03–18）

（修回日期：2025–06–09）