系統(tǒng)性紅斑狼瘡繼發(fā)血栓性血小板減少性紫癜合并妊娠1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

[摘要] 血栓性血小板減少性紫癜（thrombotic thrombocytopenic purpura，TTP）是一種危重癥，妊娠合并系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）患者發(fā)生TTP的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。本文報(bào)道1例孕12周確診為SLE的患者突發(fā)TTP的臨床診療過(guò)程?；颊咭蜷g斷發(fā)熱、意識(shí)不清入院，各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室檢查確診免疫性TTP，緊急血漿置換聯(lián)合糖皮質(zhì)激素及利妥昔單抗治療時(shí)因患者意識(shí)模糊、煩躁，行全身麻醉下鉗刮術(shù)+清宮術(shù)。治療后血小板逐漸恢復(fù)至正常，ADAMTS13活性恢復(fù)100%，隨訪至2025年3月患者生存狀態(tài)良好。本文回顧分析該病例的診治經(jīng)過(guò)及SLE妊娠患者繼發(fā)TTP的相關(guān)特點(diǎn)及病理機(jī)制，為臨床提供參考，以期提高臨床工作者對(duì)SLE繼發(fā)TTP的認(rèn)識(shí)。

[關(guān)鍵詞] 血栓性血小板減少性紫癜；妊娠；系統(tǒng)性紅斑狼瘡；血漿置換

[中圖分類(lèi)號(hào)] R554.6" """"[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A """""[DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2025.21.033

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）繼發(fā)血栓性血小板減少性紫癜（thrombotic thrombocytopenic purpura，TTP）合并妊娠是一種罕見(jiàn)且臨床處理復(fù)雜的危重病癥。SLE患者本身存在免疫系統(tǒng)紊亂的風(fēng)險(xiǎn)，而妊娠期生理性高凝狀態(tài)及激素水平變化可能進(jìn)一步加劇微血管病變的發(fā)生^[1-3]。TTP以微血管病性溶血、血小板異常消耗和器官缺血為特征，其與SLE的關(guān)聯(lián)機(jī)制可能與ADAMTS13蛋白酶活性缺陷、SLE相關(guān)抗體引起微血栓形成等有關(guān)^[1]。本文報(bào)道1例以TTP為首發(fā)表現(xiàn)的SLE妊娠患者被成功救治的經(jīng)過(guò)，重點(diǎn)探討妊娠相關(guān)免疫微環(huán)境及SLE相關(guān)免疫紊亂對(duì)TTP形成的可能機(jī)制及TTP的治療。

1" 病例資料

患者，女，38歲，因“間斷發(fā)熱1周，伴間斷意識(shí)不清1d”于2018年11月27日外院就診?；颊?周前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)間斷發(fā)熱，最高體溫38℃，伴牙齦腫痛，無(wú)畏寒、胸悶、咳嗽咳痰、腹痛腹瀉、水腫。1天前無(wú)明顯誘因下突發(fā)意識(shí)不清1次，伴牙關(guān)緊閉，持續(xù)1～2min后自行緩解，同時(shí)有步態(tài)不穩(wěn)、惡心嘔吐，嘔吐物為胃內(nèi)容物。在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，頭顱CT未見(jiàn)明顯異常。血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)5.6×10⁹/L，血紅蛋白47g/L，血小板計(jì)數(shù)（platelet count，PLT）5×10⁹/L，并發(fā)現(xiàn)孕12周+。診斷：①意識(shí)障礙待查：顱內(nèi)感染？②兩系減少待查？③孕12周+，對(duì)癥治療后步態(tài)不穩(wěn)、惡心嘔吐有所好轉(zhuǎn)，但持續(xù)性失語(yǔ)，伴有少量陰道出血?！?20”送至華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院急診，入院后急查血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)6.2×10⁹/L，血紅蛋白49g/L，PLT 7×10⁹/L。D二聚體1.99mg/L（參考值lt;0.5mg/L）?？偰懠t素35.9μmol/L，間接膽紅素29μmol/L，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶正常，天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（aspartate aminotransferase，AST）46U/L，乳酸脫氫酶（lactic dehydrogenase，LDH）1453U/L，頭顱和胸部CT未見(jiàn)明顯異常。予緊急備血，間斷兩次地塞米松15mg、10mg靜脈滴注，輸注血漿400ml，PLT 1治療量后病情無(wú)好轉(zhuǎn)，并間斷出現(xiàn)反應(yīng)淡漠。ADAMTS13活性結(jié)果提示嚴(yán)重缺乏2.04%，外周血涂片見(jiàn)盔形紅細(xì)胞2%，急診以“TTP”收治入院。既往史：診斷干燥綜合征2年。8個(gè)月前因“干眼”行淚道栓塞治療。1個(gè)月前有牙齦腫痛，否認(rèn)藥物過(guò)敏史及手術(shù)史。家族史無(wú)特殊。體格檢查：脈搏78次/min，呼吸20次/min，血壓100/63mmHg（1mmHg=0.133kPa）。神志模糊，查體不合作。雙上肢散在出血點(diǎn)，病理反射陰性。初步診斷：①TTP；②干燥綜合征；③智齒冠周炎；④孕12周+；⑤陰道出血。

診治經(jīng)過(guò)：患者入院后完善自身免疫全套提示抗核抗體gt;1∶3200核斑點(diǎn)型，抗核糖核蛋白抗體陽(yáng)性，抗干燥綜合征抗原A抗體陽(yáng)性?？故访芩箍贵w、抗干燥綜合征抗原B抗體、抗心磷脂抗體等均為陰性。補(bǔ)體C3 0.391g/L，補(bǔ)體C4 0.075g/L均顯著下降，伴有多漿膜腔積液。診斷考慮：①免疫性TTP；"""" ②智齒冠周炎；③孕12周+；④先兆流產(chǎn)。入院當(dāng)天即予血漿置換1000ml/次，1次/d；甲潑尼龍120mg/d治療后逐漸減量，輔以抗感染、抑酸護(hù)肝護(hù)腦改善微循環(huán)等支持對(duì)癥治療。PLT波動(dòng)在（9～33）×10⁹/L。入院后陰道出血減少，但意識(shí)障礙加重，煩躁與淺昏迷交替出現(xiàn)，病理征持續(xù)陰性，復(fù)查ADAMTS13活性0%，ADAMTS13抑制物陽(yáng)性?？紤]為免疫相關(guān)TTP，妊娠為誘發(fā)因素，加用人免疫球蛋白0.4g/kg（第3天至第7天）沖擊治療，利妥昔單抗100mg（第3天、第10天、第17天、第24天）。第7天風(fēng)濕科會(huì)診后考慮患者SLE合并TTP及妊娠，同意上述治療并建議與婦產(chǎn)科協(xié)商盡快終止妊娠。第8天先予以乳酸依沙吖啶羊膜腔內(nèi)注射引產(chǎn)，觀察1d后引產(chǎn)無(wú)效，予以鼻飼米非司酮及米索前列醇藥物流產(chǎn)，治療期間患者一直為意識(shí)模糊狀態(tài)。第11天患者出現(xiàn)陣發(fā)性煩躁及痛苦面容，考慮有陣發(fā)性腹痛，立即聯(lián)系婦產(chǎn)科行床邊引產(chǎn)，未能鉗夾出胎兒組織，僅刮出少許胎膜組織，后予全身麻醉下行鉗刮術(shù)+清宮術(shù)。術(shù)前輸注紅細(xì)胞2U，血漿400ml，PLT 1治療量。術(shù)中出血100ml，過(guò)程順利，術(shù)后復(fù)查B超宮腔殘余少量組織。術(shù)后再次予以紅細(xì)胞4U輸注?；夭》恳员秋暶追撬就^續(xù)治療。第16天起患者PLT開(kāi)始上升，第17天PLT上升至46×10⁹/L，神志清楚，可正常對(duì)答，繼續(xù)激素及血漿置換治療。第21天復(fù)查ADAMTS13活性0%，ADAMTS13抑制物：陽(yáng)性。第23天PLT恢復(fù)正常水平。第24～30天予以血漿置換1L，隔日1次，第31～37天血漿置換1L，2次/周，第38天起停止血漿置換。第25天復(fù)查ADAMTS13活性100%，ADAMTS13抑制物陰性。病程中同時(shí)予以抗感染、抗真菌、補(bǔ)充造血原料、對(duì)癥支持治療后出院?；颊叱鲈簳r(shí)白細(xì)胞計(jì)數(shù)8.5×10⁹/L，血紅蛋白75g/L，PLT 256×10⁹/L。甲潑尼龍減量加用羥氯喹口服。2019年6月患者隨訪無(wú)不適，各項(xiàng)指標(biāo)正常，ADAMTS13活性100%。2025年3月電話隨訪患者無(wú)特殊不適，血常規(guī)正常。

2" 討論

2.1" 臨床特點(diǎn)

TTP是一種危及生命的罕見(jiàn)血栓性微血管病。早在1982年Joel Moake發(fā)現(xiàn)TTP患者的血漿中缺失一種可調(diào)節(jié)血管性血友病因子（von willebrand factor，VWF）多聚體大小并防止微血栓形成的因子，此后證實(shí)該因子是ADAMTS13^[4]。纏繞的VWF在流動(dòng)血液中被拉伸，暴露出其A2結(jié)構(gòu)域中的ADAMTS13切割位點(diǎn)，VWF被ADAMTS13切割降解，限制血管內(nèi)血栓的生長(zhǎng)^[5]。遺傳性TTP（congenital TTP，cTTP）和免疫性TTP（immune TTP，iTTP）與ADAMTS13基因突變或自身抗體形成導(dǎo)致活性缺失有關(guān)，且均可通過(guò)妊娠誘發(fā)急性發(fā)作，引起VWF多聚體異常積累、PLT聚集及廣泛微血栓形成，最終導(dǎo)致終末器官如腎臟、大腦的缺血與損傷^[6-7]。

SLE是一種以多器官受累為特征的慢性自身免疫性疾病，其發(fā)病機(jī)制涉及遺傳易感性、環(huán)境誘因和激素環(huán)境等多因素間的復(fù)雜交互^[8]。流行病學(xué)顯示SLE的發(fā)病高峰年齡為15～40歲，且具有顯著性別差異，女性患病率約為男性的7～9倍^[9]。由于SLE好發(fā)于育齡期女性，懷孕可增加SLE的風(fēng)險(xiǎn)，故避孕是重要的，理想的懷孕應(yīng)至少在疾病靜止6個(gè)月后^[10]。考慮到SLE本身增加妊娠并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，TTP的疊加可能形成更復(fù)雜的病理生理過(guò)程。

2.2" 病理機(jī)制

2.2.1" ADAMTS13酶活性缺失與免疫系統(tǒng)異常" TTP的核心發(fā)病機(jī)制是ADAMTS13酶活性的缺陷，SLE活動(dòng)期可導(dǎo)致免疫系統(tǒng)紊亂，促進(jìn)抗ADAMTS13抗體產(chǎn)生，進(jìn)而誘發(fā)TTP，若SLE未控制，持續(xù)的炎癥狀態(tài)和內(nèi)皮損傷加劇微血管血栓形成，同時(shí)妊娠期胎盤(pán)分泌的炎性因子如干擾素-α可協(xié)同增強(qiáng)SLE的疾病活動(dòng)性，使TTP病情復(fù)雜化^[11]。此外，SLE特征性的自身抗體譜可通過(guò)誘導(dǎo)免疫復(fù)合物沉積和補(bǔ)體通路激活促進(jìn)PLT的黏附、聚集^[1]；妊娠期特有的免疫重塑機(jī)制將進(jìn)一步放大該病理過(guò)程，研究顯示雌激素水平升高可誘導(dǎo)輔助性T細(xì)胞（helper T cell，Th）向Th1/Th2表型偏移，SLE孕婦妊娠期伴發(fā)的腸道菌群失調(diào)進(jìn)一步破壞Th17/調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的動(dòng)態(tài)平衡，不僅加劇自身免疫反應(yīng)激活，還與早產(chǎn)、先兆子癇等不良妊娠結(jié)局密切相關(guān)^[3]。

2.2.2" 妊娠相關(guān)生理改變的疊加效應(yīng)" 妊娠是TTP發(fā)生的常見(jiàn)誘發(fā)事件之一，因妊娠引起的初發(fā)或復(fù)發(fā)TTP可在妊娠期或產(chǎn)褥期的任何時(shí)段發(fā)生，特別是中期和晚期^[12]。妊娠期間孕婦的VWF水平升高，而ADAMTS13在妊娠晚期逐漸降低至原始水平的25%～30%^[5，13]；尤其在攜帶基因突變的患者中可能進(jìn)一步降至危險(xiǎn)閾值以下^[7]。數(shù)據(jù)顯示iTTP是臨床最常見(jiàn)的類(lèi)型，cTTP僅占5%，而在孕婦與兒童患者中cTTP卻占25%～50%^[14]；這可能與基因突變與妊娠的疊加效應(yīng)有關(guān)。妊娠期血容量增加，母體代償性的血液高凝狀態(tài)與Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ因子與纖維蛋白原的升高有關(guān)，同時(shí)伴隨抗凝血酶、蛋白S等濃度的下降，這種凝血-抗凝系統(tǒng)的平衡改變?cè)黾尤焉镅ㄐ纬娠L(fēng)險(xiǎn)^[2]。此外，健康妊娠婦女的補(bǔ)體C3、C4及活化的C4d、C3a、SC5b-9水平升高，對(duì)維持宿主免疫防御、促進(jìn)凋亡細(xì)胞清除等發(fā)揮重要作用；狼瘡活動(dòng)時(shí)補(bǔ)體系統(tǒng)失調(diào)，與不良妊娠結(jié)局密切相關(guān)^[1]。

2.2.3" 藥物誘發(fā)因素" 對(duì)合并有SLE的孕婦，羥氯喹的安全性已累積充分的循證依據(jù)，可通過(guò)多重機(jī)制改善母胎預(yù)后，包括減少抗磷脂抗體導(dǎo)致血栓形成和降低先天性心臟傳導(dǎo)阻滯帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)等^[15]。妊娠期停用羥氯喹，可增加罹患抗磷脂綜合征的風(fēng)險(xiǎn)，導(dǎo)致PLT活化、聚集，進(jìn)而與TTP的病理過(guò)程產(chǎn)生協(xié)同作用，后者可通過(guò)VWF異常引發(fā)廣泛微血栓形成?；颊呒韧匆?guī)范治療，考慮到羥氯喹的有效性、安全性，予出院后加用羥氯喹。

2.3" 診斷經(jīng)過(guò)

本病例在妊娠早期出現(xiàn)微血管病溶血性貧血、PLT減少的臨床癥狀，這與HELLP綜合征、溶血尿毒綜合征（hemolytic uremic syndrome，HUS）存在重疊。盡管患者同時(shí)合并發(fā)熱、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀及轉(zhuǎn)氨酶升高，但其LDH顯著升高至1453U/L。研究表明當(dāng)LDH水平顯著升高而AST僅中度升高時(shí)，更傾向于TTP的診斷^[12]。此外，HELLP綜合征多與先兆子癇有關(guān)，且多發(fā)生于妊娠中期，妊娠期高血壓和蛋白尿?qū)膊≡\斷意義更大^[16]。HUS臨床可分為典型HUS和非典型HUS（atypical hemolytic uremic syndrome，aHUS），典型HUS與產(chǎn)志賀毒素大腸桿菌感染有關(guān)，兒童多見(jiàn)，為自限性疾病，本病例不支持此診斷。aHUS包括由補(bǔ)體系統(tǒng)相關(guān)基因突變引起的原發(fā)性aHUS和因藥物、腫瘤、自身免疫性疾病、妊娠等引起的繼發(fā)性aHUS，此時(shí)，ADAMTS13的活性成為診斷TTP的關(guān)鍵，如果活性≥10%，首先需考慮aHUS或是否合并其他疾病引起的繼發(fā)性血栓性微血管?。╰hrombotic microan-giopathy，TMA），但aHUS通常比TTP擁有更嚴(yán)重的腎功能損害，多好發(fā)于產(chǎn)后^[17]；繼發(fā)性TMA的ADAMTS13活性多正?；蜉p度減低。患者ADAMTS13活性lt;10%，TTP診斷明確，ADAMTS13抑制物陽(yáng)性，考慮iTTP。既往存在眼干癥狀，多項(xiàng)自身抗體陽(yáng)性，入院后多漿膜腔積液（5分），PLT計(jì)數(shù)減少（4分），補(bǔ)體C3、C4均下降（4分）且合并有精神癥狀（3分），根據(jù)歐洲風(fēng)濕病學(xué)會(huì)/美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)制定的SLE標(biāo)準(zhǔn)，評(píng)分≥10分，符合SLE診斷。因患者2年前已診斷為干燥綜合征但未接受規(guī)范治療，本次發(fā)病考慮在結(jié)締組織病未得到有效控制的基礎(chǔ)上，因妊娠這一特殊生理狀態(tài)誘發(fā)iTTP。

2.4" 治療方法

鑒于TTP的嚴(yán)重性和高死亡率，一旦高度懷疑或確診，立即開(kāi)始血漿置換（plasma exchange，PE）至關(guān)重要。在PE治療前，TTP孕婦的死亡率一直很高，胎兒死亡率接近80%，這一現(xiàn)象與胎盤(pán)梗死、蛻膜小動(dòng)脈血栓閉塞有關(guān)^[17]。PE既可清除血液循環(huán)中的ADAMTS13抑制物等多種自身抗體與VWF多聚體，同時(shí)又可補(bǔ)充ADAMTS13，快速改善病情；其推薦劑量為2000～3000ml/d，1～2次/d，由于當(dāng)時(shí)血漿的可及性，僅予1000ml/d置換，但從后續(xù)的治療效果來(lái)看，患者同樣受益。此患者神志障礙、肌肉緊張，已有先兆流產(chǎn)指征，考慮到繼續(xù)妊娠對(duì)母體和胎兒無(wú)益，先后行羊膜腔內(nèi)注射和藥物引產(chǎn)均未自行排出胎兒組織的情況下，予全身麻醉后完成清宮術(shù)。但終止妊娠不能保證TTP的緩解，也不能消除TTP的病因。終止妊娠的時(shí)機(jī)與方式取決于是否有產(chǎn)科指征并需與患者的病情、孕周及胎兒發(fā)育情況相結(jié)合^[18]。產(chǎn)后仍需警惕TTP復(fù)發(fā)和SLE活動(dòng)。另外，研究者強(qiáng)烈建議在PE的基礎(chǔ)上，對(duì)首次急性發(fā)作或復(fù)發(fā)的iTTP患者聯(lián)合應(yīng)用皮質(zhì)類(lèi)固醇，并在條件允許的情況下加用利妥昔單抗和卡普賽珠單抗^[19]。利妥昔單抗是一種抗CD20單克隆抗體，可特異性清除包括產(chǎn)生抗ADAMTS13抗體的B細(xì)胞，減少自身抗體的生成，恢復(fù)ADAMTS13活性，卡普賽珠單抗可阻斷VWF與PLT的結(jié)合抑制微血栓形成。一些對(duì)利妥昔單抗藥物難治的患者體內(nèi)可能含有產(chǎn)抗ADAMTS13抗體的長(zhǎng)壽漿細(xì)胞，對(duì)常規(guī)免疫治療耐藥，硼替佐米作為挽救療法可使多數(shù)患者緩解^[20-21]。本例患者使用PE、利妥昔單抗和糖皮質(zhì)激素后PLT和ADAMTS13活性恢復(fù)正常，隨訪期間無(wú)復(fù)發(fā)，截至2025年3月患者每3個(gè)月定期來(lái)院復(fù)查血常規(guī)，小劑量激素口服維持治療中。

3" 案例思考

SLE繼發(fā)TTP合并妊娠是一種危及母嬰生命的罕見(jiàn)危重癥，本例患者雖成功救治，但在臨床實(shí)際診治時(shí)仍面臨多重挑戰(zhàn)，需在快速診斷、積極干預(yù)及母胎安全間尋找平衡。一方面，iTTP可在妊娠的任何階段發(fā)生，診斷標(biāo)準(zhǔn)是ADAMTS13活性的降低，但檢測(cè)時(shí)間長(zhǎng)，易延誤治療，即使ADAMTS13活性接近正常，仍需結(jié)合臨床癥狀與其他妊娠常見(jiàn)并發(fā)癥相鑒別；另一方面，臨床上患者多起病急且重，送至急診室時(shí)危急的PLT可使臨床醫(yī)生在未明確診斷時(shí)錯(cuò)誤輸注PLT，加重微血栓的形成，導(dǎo)致疾病進(jìn)展；治療時(shí)又因患者合并妊娠，疾病本身及血漿置換和激素的使用可增加母嬰風(fēng)險(xiǎn)。本文通過(guò)分析該案例的診療過(guò)程，以期提高臨床醫(yī)生對(duì)該類(lèi)疾病的認(rèn)知與警惕性，減少漏診、誤診。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2025–03–22）

（修回日期：2025–06–30）

通信作者：嚴(yán)笑，電子信箱：yanxiao.nb@outlook.com