高代謝風(fēng)險慢性乙型肝炎患者發(fā)生肝硬化的影響因素分析及預(yù)測模型構(gòu)建

摘要：目的探討高代謝風(fēng)險慢性乙型肝炎（CHB）患者發(fā)生肝硬化的主要危險因素，并構(gòu)建無創(chuàng)預(yù)測模型，評估其與FIB-4、APRIGPR及Forms指數(shù)模型的診斷效能差異。方法選取2017年9月1日—2022年10月31日于廣西醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院診治的527例高代謝風(fēng)險CHB患者，并按照7：3比例隨機分為建模組 In=368. 和驗證組 _（n=159 。在建模組中通過LASSO回歸、多因素Logistic回歸分析篩選出獨立影響因素，并建立列線圖模型，采用受試者操作特征曲線（ROC曲線）校準(zhǔn)曲線和決策曲線在建模組和驗證組中對列線圖預(yù)測模型進行驗證以判斷其區(qū)分度、校準(zhǔn)度和臨床實用性。通過Delong檢驗比較列線圖預(yù)測模型與其他模型ROC曲線下面積（AUC）的差異。結(jié)果多因素Logistic回歸分析顯示，前白蛋白 {OR=0.993，95%CI：0.988～ 0.999 P=0.019 ）、凝血酶時間 ?log₁₀TBil（OR=1.710，95%CI_：1.239～2.419，P=0.001） 、 是高代謝風(fēng)險CHB患者發(fā)生肝硬化的獨立影響因素。依據(jù)多因素分析結(jié)果，構(gòu)建風(fēng)險預(yù)測模型列線圖，其AUC為 0.837（95%CI_：0.788～0.888） ，特異度為 73.5% ，敏感度為 84.7% ，診斷效能高于FIB-4（0.739）、APRI（O.802）、GPR（O.80O）、Forns指數(shù)（0.709） （Z 值分別為 2.815，2.271，1.989，2.722，P 值分別為0.005、0.017、0.045、0.006）。結(jié)論基于前白蛋白、凝血酶時間 建立的列線圖模型具有一定的臨床應(yīng)用價值。

Abstract：ObjectiveToinvestigate themainrisk factors for livercirhosis inchronic hepatitisB（CHB）patients with high metabolicrisk，tostablishanoninvasivepredictivemodel，ndtocomparethediagnosticeficiencyofthis modelandothrodels includingfibrosis-4（FIB-4），aspartateaminotransferase-to-plateletratioindex（APRI），gamma-glutamyltranspeptidase-toplateletratio（GPR），andFornsindex.MethodsAtotalof 527CHBpatients withhighmetabolicriskswho wereadmitedtoThe Second AfiliatedHospitalofGuangxiMedicalUniversityfromSeptember1，207toOctober31，202 wereenroledassubjects， and they wererandomlydivided into modeling group with 368 patientsand validation group with159 patients ataratioof 7：3 . The LASSOregressionanalysisandthemultivariateLogisticregresionanalysisereperformedforthemodelinggrouptodentify independentrisk factors，andanomogrammodel wasestablished.Thereceiver operating characteristic（ROC）curve，the calibrationcurve，andthedecisioncurve analysis were usedtovalidate thenomogram prediction model inthe modeling groupand thevalidationgroupandassessitsdiscriminatoryability，calibration，andclinicalpracticability.The Delong testwasusedto compare the area under the ROC curve（AUC）of the nomogram prediction modelandother models.ResultsThemultivariate

Logistic regression analysis showed that prealbumin （odds ratio ?oR?=0.993 95% confidence interval ?CI? ：0.988—0.999，P= 0.019），thrombin time （OR=1.182，95% CI： 1.006—1.385，P=0.047）， log₁₀ totalbilirubin （TBil） （OR=1.710，95%CI：1.239—2.419， P= （20 0.001），and log₁₀ alpha-fetoprotein（AFP）（OR=1.327，95%CI：1.052—1.683， P =0.018）were independent influencing factors forliver cirhosis inCHB patients withhigh metabolicrisks.Anomogram modelforrisk predictionwas establishedbasedonthe multivariate analysis，which had an AUC of 0.837（95%CI： 0.788—0.888），a specificity of 73.5% ，and a sensitivity of 84.7% ，as wellasasignificantlyhigherdiagnosticeffciencythanthe modelsofFIB-4（0.739），APRI（0.802），GPR（0.80O），andForns index（0.709）（Z=2.815，2.271，1.989，and2.722， P =0.005，0.017，0.045，and 0.006）.ConclusionThe nomogram model established based on prealbumin，thrombin time， log₁₀TBil ，and log₁₀ AFP has a certain clinical application value.

Key words：Hepatitis B，Chronic；High Metabolic Risk;Liver Cirrhosis；Root Cause Analysis；Nomograms

Research funding： The Self-raised Foundation of Guangxi Zhuang Autonomous Region， China（Z-A20220664）

目前，全球HBV感染者大約為2.57億，每年死亡人數(shù)高達106.22萬[1-2]。研究表明， 25%～30% 的乙型肝炎可能會發(fā)展至肝硬化，而肝硬化早期常無明顯癥狀，易被忽視，失代償期肝硬化可出現(xiàn)消化道出血、肝性腦病、繼發(fā)感染等嚴(yán)重并發(fā)癥[3]。因此，早期識別肝硬化，及時干預(yù)，顯得尤為關(guān)鍵。

代謝綜合征是一種以中心性肥胖、高血壓、高血糖、血脂異常等為特征的代謝紊亂性疾病[4]。血壓升高、腹型肥胖、糖代謝異常、甘油三酯（TG）升高、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）降低，這5項指標(biāo)中至少有1項滿足時則定義為代謝風(fēng)險升高[5]。肝臟是葡萄糖攝取、存儲、轉(zhuǎn)化和分解的重要臟器，對于維持血糖平衡具有重要作用。代謝綜合征已被公認(rèn)為肝纖維化和肝硬化的主要風(fēng)險因素[6-7]，其顯著增加了慢性乙型肝炎（CHB）人群發(fā)生肝硬化及其并發(fā)癥的風(fēng)險，且呈劑量依賴性關(guān)系[8]。一項全國性隊列研究顯示，診斷糖尿病的CHB患者表現(xiàn)出更高的肝硬化和肝硬化失代償風(fēng)險[9]。盡管高代謝風(fēng)險的概念在醫(yī)學(xué)界逐漸受到關(guān)注，但CHB與高代謝風(fēng)險之間的具體關(guān)系尚未明確。

肝活檢被認(rèn)為是診斷肝硬化并量化其嚴(yán)重程度的“金標(biāo)準(zhǔn)”[10]，但該檢查具有一定的創(chuàng)傷性，極大限制了其在臨床中的廣泛應(yīng)用。因此，臨床上亟需早期、簡便、準(zhǔn)確、無創(chuàng)的方法來評價或預(yù)測肝硬化程度。目前，用于檢測肝硬化的非侵人性方法主要涵蓋血清學(xué)標(biāo)志物和影像學(xué)的檢測技術(shù)，然而尚無一種單一的血清學(xué)標(biāo)志物能夠準(zhǔn)確且特異地反映肝硬化的程度。故本研究收集CHB患者的一般資料、實驗室指標(biāo)及FibroTouch檢查結(jié)果，通過LASSO回歸分析篩選其危險因素，構(gòu)建高代謝風(fēng)險CHB患者發(fā)生肝硬化的列線圖預(yù)測模型，以期為肝硬化的早發(fā)現(xiàn)、早診斷提供參考依據(jù)。

1資料與方法

1.1研究對象選取2017年9月1日—2022年10月31日在本院診治的高代謝風(fēng)險CHB患者。CHB的診斷符合《慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）》[1]。納人標(biāo)準(zhǔn)：（1）患者行FibroTouch檢查;（2）FibroTouch檢查前未進行抗病毒或者保肝治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并腹水、肝臟占位性病變，ALT、AST、TBil水平均大于正常值上限3倍以上[12]；（2）其他嗜肝病毒、藥物、酒精等導(dǎo)致的肝炎、自身免疫性肝病、非酒精性脂肪性肝病等；（3）合并類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等；（4）臨床資料不完整者。應(yīng)用隨機數(shù)字表法，將納入患者按照7：3比例分為建模組和驗證組。

1.2高代謝風(fēng)險定義有1個代謝危險因素存在，即滿足以下1項或更多項。（1）腹型肥胖：男性腰圍 |?90cm ，女性腰圍 ?85cm ;（2）高血糖：空腹血糖 gtrsim6.1mmol/L 或餐后2h 血糖 ?7.8mmol/L 和/或已確診為糖尿病并治療者；（3）高血壓：血壓 ≥130/85mmHg 和/或已確認(rèn)為高血壓并治療者；（4）空腹 ΓG≥1.70mmol/L ；（5）空腹HDL-Clt;1.04 mmol/L[5]。1.3研究方法收集患者的一般資料、血清學(xué)資料以及FibroTouch（無錫海斯凱醫(yī)療科技有限公司）檢測結(jié)果，當(dāng)肝硬度測量值（LSM）gt;17.0 kPa時，診斷為肝硬化[13]1.4傳統(tǒng)無創(chuàng)診斷模型（1）FIB-4：由年齡、AST、ALT、PLT組成，計算公式FIB- ?4= （年齡 ×AST）/（PLT/×ALT^1/2）^[14] ：（2）APRI：由AST和PLT組成，計算公式APRI=AST（U/L）/AST正常值上限 ×100/PLT（×10⁹/L） [15];（3）GPR：由GGT和PLT組成，計算公式GPR=GGT（U/L）/GGT正常值上限/PLT（ ×10⁹/L ）[16]；（4）Forns指數(shù)：由年齡、PLT、GGT、總膽固醇組成，計算公式Forns指數(shù) =7.881-3.131× 年齡（歲） ]-0.014× 總膽固醇（ mg/dL ）[17]

1.5統(tǒng)計學(xué)方法使用Empower（R）4.1和RStudio4.3.1等軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。正態(tài)分布的計量資料以 表示，兩組間比較采用成組 Φ_t 檢驗；非正態(tài)分布的計量資料以 M（P₂₅～P₇₅） 表示，兩組間比較采用Mann-Whitney U 檢驗。計數(shù)資料兩組間比較采用 χ² 檢驗。對所有預(yù)篩選數(shù)據(jù)嚴(yán)格歸一化處理，利用glmnet包進行LASSO回歸，通過10倍交叉驗證篩選預(yù)測變量，并將其進一步納入多因素Logistic回歸分析，篩選出最佳預(yù)測因素，構(gòu)建預(yù)測模型，采用 rms 包構(gòu)建列線圖。繪制受試者操作特征曲線（ROC曲線）并計算曲線下面積（AUC）

評估各模型預(yù)測肝硬化的診斷效能，采用Delong檢驗比較各模型的AUC差異。通過校準(zhǔn)曲線和決策曲線來評估列線圖模型的一致性和獲益性。 Plt;0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1建模組和驗證組的基線特征本研究共納入527例CHB患者，其中建模組368例，驗證組159例。兩組患者臨床資料（包括一般資料和生化資料）比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（ P 值均 gt;0.05 （表1），具有可比性。

2.2LASSO回歸分析篩選預(yù)測變量在建模組中，LASSO回歸分析共有7項變量被保留，分別為PA、TT、log₁₀TBil?log₁₀DBil?log₁₀GGT?log₁₀TBA?log₁₀AFP （圖1）。經(jīng)LASSO回歸分析篩選的預(yù)測因子進行多因素Logistic回歸分析（表2），最終構(gòu)建預(yù)測模型的方程表達式：Logit log₁₀AFP 。將多因素Logistic回歸分析結(jié)果所篩選出的變量 PA?TT?log₁₀TBil?log₁₀AFP 納入列線圖，通過列線圖可獲得高代謝風(fēng)險CHB患者發(fā)生肝硬化的預(yù)測概率（圖2）。

2.3列線圖模型的驗證及評價

2.3.1列線圖預(yù)測模型的驗證繪制列線圖模型預(yù)測高代謝風(fēng)險CHB患者發(fā)生肝硬化的ROC曲線，在建模組中該模型的AUC為0.837，特異度為 73.5% ，敏感度為84.7% ，約登指數(shù)為0.582；驗證組中AUC為0.832，特異度為 84.0% ，敏感度為 73.1% ，表明所建立的預(yù)測模型具有較高的診斷效能（圖3）。

2.3.2臨床實用性決策曲線的閾概率值分別在 2% ～68% 和 4%～70% 時（圖4），使用該列線圖預(yù)測高代謝風(fēng)險CHB患者肝硬化發(fā)生風(fēng)險的凈獲益較高，表明該預(yù)測模型具有良好的臨床實用性。

2.3.3校準(zhǔn)度 通過校準(zhǔn)曲線和Hosmer-Lemeshow檢驗對模型的一致性進行評價，如圖5所示，該模型的預(yù)測效應(yīng)與實際結(jié)果間一致性良好（ P=0.821 ）。Hosmer-Lemeshow檢驗結(jié)果顯示，列線圖模型具有較好的校準(zhǔn)度中 χ² 值分別為 14.29，8.40，P 值分別為0.112、0.495）。

2.4列線圖模型與其他模型診斷效能的比較列線圖模型預(yù)測高代謝風(fēng)險CHB患者發(fā)生肝硬化的AUC為0.837，顯著高于FIB-4（O.739）、APRI（0.802）GPR（0.800）和Forns指數(shù)（0.709）的AUC（ Z 值分別為2.815、2.271、1.989，2.722，P 值分別為 0.005，0.017，0.045，0.006） ，表明列線圖模型的診斷效能高于FIB-4、APRI、GPR、Forns指數(shù)模型（表3，圖6）。

3討論

肝硬化是一種常見的慢性疾病，病因較多，其中以HBV感染最為普遍。肝活檢作為一項有創(chuàng)操作，費用較高，且存在風(fēng)險。因此，開展無創(chuàng)肝硬化診斷模型評估肝臟病變程度顯得尤為迫切和重要[18]

有研究證實凝血指標(biāo)、凝血因子、PLT和肝功能均能有效反映肝損傷[19]。本研究也表明TT是合并高代謝風(fēng)險的CHB患者發(fā)生肝硬化的危險因素。AFP是肝癌的非特異性血清標(biāo)志物，AFP水平的升高可能與肝細(xì)胞的再生過程、炎癥反應(yīng)以及肝硬化等多種因素有關(guān)[20-23]。Fung 等[24]發(fā)現(xiàn)AFP與肝硬度呈正相關(guān)。PA能較好地反映CHB患者肝臟的炎癥活動水平及肝纖維化程度[25]。Alb半衰期約為17～23d，表明即使肝臟停止合成Alb，外周血中仍可保留一定水平的Alb。已有研究顯示，血漿中PA水平較AIb下降更早，可以較早地反映肝功能的改變[26]。膽紅素可能具有抗炎屬性，并通過血紅素加氧酶1發(fā)揮抗肝纖維化作用。既往已證明膽紅素是肝損傷的標(biāo)志物，并被納入多種預(yù)后評分模型，如Child-Pugh評分和終末期肝病模型[27]。近年來，研究主要聚焦于膽紅素對多種肝臟疾病的影響，結(jié)果顯示膽紅素水平與組織學(xué)特征呈負(fù)相關(guān)[28-29]。因此，血清學(xué)標(biāo)志物有可能成為無創(chuàng)預(yù)測肝硬化的重要手段。

代謝綜合征的患病率在全球范圍內(nèi)不斷增加[30]Y_u 等[5在一項針對 40～65 歲慢性HBV感染男性患者的研究中，將高代謝危險因素與肝細(xì)胞癌風(fēng)險增加聯(lián)系起來，發(fā)現(xiàn)不同代謝風(fēng)險負(fù)擔(dān)的HBV攜帶者肝細(xì)胞癌發(fā)生率和死亡率存在顯著差異。目前，國內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)部分CHB患者存在高代謝風(fēng)險，但其與CHB患者發(fā)生肝硬化的相關(guān)性關(guān)注較少。本研究利用較大樣本量，通過LASSO回歸和多因素Logistic回歸分析篩選出PA、TT、log₁₀TBilΩ，log₁₀AFP 是高代謝風(fēng)險CHB患者發(fā)生肝硬化的獨立影響因素，并基于這4項指標(biāo)建立了預(yù)測肝硬化發(fā)生風(fēng)險的列線圖模型，通過ROC曲線、決策曲線和校準(zhǔn)曲線等進行評估，顯示該模型在區(qū)分度、獲益度和校準(zhǔn)度方面表現(xiàn)出良好的效果，具有一定的臨床應(yīng)用價值。同時，與FIB-4、APRI、GPR和Forns指數(shù)模型進行比較，該列線圖模型的診斷效能較高。

APRI和FIB-4對肝硬化的評估價值已被多項研究及臨床所認(rèn)可[13，31-32]。APRI在CHB 患者中評估肝硬化的AUC為 0.721^[33] ，當(dāng)APRIgt;2時診斷乙型肝炎肝硬化的陽性預(yù)測值僅為 32.1%^[31] 。一項薈萃分析顯示，F(xiàn)IB-4診斷乙型肝炎肝硬化的平均AUC為 0.78^[34] 。與上述兩種評價模型相比，本研究所構(gòu)建模型對CHB患者肝硬化的預(yù)測效能更高，建模組中列線圖的AUC為 0.837（95%CI：0.788～ 0.888，P=0.001 ，高于APRI和FIB-4，并且在驗證組中也得到了類似的結(jié)果，同樣證明了該列線圖的效能更優(yōu)。

本研究尚存在一些不足。肝臟超聲瞬時彈性成像技術(shù)是一種無創(chuàng)的可在體外定量評估肝脂肪變性及肝硬度的新技術(shù)，常分為FibroScan和FibroTouch。多項研究分析表明，在與肝活檢病理同步對照下，F(xiàn)ibroScan與FibroTouch對肝硬化均有較好的診斷效能，并且肝組織分期之間存在明顯的相關(guān)性，一致性良好[13.35-36]。但是目前肝活檢仍是診斷肝纖維化的\"金標(biāo)準(zhǔn)”[37]，而本研究采用FibroTouch作為識別肝硬度的無創(chuàng)檢測方法，缺少肝臟病理資料支撐，在診斷的準(zhǔn)確性方面可能存在一定的偏倚。另外，本研究基于單中心，研究對象全部為成年中國人，因此，該研究結(jié)果能否推廣到各區(qū)域、各民族及各年齡群體，目前尚無定論。

本研究通過對高代謝風(fēng)險CHB患者的臨床資料進行統(tǒng)計學(xué)分析，發(fā)現(xiàn) PA?TT?log₁₀TBil?log₁₀AFP 是發(fā)生肝硬化的影響因素，構(gòu)建列線圖模型，可以直觀定量地評估高代謝風(fēng)險CHB患者發(fā)生肝硬化的風(fēng)險。但未來還需進行多中心、大樣本、前瞻性的隊列研究，以獲得普適性的預(yù)測模型，進行臨床推廣。

倫理學(xué)聲明：本研究方案于2022年8月18日經(jīng)由廣西醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院倫理委員會審批，批號：2022KY（0532）。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻聲明：鄒玉萍負(fù)責(zé)設(shè)計論文框架，分析資料，起草論文；姚莉負(fù)責(zé)分析解釋過程及修改文章；李立威負(fù)責(zé)統(tǒng)計學(xué)分析，繪制圖表；鄒軍、蔡福慶、黃杰安參與論文修改。

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收稿日期：2024-09-28：錄用日期：2024-12-02本文編輯：葛俊

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