從“脾虛絡(luò)瘀”探討胃癌前病變細胞凋亡的病機

[摘要] 胃癌前病變（gastric precancerous lesion，GPL）是一種易發(fā)生癌變的胃黏膜病理變化，阻斷GPL的發(fā)生發(fā)展是胃癌二級預(yù)防的重要措施之一。目前對GPL致病機制的探討正在不斷豐富，細胞凋亡與增殖失衡是GPL的主要致病機制之一。中醫(yī)藥對防治GPL具有獨特優(yōu)勢，大部分醫(yī)家認為GPL屬本虛標(biāo)實，本團隊結(jié)合中醫(yī)理論與實踐，提出“脾虛絡(luò)瘀”病機觀：①“脾虛絡(luò)瘀”與細胞凋亡增殖失衡的演變過程具有相似性；②“思出于心，而脾應(yīng)之”與機體調(diào)控細胞凋亡的微觀表現(xiàn)相似；③基于“脾虛絡(luò)瘀”病機觀提出健脾益氣、祛瘀解毒的治療方法，經(jīng)分子層面實驗證實與細胞凋亡存在關(guān)聯(lián)。本文闡釋“脾虛絡(luò)瘀”與GPL細胞凋亡失常具有相關(guān)性，旨在進一步探索GPL的作用機制及靶點，為治療提供新的思路與依據(jù)。

[關(guān)鍵詞] 脾虛絡(luò)瘀；胃癌前病變；細胞凋亡；病機

[中圖分類號] R730.21；R256.371；R573.32" """"[文獻標(biāo)識碼] A """""[DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2025.21.020

胃癌作為中國發(fā)病率第5位、死亡率第3位的惡性腫瘤，嚴重危害人們的生命健康^[1]。研究發(fā)現(xiàn)胃癌發(fā)病遵循“炎-癌轉(zhuǎn)化”模式：慢性非萎縮性胃炎→慢性萎縮性胃炎（chronic atrophic gastritis，CAG）→腸上皮化生（intestinal metaplasia，IM）→異型增生（dysplasia，Dys）→胃癌^[2]。胃癌前病變（gastric precancerous lesion，GPL）指在CAG基礎(chǔ)上伴發(fā)IM和（或）Dys，從胃黏膜萎縮、IM到Dys，發(fā)展為胃癌的概率呈遞增趨勢。目前現(xiàn)代醫(yī)學(xué)尚無有效的治療策略，中醫(yī)藥治療在阻斷和逆轉(zhuǎn)GPL中療效顯著。GPL發(fā)病機制尚不明確，研究主要集中在免疫功能紊亂、氧化與抗氧化失衡、細胞增殖與凋亡學(xué)說等^[3-4]。目前內(nèi)鏡、病理與中醫(yī)傳統(tǒng)辨證相結(jié)合，基于多通路、多靶點干預(yù)GPL取得一定進展^[5-6]。本團隊結(jié)合中醫(yī)理論與治療臨床實踐，提出“脾虛絡(luò)瘀”病機觀，并探討“脾虛絡(luò)瘀”病機與GPL細胞凋亡機制的內(nèi)在關(guān)聯(lián)，進一步揭示基于絡(luò)病理論治療GPL的作用機制及潛在靶點，為GPL的治療提供新視角。

1" “脾虛絡(luò)瘀”是GPL遷延難愈的病機

GPL在中醫(yī)學(xué)中無明確病名，根據(jù)其臨床表現(xiàn)可歸屬“胃痞”“胃脘痛”“嘈雜”等范疇，當(dāng)代各醫(yī)家普遍認為GPL多與飲食不節(jié)、先天稟賦、情志失調(diào)、勞倦內(nèi)傷相關(guān)。本病多本虛標(biāo)實，虛實夾雜，病變基礎(chǔ)多為脾胃虛弱，運化失常，導(dǎo)致痰濁、瘀毒內(nèi)生，胃腑失于濡養(yǎng)，日久而成有形之積^[7-8]。

1.1 "“脾虛”為GPL的根本原因

《金匱要略·臟腑經(jīng)絡(luò)先后病脈證》記載“四季脾旺不受邪”；《脾胃論》記載“百病皆由脾胃衰而生也”。脾胃為后天之本，氣血生化之源，脾胃虧虛，失于運化，生化氣血不足，水谷精微輸布失常，難以滋養(yǎng)臟腑形體官竅，則百病叢生。營氣、衛(wèi)氣均源于脾胃所化生的水谷精微。若脾胃健運，營衛(wèi)各司其職，則“正氣存內(nèi)，邪不可干”；若脾胃功能受損，無力化生營衛(wèi)失調(diào)，營氣難以化生血液滋養(yǎng)己身，衛(wèi)氣難以調(diào)控腠理、御敵于外。故言“脾胃弱則百病即生，脾胃足則外邪皆息”。脾升胃降，脾胃為氣機調(diào)控樞紐。脾胃虛弱則調(diào)節(jié)能力下降，氣機調(diào)控不利?！蹲⒔鈧摗け婷}法》記載“中焦不治，胃氣上沖，脾氣不轉(zhuǎn)，胃中為濁，榮衛(wèi)不通，血凝不流”。若氣機推動無力，易出現(xiàn)氣滯，發(fā)為納呆、脘脹；若氣機亢進，胃氣上逆，發(fā)為呃逆、噯氣。氣機升降失調(diào)導(dǎo)致氣、血、津、液不能正常產(chǎn)生和輸布，從而產(chǎn)生痰濁、瘀毒等病理產(chǎn)物，進一步阻滯氣、血、精、津、液等精微物質(zhì)化生，臟腑痰濁瘀毒內(nèi)停，形成炎性微環(huán)境，造成GPL。由此可見，脾胃的功能與GPL密切相關(guān)。脾虛所致的氣血精微吸收不足、輸布失調(diào)、氣機紊亂、臟腑失養(yǎng)、痰瘀內(nèi)停均是導(dǎo)致GPL的重要因素，故“脾虛”為GPL的根本原因。

1.2 "“絡(luò)瘀”為GPL的致病因素

GPL為慢性疾病，反復(fù)發(fā)作，傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)認為久病必瘀。陽明經(jīng)多氣多血，胃腑氣血豐富，其功能受損時則最易生瘀?！杜R證醫(yī)案指南》記載“胃痛久而屢發(fā)，必有凝痰聚瘀”。初病在經(jīng)，久病入絡(luò)，痰濁、瘀血內(nèi)聚，瘀毒膠結(jié)，阻滯脈絡(luò)，則精微難以輸布，進一步加重脾胃虛損，脾升胃降失職，氣血運行失衡，胃腑失于濡養(yǎng)，日久見黏膜萎縮，進而引發(fā)IM、Dys等病理變化，且瘀阻的嚴重程度與GPL病理學(xué)嚴重程度呈正相關(guān)?！捌⒅鹘y(tǒng)血”的理論可追溯于《內(nèi)經(jīng)》，包含攝血與生血兩層含義，脾氣虧虛，血的生成不足，血的運行不暢，胃絡(luò)瘀阻，瘀血不去，新血不生，因虛致瘀，惡性循環(huán)，虛瘀致毒，故發(fā)為GPL^[9]。當(dāng)機體局部病理產(chǎn)物蓄積形成的異常微環(huán)境持續(xù)進展，導(dǎo)致機體穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)失衡，則表現(xiàn)出全身癥狀及體征。在既往的臨床實踐與機制研究中，已證實“健脾益氣、祛瘀解毒”可有效治療GPL，從另一個方面證明“絡(luò)瘀”是GPL的重要致病因素^[10-11]。

2" 細胞凋亡與GPL密切相關(guān)

細胞凋亡于1972年由Kerr等首次提出，是指一種由基因調(diào)控而執(zhí)行的程序化細胞死亡過程，通常在細胞接收某些特定信號刺激后啟動，對維持生物體的穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要，此過程中半胱氨酸依賴性天冬氨酸特異性蛋白酶（cysteine aspartic acic specificprotease，Caspase）家族、凋亡抑制蛋白（inhibitor of apoptosis，IAP）家族、B細胞淋巴瘤-2（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）家族等在其中發(fā)揮關(guān)鍵作用^[12]。大多數(shù)凋亡依賴于Caspase的活性，主要分為由線粒體介導(dǎo)的內(nèi)源途徑和死亡受體介導(dǎo)的外源途徑。

內(nèi)源性途徑中細胞受信號刺激后，線粒體膜通透性改變，促凋亡因子如細胞色素C被轉(zhuǎn)移到細胞質(zhì)中，與凋亡蛋白酶激活因子-1、Caspase-9前體結(jié)合后形成凋亡小體，最終觸發(fā)細胞凋亡，此過程由Bcl-2家族成員控制，其中Bcl-2及Bcl-2關(guān)聯(lián)X蛋白（Bcl-2-associated X protein，Bax）分別為凋亡抑制基因和促凋亡基因。當(dāng)Bax/Bcl-2上升時，細胞凋亡活性增強，反之減弱。外源性途徑通過腫瘤壞死因子受體超家族成員的配體激活，促進細胞內(nèi)死亡誘導(dǎo)信號復(fù)合物的形成，導(dǎo)致啟動型Caspase激活（如Caspase-8）及下游執(zhí)行型Caspase的激活^[13-14]。

研究發(fā)現(xiàn)細胞凋亡失常是GPL發(fā)展的重要原因之一^[15-16]。Zhao等^[17]通過體內(nèi)及體外實驗發(fā)現(xiàn)asarinin可通過促進線粒體活性氧產(chǎn)生及抑制信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子3途徑而誘導(dǎo)細胞凋亡發(fā)揮逆轉(zhuǎn)GPL的作用；人參提取物Rg3可降低TP53誘導(dǎo)型糖酵解和細胞凋亡調(diào)節(jié)劑的表達水平，從而抑制GPL大鼠的細胞凋亡^[18]；左金丸通過調(diào)控缺氧誘導(dǎo)因子-1α途徑、減輕糖酵解作用，改善胃黏膜中的異常細胞增殖和凋亡而發(fā)揮GPL的作用^[19]。

3 "“脾虛絡(luò)瘀”與GPL細胞凋亡的相關(guān)性探討

3.1 "“脾虛絡(luò)瘀”與細胞凋亡增殖失衡的演變過程相似

《醫(yī)學(xué)啟源》記載“蓋積聚癥瘕，必由元氣不足不能運化流行而致之”，元氣虛損，脾失健運，氣血虧虛，無力滋養(yǎng)絡(luò)脈，氣血津液運行不暢，痰濁瘀毒搏結(jié)，進一步加劇臟腑虛損，與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)慢性胃炎發(fā)展中炎癥因子、免疫細胞及致病物聚集競爭營養(yǎng)素、氧氣等物質(zhì)，促進微環(huán)境代謝紊亂，損傷免疫功能，加劇細胞增殖與凋亡失衡的演變過程相似^[20]；“脾虛絡(luò)瘀”病機觀中痰濁、瘀毒等病理產(chǎn)物阻滯于胃腑，絡(luò)脈失養(yǎng)與疾病進展中局部微環(huán)境炎癥因子蓄積及擴大相似。朱景茹等^[21]發(fā)現(xiàn)氣郁脾虛型GPL大鼠的胃黏膜細胞凋亡與增殖紊亂，凋亡基因c-Myc、p53 mRNA的表達明顯下降，核仁形成區(qū)嗜銀蛋白和增殖細胞核抗原高表達；潘華峰等^[22]發(fā)現(xiàn)脾虛型GPL大鼠存在細胞凋亡和增殖調(diào)節(jié)失衡，胃組織中Bax表達減少，Bcl-2表達增加。

3.2 "“思出于心，而脾應(yīng)之”與機體調(diào)控細胞凋亡的微觀表現(xiàn)相似

“脾在志為思”出自《素問·陰陽應(yīng)象大論》，思由脾精、脾氣化成，雖為脾之志，但亦與心主神明有關(guān)，故有“思出于心，而脾應(yīng)之”，脾氣健運，運化水谷精微功能旺盛，才能為“思”提供充足的物質(zhì)基礎(chǔ)，協(xié)助心神正確處理事務(wù)，保持機體的正常生理活動；反之，脾氣運化功能減退，影響水谷精微上輸心、肺，難以輔助心神指導(dǎo)機體進行正常生理活動，基因編程調(diào)控紊亂，機體內(nèi)環(huán)境失去穩(wěn)態(tài)，導(dǎo)致細胞凋亡與增殖失衡而致病。張家豪等^[23]發(fā)現(xiàn)脾虛型腸炎大鼠的miRNA-29c/白血病抑制因子（leukemia inhibitory factor，LIF）軸調(diào)控異常，導(dǎo)致腸黏膜細胞過度凋亡而致病，“健脾益氣”針刺療法可抑制miRNA-29c/LIF軸發(fā)揮治療效果。范方馨等^[24]發(fā)現(xiàn)脾虛證模型大鼠肌組織中存在細胞凋亡增加、線粒體受損等病理改變。陳愛梅等^[25]發(fā)現(xiàn)脾虛型小鼠結(jié)直腸腺瘤組織中微小核糖核酸-205-5p高表達，可能通過靶向調(diào)控張力蛋白同源物及其下游通路相關(guān)蛋白促進腺瘤生長。

3.3" 健脾祛瘀解毒法通過調(diào)控細胞凋亡治療GPL

中醫(yī)藥對GPL治療有獨到之處，可明顯改善患者的臨床癥狀及病理學(xué)表現(xiàn)。在健脾祛瘀類中藥治療GPL的研究中發(fā)現(xiàn)以“健脾益氣、祛瘀解毒”為治法的中藥復(fù)方及單體與調(diào)控細胞凋亡之間的關(guān)聯(lián)性。以益氣健脾為治法的參佛胃康可調(diào)控磷脂酰肌醇3激酶（phosphoinositide 3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，Akt）信號通路影響細胞凋亡而逆轉(zhuǎn)GPL，且PI3K、Akt、Bcl-2蛋白表達下調(diào)^[26]。健脾和胃方可抑制核因子κB（nuclear factor-κB，NF-κB）信號通路激活，提高細胞凋亡率^[27]。具有健脾解毒功效的胃復(fù)春片可調(diào)控PI3K/Akt信號通路活化，抑制Akt、p-Akt、環(huán)氧合酶-2增殖發(fā)揮調(diào)控凋亡與增殖的作用^[28]。研究發(fā)現(xiàn)從健脾類中藥中提取的單體（黃芪多糖、毛蕊異黃酮、白術(shù)內(nèi)酯Ⅰ、人參皂苷Rg3等）及從祛瘀類中藥中提取的物質(zhì)（三七總皂苷、白花蛇舌草提取物等）均有抗炎、調(diào)節(jié)細胞凋亡及增殖的作用^[29-30]。

4" 小結(jié)與展望

本文將中醫(yī)理論與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)疾病機制相結(jié)合，探討GPL“脾虛絡(luò)瘀”病機與細胞凋亡微觀機制的相關(guān)性，以期探索中醫(yī)藥治療GPL的精準(zhǔn)靶點，希冀推動中醫(yī)學(xué)與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)在本病防治策略上的融合和發(fā)展，為臨床轉(zhuǎn)化提供理論依據(jù)。但GPL發(fā)病的具體分子機制尚未完全闡明，中藥復(fù)方及單體調(diào)控細胞增殖與凋亡的通路較為單一，多數(shù)集中在NF-κB通路、PI3K/Akt通路，未來可在分子機制方面進行更加深入的研究。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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