鈉–葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白2抑制劑對代謝綜合征各組分的影響研究

[摘要] 代謝綜合征是一組相互關(guān)聯(lián)的危險因素，可作為2型糖尿病和心力衰竭的預(yù)測指標。胰島素抵抗、慢性氧化應(yīng)激、異位脂肪蓄積及脂質(zhì)相關(guān)因子異常調(diào)節(jié)等代謝紊亂是代謝綜合征的關(guān)鍵組成部分。鈉–葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白2（sodium-glucose cotransporter 2，SGLT2）抑制劑是一種口服降糖藥，可降低血糖水平，誘導(dǎo)體脂減少，繼而改善心血管疾病、非酒精性脂肪性肝病等糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展。胰島素抵抗在代謝綜合征及2型糖尿病中占據(jù)核心地位。現(xiàn)有研究證實SGLT2抑制劑可通過生物化學(xué)及神經(jīng)抑制途徑改善糖毒性、脂毒性及氧化應(yīng)激等，影響胰島素抵抗，繼而減輕體質(zhì)量、調(diào)控血壓、降低血糖及改善血脂，發(fā)揮調(diào)節(jié)代謝、保護心腎的作用。

[關(guān)鍵詞] 鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白2抑制劑；代謝綜合征；胰島素抵抗；心血管–腎臟–代謝綜合征

[中圖分類號] R589" """"[文獻標識碼] A """""[DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2025.19.031

代謝綜合征（metabolic syndrome，MS）是一組以肥胖、高血糖、血脂異常及血壓升高等聚集為特點而在代謝上相互關(guān)聯(lián)的臨床綜合征。MS可直接促進動脈粥樣硬化性心臟病的發(fā)生，增加2型糖尿病的風(fēng)險，還與非酒精性脂肪性肝病、睡眠障礙等合并癥有密切聯(lián)系^[1]。中國多民族隊列研究顯示，MS患病率為19.4%；在不同人口統(tǒng)計學(xué)亞組中的MS患病率存在差異，男性MS患病率高于女性，60歲及以上人群MS患病率高于60歲以下人群^[2]。臨床工作者常通過測量腰圍（waist circumference，WC）、甘油三酯（triglyceride，TG）、高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein–cholesterol，HDL-C）、血壓和空腹血糖（fasting blood glucose，F(xiàn)BG）評估MS。將MS作為一種危險分層工具識別不良結(jié)局風(fēng)險高的人群，并及時進行強化干預(yù)，可帶來顯著的臨床獲益。目前，MS以生活干預(yù)為主要治療方法，輔以針對各組分的藥物治療。自美國食品藥品監(jiān)督管理局批準第1個鈉–葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白（sodium- glucose cotransporter，SGLT）2抑制劑卡格列凈上市以來，大量研究證實SGLT2抑制劑可使代謝及心腎保護等全面獲益。本文就SGLT2抑制劑對MS及其各組分的治療效果進行簡要論述。

1" SGLT2抑制劑與2型糖尿病

SGLT2抑制劑早期被用于2型糖尿病患者的血糖控制，主要機制是通過阻斷腎近端小管對葡萄糖的重吸收降低血漿葡萄糖水平^[3]。胰島素抵抗與2型糖尿病的各階段密切相關(guān)，包括糖尿病前期、糖尿病期及并發(fā)癥階段。1988年，Reaven^[4]首次提出X綜合征，強調(diào)胰島素抵抗在高胰島素血癥、高血壓、血糖異常、血脂異常等一系列臨床異常表現(xiàn)中的核心地位。2020年，Yaribeygi等^[5]論述SGLT2抑制劑可通過減輕糖毒性、減重、減輕炎癥及緩解氧化應(yīng)激、改善胰島β細胞功能等途徑改善胰島素抵抗。主要機制：①減輕糖毒性和改善胰島β細胞功能。糖毒性假說認為糖尿病患者的慢性高血糖可對胰島β細胞產(chǎn)生負面影響，進而加重胰島素抵抗。SGLT2抑制劑通過去除組織液及循環(huán)中的葡萄糖最大限度減輕糖毒性，進而改善β細胞功能和胰島素敏感度^[6-7]。②減輕炎癥。大量內(nèi)臟脂肪蓄積可誘導(dǎo)先天免疫反應(yīng)，其中巨噬細胞是主要免疫細胞類型。Xu等^[8]研究發(fā)現(xiàn)SGLT2抑制劑可促進巨噬細胞表型由M1向M2轉(zhuǎn)化，并抑制T細胞募集，促進脂肪組織褐變，繼而減輕肥胖誘導(dǎo)的胰島素抵抗和炎癥。③緩解氧化損傷。一項針對新生兒糖尿病/2型糖尿病/肥胖小鼠的研究表明，SGLT2抑制劑通過改善氧化應(yīng)激和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激提高胰島素水平、改善胰島β細胞功能并增加胰島素敏感度^[9]。SGLT2抑制劑還可通過神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)腎素–血管緊張素–醛固酮系統(tǒng)（renin angiotensin aldosterone system，RAAS）活性，下調(diào)促氧化酶表達增強線粒體功能，改善氧化還原狀態(tài)，減少氧化損傷，從而改善胰島素抵抗。其中，刺激應(yīng)激誘導(dǎo)蛋白Sestrin2介導(dǎo)的AMP活化蛋白激酶/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白信號通路是SGLT2抑制劑改善氧化損傷的途徑之一^[10]。④調(diào)節(jié)神經(jīng)通路。SGLT2抑制劑是一種低分子量物質(zhì)，可通過血–腦脊液屏障。SGLT2抑制劑可通過肝–腦–脂肪軸激活脂肪組織的傳出交感神經(jīng)及肝臟的中樞迷走神經(jīng)，導(dǎo)致脂肪分解上調(diào)和肝葡萄糖產(chǎn)生減少，并增加肝臟胰島素清除率，減弱胰島素抵抗^[11-12]。但也有研究發(fā)現(xiàn)，SGLT2抑制劑治療后的2型糖尿病患者全身胰島素清除率并未增加，全身胰島素敏感度也未得到改善^[13]。SGLT2抑制劑與神經(jīng)系統(tǒng)之間的作用機制尚需進一步研究。葡萄糖是一種極性化合物，需要在2種SGLT（SGLT1和SGLT2）介導(dǎo)下才能被重吸收。高容量、低親和力的SGLT2基本上完全位于近端腎小管上皮，在正常生理狀態(tài)下介導(dǎo)90%過濾葡萄糖的重吸收^[14]。一項包含1474例患者的Meta分析中，經(jīng)SGLT2抑制劑干預(yù)患者的FBG較安慰劑組有顯著改善^[15]。作為治療2型糖尿病的一線藥物，SGLT2抑制劑較安慰劑和二甲雙胍顯著降低FBG水平^[16]。在非糖尿病人群中使用SGLT2抑制劑可誘導(dǎo)少量尿糖排泄，而循環(huán)血糖水平降低可忽略不計。SGLT2抑制劑可通過直接作用于胰腺α細胞增加胰高血糖素前體基因表達，同時下調(diào)胰島素受體基因表達，誘導(dǎo)參與葡萄糖代謝的激素適應(yīng)，調(diào)節(jié)循環(huán)胰島素及胰高血糖素水平，降低胰島素與胰高血糖素比值導(dǎo)致內(nèi)源性葡萄糖代償性升高，也使得SGLT2抑制劑更具有“安全性”^[17]。有研究將SGLT2抑制劑作為1型糖尿病患者的胰島素輔助治療，結(jié)果顯示SGLT2抑制劑聯(lián)合胰島素可改善患者的FBG、糖化血紅蛋白水平，且不增加低血糖風(fēng)險；但6個月后，SGLT2抑制劑對血糖控制的益處減弱，尿路感染和酮癥酸中毒的風(fēng)險增加^[18]。

2" SGLT2抑制劑與肥胖

WC是中心性肥胖的替代指標，并作為一種簡單的篩查工具在臨床上得到普遍應(yīng)用。2005年，國際糖尿病聯(lián)合會發(fā)布對“MS”的新定義，將腹型肥胖（中心性肥胖）作為診斷MS的前提條件之一^[19]。Olagunju等^[15]分析3項隨機對照試驗，其中包括378例接受SGLT2抑制劑治療的患者，隨機效應(yīng)模型強調(diào)接受SGLT2抑制劑治療患者的平均WC減少1.28cm。內(nèi)臟脂肪蓄積與胰島素抵抗相互關(guān)聯(lián)。當脂肪組織產(chǎn)生胰島素抵抗時，胰島素介導(dǎo)的抑制脂肪分解作用受損，循環(huán)游離脂肪酸水平增加，反過來又會導(dǎo)致各器官中胰島素信號級聯(lián)的改變，從而加劇胰島素抵抗，形成惡性循環(huán)^[20]。影像學(xué)證據(jù)表明恩格列凈可減少高脂飲食小鼠皮下、內(nèi)臟及腹膜后脂肪蓄積^[21]。SGLT2抑制劑促使胰島素與胰高血糖素比值降低，增加肝糖原分解和糖異生，誘發(fā)一種“假性禁食”狀態(tài)，降低肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶-1對丙二酰輔酶A抑制作用的敏感度，驅(qū)動更多游離脂肪酸進入線粒體，繼而增強肝臟的β氧化，進一步加速體質(zhì)量減輕^[22]。研究證實SGLT2抑制劑具有減重作用，除早期的利鈉和滲透性利尿作用外，尿糖排泄引起的能量損失、促脂肪分解和脂肪酸氧化均參與減重機制^[23]。此外，交感神經(jīng)系統(tǒng)在向心性肥胖患者中異?；钴S。研究表明托格列凈通過消耗肝糖原激活–腦–脂肪神經(jīng)回路，并觸發(fā)脂質(zhì)分解，繼而導(dǎo)致脂肪減少^[21]。然而，長期SGLT2抑制劑治療誘導(dǎo)的體質(zhì)量減輕在第24～52周減弱，考慮到減重引起的激素及代謝補償，必要時可聯(lián)合食欲抑制劑或胰高血糖素樣肽-1受體激動劑協(xié)同作用^[24-25]。

3" SGLT2抑制劑與血脂代謝

脂質(zhì)代謝紊亂是MS發(fā)生發(fā)展的重要影響因素。Liu等^[26]分析發(fā)現(xiàn)，相比于對照組，SGLT2抑制劑治療組的TG水平顯著降低、HDL-C水平顯著升高。在納入60項隨機對照試驗的Meta分析中，SGLT2抑制劑可適當升高總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇和HDL-C水平，并降低TG水平，效應(yīng)大小因藥物劑量和類別而異^[27]。脂肪組織產(chǎn)生胰島素抵抗時，高濃度游離脂肪酸可促進血漿膽固醇和TG合成，隨后激活膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白，促進TG從極低密度脂蛋白膽固醇轉(zhuǎn)移至HDL-C，增加HDL-C清除率^[20-23]。SGLT2抑制劑可通過肝臟中硫酸乙酰肝素蛋白聚糖和膽汁酸途徑降低血漿TG水平^[27]。SGLT2抑制劑可下調(diào)參與脂質(zhì)儲存基因Fasn和Pparγ的表達，上調(diào)參與脂質(zhì)分解代謝基因的表達^[28]。研究發(fā)現(xiàn)接受SGLT2抑制劑治療的小鼠模型表現(xiàn)出顯著的分子水平變化，包括成纖維細胞生長因子21上調(diào)和CD36酶基因下調(diào)等^[29-30]。

4" SGLT2抑制劑與高血壓

胰島素抵抗與高血壓之間的關(guān)聯(lián)已被明確證實。胰島素抵抗患者的高血壓機制涉及多個方面，包括消減胰島素血管擴張作用、影響交感神經(jīng)活性、異位脂肪組織蓄積引起的血管壓迫、血管炎癥等。研究表明SGLT2抑制劑治療后，受試者的收縮壓及舒張壓均降低，可為受試者帶來極大心腎獲益^[31-32]。SGLT2抑制劑的降壓作用考慮與其利尿和利鈉作用相關(guān)。利鈉和利尿作用介導(dǎo)全身血流動力學(xué)效應(yīng)，引起全身血容量減少，導(dǎo)致收縮壓和舒張壓降低。據(jù)報道，2型糖尿病患者的體質(zhì)量每減輕1%，收縮壓降低0.62mmHg（1mmHg=0.133kPa）^[33]。體質(zhì)量減輕也可能參與SGLT2抑制劑的降壓作用。RAAS增強腎臟對鈉的重吸收，調(diào)節(jié)血管張力，在水電解質(zhì)穩(wěn)態(tài)、血壓調(diào)節(jié)、心腎保護中發(fā)揮至關(guān)重要的作用。SGLT2抑制劑對RAAS的作用尚存在爭議。研究表明SGLT2抑制劑可通過調(diào)節(jié)維生素D₃水平、電解質(zhì)穩(wěn)態(tài)、緩解氧化應(yīng)激、減少炎癥因子、改善胰島素抵抗等調(diào)節(jié)RAAS，其早期的利尿作用可誘導(dǎo)全身性腎素–血管緊張素系統(tǒng)（renin-angiotensin system，RAS）激活，但不會激活2型糖尿病患者的腎內(nèi)RAS^[34-35]。此外，MS受試者的交感神經(jīng)活動顯著高于對照組，且與穩(wěn)態(tài)模型評估的胰島素抵抗指數(shù)密切相關(guān)^[36]。交感神經(jīng)興奮與胰島素抵抗之間存在雙向聯(lián)系，是導(dǎo)致MS患者發(fā)生高血壓的重要基礎(chǔ)。交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮可引起全身外周血管收縮、心排出量增加及腎血流量改變，導(dǎo)致血壓升高。SGLT2抑制劑可作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，調(diào)節(jié)下丘腦室旁核、孤束核等中樞核團，最終作用于延髓頭端腹外側(cè)核，影響交感神經(jīng)節(jié)前神經(jīng)元流向脊髓中間外側(cè)核的交感神經(jīng)流，促進副交感神經(jīng)活動，進而降低血壓和心率。SGLT2抑制劑可通過調(diào)節(jié)交感神經(jīng)及RAAS活動恢復(fù)血壓晝夜節(jié)律。

5" 小結(jié)與展望

SGLT2抑制劑通過氧化應(yīng)激、炎癥效應(yīng)、交感神經(jīng)抑制等途徑對MS各組分產(chǎn)生積極影響。SGLT2抑制劑不僅可有效控制血糖，還可通過改善心血管和腎臟預(yù)后，為患者帶來多重獲益。近期，美國心臟協(xié)會首次提出“心血管–腎臟–代謝綜合征（cardiovascular- kidney-metabolic syndrome，CKM）”的概念，定義為心血管系統(tǒng)、腎臟系統(tǒng)和代謝危險因素之間相互病理生理作用導(dǎo)致的一系列復(fù)雜臨床表現(xiàn)及多器官功能障礙，全球CKM相關(guān)并發(fā)癥的患病率為25%～30%^[37]。CKM分子機制包含一系列相互關(guān)聯(lián)的因素，包括高血糖、胰島素抵抗、RAAS活性增加、晚期糖基化終末產(chǎn)物的產(chǎn)生、氧化應(yīng)激、脂毒性、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、鈣處理異常、線粒體功能障礙和能量產(chǎn)生受損及持續(xù)的慢性炎癥等^[37]。這些重疊效應(yīng)構(gòu)成有害循環(huán)，使疾病得以持續(xù)進展，發(fā)病率與死亡率不斷上升，CKM的全面預(yù)防管理和治療已成為亟待解決的問題。Akiyama等^[38]總結(jié)2型糖尿病、心力衰竭和慢性腎臟病患者使用SGLT2抑制劑治療的隨機對照試驗結(jié)果和臨床試驗數(shù)據(jù)，表明SGLT2抑制劑不僅可降低血糖，還可降低2型糖尿病患者因心力衰竭住院和腎功能惡化的風(fēng)險。此外，SGLT2抑制劑的心腎益處可能與其降血糖作用無關(guān)。隨后闡述的幾項隨機對照試驗評估SGLT2抑制劑在無2型糖尿病患者中的療效和安全性，并揭示SGLT2抑制劑對心力衰竭和慢性腎臟病的顯著益處，SGLT2抑制劑已成為CKM發(fā)病預(yù)防、減緩進展和改善預(yù)后的重要治療選擇^[38]。

目前在中國上市的SGLT2抑制劑有5種，包括達格列凈、恩格列凈、卡格列凈、恒格列凈、艾托格列凈^[39]。鑒于MS在不同人群間的高度異質(zhì)性，針對SGLT2抑制劑不同種類和劑量對MS各組分的作用差異仍需進一步探討。此外，SGLT2抑制劑與傳統(tǒng)降壓藥、降脂藥的協(xié)同作用也尚未明確，仍需新的臨床證據(jù)支持其在聯(lián)合治療中的應(yīng)用。因此，未來應(yīng)重點關(guān)注SGLT2抑制劑的個體化治療策略及與其他藥物的協(xié)同作用，以便更好地優(yōu)化MS的管理方案。CKM作為MS的擴展概念，反映代謝危險因素、心血管系統(tǒng)及慢性腎臟病之間的相互作用，其早期篩查與干預(yù)有重要臨床意義。SGLT2抑制劑在CKM治療中展現(xiàn)出巨大潛力，需要大量臨床試驗進一步驗證其療效和安全性。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2024–12–28）

（修回日期：2025–06–15）