微管蛋白抑制劑在前列腺癌中的應(yīng)用進展

中圖分類號R979.1；R737.25 文獻標(biāo)志碼A 文章編號 1001-0408（2025）13-1683-06

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2025.13.22

Progress in the application of microtubulin inhibitors in prostate cancer

GUO Nan，DOU Baokai，ZHANG Jing（Dept.of Pharmacy，Provincial Hospital Afiliated to Shandong Firs MedicalUniversity，Jinan ，China）

ABSTRCTWhenprostatecancer（PCa）progreses tothemetastaticcastration-resistantstage，significantchalengesarisein clinicaltreatment.Microtubulinibitorshavebcomefis-liedugsforthetreamentofmetastaticastratio-resistantPCaduto their uniqe mechanismofaction.Among them，taxanes （.g.docetaxeland cabazitaxel）remainstandardcare with proven survival benefits，whileothermicrotubuleinhbitors（e.g.vincristine，colchicine）showlimitedclinicalutiltyduetotoxicity.Curently，the clinicalappoachprimarilyemploysdocetaxel-basedtripletherapyandcombinedwithimmunecheckpointinhbitorstoimprovethe prognosisofPCapatients，reversetheimmunosuppresive stateof the tumor microenvironment，and enhance therapeutic eicacy. DespitetheremarkableclinicaleffcacyofmicrotubuleinhibitorsinthetreatmentofPCa，theemergenceofdrugresistancehas limitedtheirlong-termaplication.Toaddressthisisue，researchershaveexplorednewsolutions，includingthedevelopmentof novelmicrotubuleiibitorsincombinationwithATP-bindingcasetesufamilyBmemberlihibitors，theconcuentuseoffatty acidsynthaseinhibitorswithmicrotubuleinhibitors，andthedevelopmentofdegradersbasedonproteolysis-targetingchimeras technology.Futureresearchshouldfocusontargetdiscovery，drugformulationoptimization，andpersonalizedapproachesto overcome current therapeutic limitations.

KEYWORDSprostatecancer；metastaticcastration-resistantprostatecancer;microtubuleinhibitors；docetaxel；combination therapy；drug resistance

前列腺癌（prostatecancer，PCa）是男性常見的惡性腫瘤，其發(fā)病率在美國癌癥中居首位[1，在我國的發(fā)病率也逐漸上升2。PCa具有轉(zhuǎn)移性，常發(fā)展為轉(zhuǎn)移性激素敏感性前列腺癌（metastatichormone-sensitiveprostatecancer，mHSPC）。雄激素剝奪治療（androgendepriva-tiontherapy，ADT）是其核心療法，可通過降低雄激素水平抑制腫瘤生長，但多數(shù)患者會進展為轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌（metastatic castration-resistant prostate cancer，mCRPC），導(dǎo)致治療困難[3。近年來，微管蛋白抑制劑因其獨特作用機制成為mCRPC的一線治療藥物[4]。

微管蛋白是細胞骨架核心，主要含 α，β 兩種類型，可通過動態(tài)組裝形成微管結(jié)構(gòu)，對細胞分裂至關(guān)重要；一旦微管蛋白平衡被干擾，即可抑制腫瘤細胞有絲分裂，誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡。此外，微管蛋白還參與了雄激素受體（androgenreceptor，AR）的核轉(zhuǎn)運過程，AR與雄激素結(jié)合后，可通過微管網(wǎng)絡(luò)進入細胞核，推動細胞增殖、遷移及上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化，對PCa進展至關(guān)重要。微管蛋白抑制劑可分為兩類，一類是可促進微管蛋白聚合、穩(wěn)定微管、阻滯細胞周期并誘導(dǎo)細胞凋亡的紫杉烷類藥物；另一類是可抑制微管聚合、破壞微管蛋白平衡的長春新堿類和秋水仙堿類藥物。兩類皆不受基因突變和腫瘤免疫環(huán)境影響，適用范圍廣泛，且聯(lián)合治療潛力巨大，能與激素類藥物、免疫檢查點抑制劑等協(xié)同增效?；诖耍疚臄M對微管蛋白抑制劑在PCa中的應(yīng)用進展歸納綜述，包括臨床療效、聯(lián)合應(yīng)用新策略、耐藥機制及應(yīng)對策略等，以期為PCa臨床治療方案的優(yōu)化提供新思路。

1微管蛋白抑制劑的臨床療效

1.1紫杉烷類微管蛋白抑制劑

1.1.1 紫杉醇

作為紫杉烷類藥物中首個被應(yīng)用于癌癥化療的藥物，紫杉醇在抗腫瘤研究中展現(xiàn)出重要意義。紫杉醇可通過增加活性氧積累，促進缺氧誘導(dǎo)因子 1αα 表達，激活c-JunN末端激酶/胱天蛋白酶3信號通路，從而促進PCaPC3M細胞凋亡。紫杉醇雖具有抗腫瘤活性，但不良反應(yīng)（如周圍神經(jīng)病變、中性粒細胞減少和黏膜炎等）明顯，臨床應(yīng)用時需監(jiān)測其不良反應(yīng)并調(diào)整劑量，因此在用于PCa中受到限制。雖然相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)紫杉醇與卡鉑聯(lián)合應(yīng)用耐受性較好[，但隨著多西他賽等更優(yōu)藥物的出現(xiàn)，紫杉醇被逐漸替代。

1.1.2 多西他賽

多西他賽是一種半合成紫杉醇衍生物，相比于紫杉醇，其對微管蛋白的親和力更強，血漿半衰期更長，穩(wěn)定微管的效率更高。在mCRPC治療中，多西他賽單藥治療的中位總生存（overallsurvival，OS）期為13.89個月，中位無進展生存（progression-freesurvival，PFS）期為5.29個月，可顯著延長患者生存時間并延緩疾病進展[]。即使在多種治療方案失敗后，多西他賽仍對mCRPC患者有效[12]。一項回顧性研究分析了150例經(jīng)AR靶向藥物治療失敗后的mCRPC患者，發(fā)現(xiàn)多西他賽聯(lián)合卡鉑治療的客觀緩解率是多西他賽單藥治療的2.6倍；聯(lián)合組患者30個月的OS率為 70.7% ，顯著高于多西他賽單藥組的 38.9% 和卡巴他賽單藥組的 30.3%^[13] 。因此，多西他賽可作為AR靶向藥物治療失敗后的有效治療選擇。

延長患者從mHSPC進展到mCRPC的時間是改善晚期PCa患者預(yù)后的關(guān)鍵。在mHSPC治療中，3項隨機對照試驗（CHAARTED、GETUG-15和STAMPEDE研究）證實，多西他賽聯(lián)合ADT可顯著延長患者的OS期[風(fēng)險比（hazardratio，HR） 置信區(qū)間（confi-dence interval，CI）（0.70，0.88）， Plt;0.000 1]、PFS期Δ[HR=0.70，95%CI（0.63，0.77） ！ Plt;0.000 1] 和無失敗生存（failure-freesurvival，F(xiàn)FS）期[H R=0.64，95%CI（0.58 0.71）， Plt;0.000 1]，5年絕對改善率為 9%～11%^[14] 。然而，多西他賽的療效受轉(zhuǎn)移瘤體積和臨床分期影響，高瘤負荷、臨床T4期患者獲益最大，治療第5年時患者的生存獲益最為顯著[PFS率為 27%，95%CI（17%，37%） ：OS率為 35%，95%CI（24%，47%）] ，而低瘤負荷合并后續(xù)轉(zhuǎn)移患者獲益不明顯[PFS率為 -1% 95%CI（-15% ，12% ）;OS率為 0% 95%CI（-10%，12%）]^14] 。因此，雖然多西他賽可顯著延長高瘤負荷mHSPC患者的OS期，但低瘤負荷合并后續(xù)轉(zhuǎn)移患者可能還需要其他的治療方法。

1.1.3 卡巴他賽

卡巴他賽是第2代紫杉烷類抗腫瘤藥物，具有強大的細胞毒性和誘導(dǎo)細胞凋亡能力[5，被美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）推薦為mCRPC在多西他賽和新型激素療法干預(yù)后的首選治療方案，尤其適用于多西他賽治療后病情進展的患者[1。相比傳統(tǒng)紫杉烷類藥物，卡巴他賽減少了脫發(fā)和外周神經(jīng)病變等不良反應(yīng)，但中性粒細胞減少的發(fā)生率較高。該不良反應(yīng)可通過調(diào)整劑量有效管理，如將 25mg/m² 、每3周1次的給藥方案調(diào)整為 16mg/m² 每2周1次，可顯著降低mCRPC患者3級或以上中性粒細胞減少的發(fā)生率（ 62.5% VS. 5.1% ）[]，這為在不影響卡巴他賽療效的前提下提供了更安全的治療選擇。另外，卡巴他賽在患者疼痛緩解、生活質(zhì)量改善等方面相較于AR靶向劑更好，其疼痛緩解率為 46% ，顯著高于阿比特龍/恩雜魯胺對照組的 19%（Plt;0.000 1） ；其PCa治療功能評估問卷總評分中惡化時間的中位數(shù)也優(yōu)于對照組[14.8個月vs.8.9個月， HR=0.72，95%CI（0.44，1.20）， P=0.21] ；其PFS期也顯著長于對照組[8.0個月vs.3.7個月， HR=0.54，95%CI（0.40，0.73） Plt;0.001]^[18] 。由此可知，卡巴他賽在mCRPC治療中療效顯著，可通過優(yōu)化劑量有效控制不良反應(yīng)，是mCRPC二線治療的重要選擇。

1.2長春新堿類微管蛋白抑制劑

1.2.1 長春新堿

長春新堿作為一種經(jīng)典的抗腫瘤藥物，其抗腫瘤效應(yīng)主要通過抑制微管蛋白聚合來實現(xiàn)。然而，由于其選擇性較低且神經(jīng)毒性較高，故其在PCa治療中的應(yīng)用受到限制。近年來，體外及動物模型研究揭示了其聯(lián)合治療策略（例如長春新堿與西地那非的聯(lián)合應(yīng)用）以及創(chuàng)新性藥物遞送系統(tǒng)（例如透明質(zhì)酸包裹的硫醇化殼聚糖納米制劑）的潛力[19-20]。研究顯示，長春新堿與西地那非聯(lián)合可顯著抑制PCa腫瘤生長，使腫瘤體積減小約80%^[19] ；上述納米制劑可將長春新堿的釋放時間延長，并降低全身毒性[2]。此外，溶瘤麻疹病毒與長春新堿聯(lián)合制成的納米制劑可顯著降低PC3細胞的活力，具有良好的應(yīng)用前景2]。未來需通過更多臨床試驗來驗證聯(lián)合治療及遞送系統(tǒng)的安全性和有效性，以期克服長春新堿的毒性限制。

1.2.2 長春瑞濱

長春瑞濱是長春新堿的衍生物，其神經(jīng)毒性低于長春新堿，骨髓抑制為其劑量限制性毒性。一項Ⅱ期臨床試驗中，41例化療耐藥的PCa患者接受長春瑞濱（30mg/d ，每周3次）聯(lián)合地塞米松（ 1mg/d） 治療，結(jié)果顯示，長春瑞濱組患者的中位PFS期為4個月 [95%CI （2.8，6.9）]，0S期為17.5個月 [95%000.1（10.8，24.5）] ，且毒性輕微[22]。一項I期臨床試驗結(jié)果顯示，替西羅莫司聯(lián)合長春瑞濱治療晚期實體瘤的最大耐受劑量為替西羅莫司25mg （每周1次）和長春瑞濱 20mg/m² （每2周1次）；該研究共人組了19例患者，其中2例為PCa患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，1例PCa患者的癥狀部分緩解，1例PCa患者病情穩(wěn)定，表明上述兩藥的耐受性良好[23]。然而，由于樣本量太小，后續(xù)仍需進一步擴大樣本量來探索長春瑞濱與其他藥物的協(xié)同作用，開發(fā)更有效的治療策略。

1.3 秋水仙堿

秋水仙堿是一種經(jīng)典的抗有絲分裂藥物，其可通過抑制微管蛋白聚合，阻止細胞有絲分裂，誘導(dǎo)細胞凋亡，從而發(fā)揮抗腫瘤作用；還可通過抑制NOD樣受體蛋白3炎癥小體激活，減少腫瘤微環(huán)境中的炎癥反應(yīng)，從而抑制腫瘤生長[24-25]。秋水仙堿可克服多藥耐藥，尤其是紫杉烷類藥物耐藥[2]。研究顯示，秋水仙堿對PC3細胞的半數(shù)抑制濃度為 22.99ng/mL ，可使細胞周期停滯在 G₂/ M期，降低線粒體膜電位，并提高早期和晚期凋亡細胞比例2]。盡管如此，秋水仙堿的臨床應(yīng)用仍受限于其骨髓抑制和胃腸道反應(yīng)等全身毒性，故尚未獲批用于PCa治療。未來需通過更多臨床試驗來驗證其安全性和有效性，以充分發(fā)揮其在PCa治療中的作用。

2微管蛋白抑制劑聯(lián)合療法在PCa治療中的新策略

2.1基于多西他賽的三聯(lián)療法

三聯(lián)療法中，多西他賽與ADT及AR通路抑制劑聯(lián)合應(yīng)用可顯著提高抗腫瘤療效。ARASENS研究結(jié)果顯示，ADT聯(lián)合達羅他胺和多西他賽治療，可顯著延長mHSPC患者的OS期 [HR=0.68，95%CI（0.57，0.80）] ，這一生存獲益在各個亞組（包括初治患者、復(fù)發(fā)患者、高/低腫瘤負荷患者以及高/低?；颊撸┲芯３忠恢耓28]。日本Ⅲ期ARASENS亞組分析結(jié)果進一步證實，三聯(lián)療法可顯著延緩mHSPC患者進展至mCRPC，且安全性和耐受性良好[29]。因此，三聯(lián)療法已被多項國際指南推薦為mHSPC的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。

2.2 聯(lián)用免疫檢查點抑制劑

近年來，免疫療法在腫瘤治療中發(fā)展?jié)摿^大，但其在PCa中效果有限，這可能與PCa免疫浸潤少、T細胞活性低及程序性死亡受體1（programmeddeath-1，PD-1）/程序性死亡受體配體1（programmeddeath-ligand1，PD-L1）高表達有關(guān)[30]。多西他賽和卡巴他賽能調(diào)節(jié)免疫微環(huán)境，逆轉(zhuǎn)PCa免疫抑制，例如多西他賽可激活環(huán)鳥苷酸-腺苷酸合成酶/干擾素基因刺激因子信號通路，促進干擾素傳導(dǎo)，增強淋巴細胞浸潤[31]。一項針對30名mCRPC患者的研究顯示，多西他賽聯(lián)合替雷利珠單抗（PD-1抑制劑）治療相比于替雷利珠單抗單藥治療，可顯著延長患者中位PFS期3.12個月vs.1.70個月， P= 0.0044][31]。由此可知，微管蛋白抑制劑與免疫檢查點抑制劑聯(lián)用具有很大潛力，有望改善PCa免疫治療效果，但需更多臨床試驗驗證。

3微管蛋白抑制劑在PCa中的耐藥機制及解決方案

盡管微管蛋白抑制劑在PCa治療中取得了顯著的臨床療效，但出現(xiàn)的耐藥問題限制了其長期應(yīng)用。其耐藥機制復(fù)雜，涉及微管蛋白結(jié)構(gòu)改變、藥物外排增強等，為此研究者們開發(fā)了新型微管蛋白抑制劑（如VERU-111、ABI-231）。筆者總結(jié)了微管蛋白抑制劑在PCa中的耐藥機制及解決方案，以期為耐藥PCa患者提供更有效的治療選擇。

3.1微管蛋白抑制劑在PCa中的耐藥機制

3.1.1 ABCB1介導(dǎo)的藥物外排增加

PCa對微管蛋白抑制劑（尤其是紫杉烷類藥物）的耐藥性復(fù)雜，涉及細胞內(nèi)在改變和腫瘤微環(huán)境，主要耐藥機制為三磷酸腺苷（adenosinetriphosphate，ATP）結(jié)合盒亞家族B成員1（ATP-bindingcassettesubfamilyBmem-ber1，ABCB1）通過水解ATP將抗癌藥物泵出腫瘤細胞，降低藥物濃度，削弱療效[32。研究表明，ABCB1過表達可導(dǎo)致PCa細胞對多西他賽和卡巴他賽耐藥，未經(jīng)化療的PCa患者ABCB1表達較低，而其經(jīng)多西他賽治療后ABCB1表達顯著升高[33]

3.1.2 微管蛋白亞型表達異常

微管蛋白亞型表達異常，特別是微管蛋白β3（tubu-linβ3，TUBB3）過表達會加速微管的解聚速率，抑制磷酸酶和張力蛋白同源物的表達，激活磷脂酰肌醇3-激酶蛋白激酶B信號通路，增強腫瘤細胞耐藥性；另外，TUBB3還可介導(dǎo)多西他賽和卡巴他賽的交叉耐藥[34]。因此，TUBB3或?qū)⒊蔀樽仙纪轭愃幬锏哪退幧飿?biāo)志物，有助于治療前預(yù)測反應(yīng)，優(yōu)化治療方案，避免耐藥。

3.1.3 信號通路異常激活

多西他賽耐藥PCa細胞中的白細胞介素11（inter-leukin-11，IL-11）自分泌增加，從而激活Janus激酶1（Ja-nuskinase1，JAK1）/信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄活化因子4（signaltransducerandactivatoroftranscription4，STAT4）信號通路，進一步STAT4磷酸化入核并與環(huán)磷酸腺昔反應(yīng)元件結(jié)合蛋白結(jié)合，調(diào)控抗凋亡基因表達，增強腫瘤細胞存活能力和DNA修復(fù)能力，從而抵抗多西他賽的細胞毒性作用[35]。此外，在多西他賽耐藥PCa細胞中，Notch3表達上調(diào)并與TUBB3結(jié)合，從而激活促分裂原活化的蛋白質(zhì)激酶（mitogen-activated proteinkinase，MAPK）信號通路，進而增強耐藥性；同時，MAPK信號通路還可調(diào)控脂質(zhì)代謝，改變細胞膜組成和流動性，減少藥物攝取和分布[3]。

3.1.4 脂質(zhì)代謝重編程

脂質(zhì)代謝重編程可顯著影響PCa對多西他賽的耐藥性。與多數(shù)腫瘤細胞依賴糖酵解產(chǎn)生能量的Warburg效應(yīng)不同，PCa細胞主要靠脂肪酸氧化來獲取能量[]。研究顯示，無脂肪飼料喂養(yǎng)可延長PCa異種移植小鼠的OS期，延緩mHSPC向mCRPC轉(zhuǎn)化[38]。PCa細胞脂代謝紊亂可導(dǎo)致脂肪酸合成酶（fattyacidsynthase，F(xiàn)ASN）過度表達，驅(qū)動脂肪酸合成，從而導(dǎo)致脂質(zhì)堆積，阻礙靶向微管蛋白的功能，增強耐藥性[39]。

3.2微管蛋白抑制劑耐藥的解決方案

3.2.1開發(fā)新型微管蛋白抑制劑與ABCB1抑制劑

VERU-111是一種新型秋水仙堿類微管蛋白抑制劑，能抑制微管蛋白β轉(zhuǎn)錄，誘導(dǎo)微管解聚，抗腫瘤效果顯著。該藥物半數(shù)抑制濃度低，非ABCB1底物，對耐藥PCa細胞系抗增殖效果顯著。在 Ib/I 期試驗中，VERU-111表現(xiàn)出良好的耐受性和療效，中位PFS期達12個月，目前已進入Ⅲ期研究[40]。ABI-231同為新型秋水仙堿類微管蛋白抑制劑，能抑制微管蛋白聚合，誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡，克服紫杉醇耐藥PC-3細胞的耐藥性，脫靶風(fēng)險低[41]。此外，已獲美國FDA批準(zhǔn)的新型ABCB1抑制劑（如 elacridar、zosuquidar、laniquidar和 tariquidar等）正在開發(fā)中，這些藥物在實驗?zāi)Ｐ椭酗@示出逆轉(zhuǎn)紫杉烷類藥物耐藥的潛力，但在Ⅱ期臨床試驗中因低特異性和毒性問題，應(yīng)用有限[42]。最新研究表明，非ABCB1底物藥物吉西他濱向?qū)ψ仙纪轭愃幬锬退幍腜Ca細胞展現(xiàn)出強烈的細胞毒性，有望為耐藥PCa患者提供新的治療選擇[43]

3.2.2聯(lián)合使用FASN抑制劑與微管蛋白抑制劑

FASN抑制劑與微管蛋白抑制劑的聯(lián)合使用，為解決PCa對紫杉烷類藥物耐藥提供了新途徑。研究表明，F(xiàn)ASN抑制劑（如TVB-3166、Fasnall）與多西他賽在對紫杉烷類藥物耐藥的PCa細胞（如PC3-TxR、DU145-TxR細胞）中顯示出明顯的協(xié)同效應(yīng)，可顯著降低腫瘤細胞活力[44]。這表明FASN抑制劑能有效提升微管靶向藥物的抗腫瘤效果，為克服紫杉醇耐藥提供了新的治療思路。

3.2.3 基于PROTAC技術(shù)開發(fā)降解劑

蛋白質(zhì)降解靶向嵌合體（proteolysis-targetingchimeras，PROTAC）技術(shù)利用細胞的泛素-蛋白酶體系統(tǒng)，促使蛋白質(zhì)降解來對抗腫瘤耐藥，與常規(guī)抑制劑相比，不易受突變影響，有望解決傳統(tǒng)藥物耐藥問題[4?；衔?f作為一種基于PROTAC技術(shù)開發(fā)的新型降解劑，可通過降解細胞色素P4501B1（cytochromeP450family1subfamilyBmember1，CYP1B1），顯著降低PCaDU145細胞對多西他賽的耐藥性，且對CYP1B1的選擇性指數(shù)為140.1，表現(xiàn)出良好的降解效率和選擇性；此外，其生物利用度較高，有望減少非特異性毒性[4。這種基于PROTAC技術(shù)的靶向降解策略在PCa耐藥治療中具有廣闊的應(yīng)用前景，值得進一步深入研究。

4總結(jié)與展望

靶向微管蛋白的抗癌策略在PCa治療中潛力顯著。紫杉烷類藥物（如多西他賽、卡巴他賽）能抑制腫瘤生長并緩解免疫抑制，但長期使用易引發(fā)耐藥、中性粒細胞減少、神經(jīng)病變等副作用。為此，研究者們探索了多種新策略：一是開發(fā)靶向其他微管蛋白結(jié)合位點的藥物，包括能夠減少體內(nèi)毒性的納米制劑（如長春新堿納米制劑）和能克服TUBB3及ABCB1耐藥的新型抑制劑（如秋水仙堿位點抑制劑），但安全性仍需驗證；二是采用雙靶點策略，聯(lián)合微管蛋白抑制劑與其他小分子藥物，以應(yīng)對藥物外排增加等多重耐藥機制，但可能引發(fā)新的耐藥問題。近年來，PROTAC技術(shù)因其獨特的蛋白降解機制受到關(guān)注，可靶向傳統(tǒng)不可成藥靶點，有望克服耐藥性，然而，基于該技術(shù)制備的藥物分子量較大，易導(dǎo)致遞送困難，后續(xù)仍需進一步優(yōu)化遞送系統(tǒng)。

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（收稿日期：2025-02-10 修回日期：2025-05-29）