微波消融聯(lián)合化療+PD-1抑制劑治療NSCLC的臨床觀察

[摘要] 目的 探討微波消融（microwave ablation，MWA）聯(lián)合化療+程序性死亡受體1（programmed death-1，PD-1）抑制劑治療非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）的臨床效果及安全性。方法 收集2021年5月至2022年5月廈門醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院接受MWA聯(lián)合化療+PD-1抑制劑或PD-1抑制劑+化療的73例NSCLC患者的臨床資料。根據(jù)不同的治療方案將患者分為聯(lián)合組（n=40）與對照組（n=33）；對照組患者采用PD-1單抗+化療方案治療，聯(lián)合組在對照組PD-1單抗+化療基礎(chǔ)上聯(lián)合MWA。對比分析兩組患者治療的總有效率（overall effective rate，OR）、疾病控制率（disease control rate，DCR）、無進(jìn)展生存時間（progression-free survival，PFS）和不良事件發(fā)生率。結(jié)果 聯(lián)合組患者的OR為72.50%，DCR為95.00%；對照組分別為54.54%和81.81%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（Pgt;0.05）；聯(lián)合組患者的中位PFS（12.4個月）明顯長于對照組（8.5個月），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Plt;0.001）；40例患者行MWA后均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，73例患者行化療+PD-1抑制劑治療后不良反應(yīng)主要為1～2級，2例患者出現(xiàn)3級不良反應(yīng)。結(jié)論 MWA聯(lián)合化療+PD-1抑制劑可延長中晚期NSCLC患者的PFS，且治療安全性良好。

[關(guān)鍵詞] 微波消融；非小細(xì)胞肺癌；PD-1抑制劑；無進(jìn)展生存時間

[中圖分類號] R734.2" """"[文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A """""[DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2025.21.011

Clinical observation of microwave ablation combined with chemotherapy and PD-1 inhibitor for non-small cell lung cancer

LI Na， LUO Bingqing

Medical Oncology， the Second Affiliated Hospital of Xiamen Medical College， Xiamen 361021， Fujian， China

[Abstract] Objective To explore the clinical efficacy and safety of microwave ablation （MWA） combined with chemotherapy and programmed death-1 （PD-1） inhibitor in the treatment of non-small cell lung cancer （NSCLC）. Methods The data of 73 patients with NSCLC who were received MWA combined with chemotherapy+ PD-1 inhibitor or PD-1 inhibitor+chemotherapy in the Second Affiliated Hospital of Xiamen Medical College from May 2021 to May 2022 were retrospectively collected. The patients received chemotherapy plus PD-1 inhibitor with or without MWA were divided into combination group （n=40） and control group （n=33） according to different treatment regimens. Patients in control group were treated with PD-1 inhibitor combined with chemotherapy， while patients in combination group received additional MWA on the basis of PD-1 inhibitor combined with chemotherapy. Overall effective rate （OR）， disease control rate （DCR）， progression-free survival （PFS）， and incidence of adverse events of two groups were compared and analysed. Results OR and DCR in combination group was 72.50% and 95.00%. with 54.54% and 81.81% respectively in control group， there was no statistically significant difference between two groups in terms of OR and DCR （Pgt;0.05）. The median PFS in combination group was 12.4 months， significantly longer than 8.5 months in control group （Plt;0.001）. Forty patients who underwent MWA did not experience any severe adverse reactions. Among 73 patients who received chemotherapy combined with PD-1 inhibitor treatment， the adverse reactions were mainly grade 1 to grade 2， with two patients experienced grade 3 adverse reactions. Conclusion MWA combined with chemotherapy plus PD-1 inhibitor can prolong PFS of patients with NSCLC and has good safety.

[Key words] Microwave ablation; Non-small cell lung cancer; PD-1 inhibitor; Progression-free survival

根據(jù)2022年癌癥統(tǒng)計報告，肺癌的發(fā)病率和死亡率在中國及全球均位居第一，其中非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）的發(fā)病率約占所有原發(fā)性肺癌的85%^[1]。近年來，隨著免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs）在腫瘤治療中的廣泛應(yīng)用，NSCLC患者的5年生存率上升至31.2%^[2]。盡管臨床免疫治療在NSCLC等惡性腫瘤治療中取得顯著成效，但如何進(jìn)一步提高有效率和克服耐藥機(jī)制仍是研究重點。

國內(nèi)外已有相關(guān)報道證實，在驅(qū)動基因陰性的NSCLC患者中，聯(lián)合使用局部治療可有效延長患者的無進(jìn)展生存時間（progression-free survival，PFS）^[3-5]。微波消融（microwave ablation，MWA）作為一種局部治療手段不僅具有操作快捷、定位準(zhǔn)確、作用區(qū)域大、熱沉效應(yīng)低等優(yōu)勢，還可調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境，激活免疫反應(yīng)，為肺癌局部治療提供新方案^[6]。本文回顧性分析中晚期NSCLC患者采用MWA聯(lián)合化療+程序性死亡受體1（programmed death-1，PD-1）抑制劑治療方案的臨床效果及安全性。

1" 資料與方法

1.1" 一般資料

回顧性收集2021年5月至2022年5月在廈門醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院經(jīng)組織學(xué)確診不適合根治性手術(shù)或放療的73例NSCLC患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合NSCLC診斷標(biāo)準(zhǔn)^[7]；②驅(qū)動基因陰性；③國際肺癌研究協(xié)會NSCLC的TNM分期^[8]為ⅢB～Ⅳ期不能或不愿意手術(shù)切除治療；④年齡gt;18歲；⑤接受MWA聯(lián)合化療+PD-1抑制劑治療或接受化療+PD-1抑制劑治療的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并嚴(yán)重心肺肝腎功能不全；②合并結(jié)核、感染等其他肺部疾?。虎勰δ墚惓?；④合并其他部位腫瘤。根據(jù)不同的治療方案將患者分為對照組（n=33）與聯(lián)合組（n=40）；對照組患者采用PD-1抑制劑+化療方案治療，聯(lián)合組在對照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合MWA。兩組患者的一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（Pgt;0.05），見表1。本研究經(jīng)廈門醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院倫理委員會審核批準(zhǔn)（倫理審批號：2025047）。

1.2" 方法

1.2.1" 對照組" 接受化療+PD-1抑制劑治療。腺癌17例：培美曲塞（500mg/m²）+卡鉑（AUC=5）+PD-1抑制劑（200mg）；鱗癌16例：白蛋白結(jié)合型紫杉醇（260mg/m²）+卡鉑（AUC=5）+PD-1抑制劑（200mg）。3種藥物均于第1天靜脈滴注。上述方案每3周1次（1個周期），共治療4個周期，后續(xù)PD-1抑制劑維持至疾病進(jìn)展或不能耐受藥物毒性。

1.2.2" 聯(lián)合組" 在化療+PD-1抑制劑治療基礎(chǔ)上聯(lián)合MWA治療。腺癌26例：培美曲塞（500mg/m²）+卡鉑（AUC=5）+PD-1抑制劑（200mg）；鱗癌14例：白蛋白結(jié)合型紫杉醇（260mg/m²）+卡鉑（AUC=5）+PD-1抑制劑（200mg）。3種藥物均于第1天靜脈滴注。上述方案每3周1次（1個周期），共治療4個周期，后續(xù)PD-1抑制劑維持至疾病進(jìn)展或不能耐受藥物毒性。MWA治療：術(shù)前完善血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、凝血功能、心電圖、胸部CT平掃及增強(qiáng)掃描等檢查。消融部位為肺部原發(fā)病灶，協(xié)助患者在CT檢查床上選取合適的體位固定，建立靜脈通路，術(shù)中予舒芬太尼鎮(zhèn)痛、咪達(dá)唑侖鎮(zhèn)靜。在吸氧、心電監(jiān)護(hù)下進(jìn)行操作，根據(jù)術(shù)前靶病灶螺旋CT定位結(jié)果選取進(jìn)針點、進(jìn)針路徑、進(jìn)針深度，予5ml 2%利多卡因注射液局部浸潤麻醉后經(jīng)皮MWA。本研究均使用1根消融針（南京億高醫(yī)療科技股份有限公司），微波頻率為2450MHz，微波功率為40～60W，消融時間8～16min。囑患者屏住呼吸后沿術(shù)前定位麻醉路徑將消融針穿入至目標(biāo)病灶，緊接著螺旋CT掃描確定針尖與目標(biāo)病灶的位置關(guān)系，根據(jù)目標(biāo)病灶大小、周圍組織的解剖結(jié)構(gòu)及MWA針的消融半徑等精確調(diào)整穿刺的角度及深度。消融范圍一般為病灶邊緣5mm，病灶消融完成后需再次指導(dǎo)患者屏住呼吸，以30W微波功率緩慢拔出消融針，有效降低針道出血和種植轉(zhuǎn)移可能性。術(shù)后需立即進(jìn)行螺旋CT掃描，重點觀察是否存在氣胸、出血或其他并發(fā)癥。MWA 1周后實施免疫+化療治療。

1.3" 療效觀察

通過患者定期入院復(fù)查及電話隨訪，使用實體腫瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST）1.1進(jìn)行療效評價：若治療后所有目標(biāo)病灶消失，且無新病灶出現(xiàn)，持續(xù)時間≥4周，則判定為完全緩解（complete response，CR）；若治療后目標(biāo)病灶最長徑縮減超過30%，持續(xù)時間≥4周，則判定為部分緩解（partial response，PR）；若目標(biāo)病灶最長徑的總和增長超過20%，或出現(xiàn)新的病灶，則視為疾病進(jìn)展（progressive disease，PD）。若治療后目標(biāo)病灶的縮小未達(dá)到部分緩解的標(biāo)準(zhǔn)，且增長未達(dá)到疾病進(jìn)展的標(biāo)準(zhǔn)，則定義為疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）。①計算疾病控制率（disease control rate，DCR）＝（CR+PR+SD）例數(shù)/總例數(shù)×100%，總有效率（overall effective rate，OR）=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%。②記錄兩組患者的最佳療效，并比較兩組患者的OR及DCR。③記錄兩組患者的PFS（患者開始治療到腫瘤出現(xiàn)進(jìn)展或死亡的時間）。④記錄不良反應(yīng)發(fā)生情況：依據(jù)常見不良事件評價標(biāo)準(zhǔn)5.0版評估出現(xiàn)的不良反應(yīng)。

1.4" 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 29.0統(tǒng)計學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行處理分析。計數(shù)資料以例數(shù)（百分率）[n（%）]表示，比較采用c²檢驗及Fisher精確檢驗；符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（"）表示，比較采用t檢驗；生存分析采用Kaplan-Meier法，采用Log-rank檢驗比較生存率差異。Plt;0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2" 結(jié)果

2.1" 兩組患者的臨床療效比較

兩組患者的OR及DCR比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（Pgt;0.05），見表2。

2.2" 兩組患者的PFS比較

聯(lián)合組患者的PFS[中位無進(jìn)展生存期（median progression-free survival，mPFS）= 12.4個月]與對照組患者的PFS（mPFS=8.5個月）比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Plt;0.001），兩組患者的生存曲線見圖1。

2.3" 兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況

聯(lián)合組患者中共有5例患者在術(shù)中或術(shù)后出現(xiàn)不良反應(yīng)，總發(fā)生率為12.5%。具體不良反應(yīng)：2例患者出現(xiàn)氣胸（5.0%），均接受胸腔閉式引流術(shù)，術(shù)后1周復(fù)查胸部CT顯示氣胸完全吸收；1例患者術(shù)后出現(xiàn)痰中帶血（2.5%），經(jīng)密切觀察及對癥處理，癥狀于術(shù)后第3天完全消失；1例患者術(shù)后出現(xiàn)少量胸腔積液（2.5%），1個月后復(fù)查顯示胸腔積液基本吸收；1例患者術(shù)后出現(xiàn)肺炎（2.5%），抗感染1周后癥狀緩解出院；聯(lián)合組患者在MWA術(shù)后1個月后均未再出現(xiàn)與MWA相關(guān)的不良反應(yīng)。

本研究73例患者中均未觀察到4級及以上不良反應(yīng)；不良反應(yīng)主要集中在1～2級，其中乏力、骨髓抑制、甲狀腺功能減退、皮疹、惡心嘔吐、轉(zhuǎn)氨酶升高及口腔潰瘍等較常見。經(jīng)針對性對癥干預(yù)后，患者的不良反應(yīng)均不同程度得到緩解；其中有2例患者出現(xiàn)3級不良反應(yīng)。見表3。

3" 討論

在中國乃至全球范圍，肺癌的發(fā)病率和死亡率均位居第一。由于患者的年齡、心肺功能及腫瘤分期等因素的限制，許多肺癌患者無法接受常規(guī)手術(shù)治療。因此，臨床上通常采用放療、局部冷熱消融等替代療法治療肺癌^[9]。有研究比較冷凍消融（cryoablation，CA）和MWA在治療NSCLC中的安全性和有效性。研究納入45例接受CA和56例接受MWA治療的ⅢB期或Ⅳ期NSCLC患者，結(jié)果顯示CA和MWA對治療小腫瘤具有相似的安全性和有效性，但對較大腫瘤，MWA的療效優(yōu)于CA^[10]。MWA適用于多種不同類型腫瘤的治療，是一種臨床常用的腫瘤局部治療技術(shù)，不僅可多方位重建，溫度高使消融速度快，且具有較高的對流性和較低的“吸熱”效應(yīng)，同時有效性不受周圍組織阻抗的影響^[11]。MWA可同時使用多根水循環(huán)MWA天線，尤其對直徑gt;3cm的病灶（特別是gt;5cm的病灶）具有顯著優(yōu)勢^[12]。此外，相較于射頻消融，MWA術(shù)中疼痛程度更低，且住院費(fèi)用更經(jīng)濟(jì)，目前可作為腫瘤局部熱消融的首選^[13]。

隨著近年來免疫治療在腫瘤治療的廣泛應(yīng)用，ICIs為肺癌患者提供新的治療選擇^[14]。ICIs通過阻斷PD-1/程序性死亡受體配體1通路，激活T細(xì)胞，使其增殖、遷移至腫瘤部位，浸潤并識別腫瘤細(xì)胞，進(jìn)而殺死腫瘤細(xì)胞^[15]。Keynote-189及Keynote-407等大型臨床研究顯示，ICIs聯(lián)合化療相比單純化療對延長PFS具有顯著優(yōu)勢^[16-17]。盡管化療聯(lián)合免疫治療已成為驅(qū)動基因陰性NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案，但疾病進(jìn)展仍不可避免。

研究表明MWA可通過熱損傷直接殺死腫瘤細(xì)胞，并釋放腫瘤抗原，激活機(jī)體的免疫系統(tǒng)，從而上調(diào)NSCLC患者的抗腫瘤免疫反應(yīng)，因此MWA聯(lián)合ICIs可明顯改善NSCLC患者的預(yù)后^[18]。Wei等^[19]研究發(fā)現(xiàn)對21例晚期NSCLC患者采用MWA聯(lián)合PD-1抑制劑卡瑞利珠單抗方案，DCR為61.9%，OR為33.3%，中位隨訪時間6個月，mPFS為5.1個月，所有患者均未出現(xiàn)3級以上的嚴(yán)重不良反應(yīng)及并發(fā)癥，證實聯(lián)合治療的安全性。林巖等^[20]的研究結(jié)果顯示MWA聯(lián)合化療對比單純化療治療可有效提高患者的臨床效果，適于臨床推廣。Ni等^[21]對35例完成一線治療且部分緩解或疾病穩(wěn)定的中晚期NSCLC患者的研究顯示，相比常規(guī)維持治療，MWA聯(lián)合治療不僅可提高患者的生存率，且并發(fā)癥少、患者耐受良好，作為維持治療手段更具優(yōu)勢。Zhang等^[22]研究顯示MWA聯(lián)合化療對ⅢB～Ⅳ期NSCLC具有顯著療效，與單純化療相比，聯(lián)合治療可顯著延長患者的mPFS和總生存期。研究證實MWA聯(lián)合全身化療及免疫治療對肺癌的效果已得到肯定。

Huang等^[23]研究顯示MWA聯(lián)合卡瑞利珠單抗單藥或聯(lián)合化療治療Ⅲ～Ⅳ期NSCLC患者，中位PFS達(dá)11.8個月，本研究中聯(lián)合組患者的PFS可達(dá)12.4個月，此結(jié)果略長于上述研究，考慮與患者個體情況及所有患者均接受化療有關(guān)，在一定程度上延長PFS。本研究中聯(lián)合組OR及DCR均高于對照組，但差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，歸因于本研究樣本量小且為回顧性分析。

本研究顯示MWA相關(guān)并發(fā)癥經(jīng)對癥處理均好轉(zhuǎn)，未見重大及致死性不良反應(yīng)，安全性可確認(rèn)。為降低風(fēng)險，建議：①M(fèi)WA治療時長和頻率需根據(jù)腫瘤的大小、位置及患者的具體情況嚴(yán)格把控。通常設(shè)定功率40～60W、消融時間8～16min，術(shù)中根據(jù)實際情況實時調(diào)整；②穿刺與拔針時，指導(dǎo)患者屏氣減少呼吸運(yùn)動帶來的針尖移位，避免肺損傷。"" ③治療結(jié)束時，以30W功率邊加熱凝固邊緩慢退針，防止穿刺道種植轉(zhuǎn)移和出血。

未來仍需大樣本量的前瞻性隨機(jī)對照試驗進(jìn)一步分析MWA等局部治療手段在肺癌中的應(yīng)用效果。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2025–03–01）

（修回日期：2025–07–14）

通信作者：羅炳清，電子信箱：lbqlc@aliyun.com