基于藥效及正交設(shè)計(jì)優(yōu)選金喉顆粒的提取工藝

【中圖分類(lèi)號(hào)】R284.2 【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】A 【文章編號(hào)】1007－8517（2025）11－0060-05

DOI：10.3969/j.issn.1007-8517.2025.11. zgmzmjyyzz202511013

Optimization of Extraction Process of Jinhou Granules Based on Pharmacolodynamics and Orthogonal Design

Honghui JIANG Tao* ZENG Chen SU RuihuiCHEN LisiCHEN Xiaojian PENG HongyingWANG Chuany Guangzhou Baiyunshan Jingxiutang Pharmaceutical Company Limited，Guangzhou 51O13O，China

Abstract：Objective Tooptimize theoptimalextraction process ofJinhou granules（JHG）．Methods Basedonthescreeningresultsofpharmacodynamicexperiments，anorthogonalexperimentwasdopted，withtecomprehensivesoreofangiferintraseate anddrycreamieldasevaluationindicators，ndthefactorsofwateradition，extractiontime，ndextractionfrequencyaseaation factors，tooptiizeteextractionprocessofJinhougraulesandonductprocessvalidatioResultsTeanti-amatoryctiityf thewaterextractionprocessofJinhougranulesissuperiortothatoflcoholextractionandwaterextractionandalcoholprcipiation processes.Theoptialextractionprocessistoad10timestheamountof waterandrefuxtwice，achtimefor1.5hour.Thevalidation test results showed that the average transfer rate of mangiferin was 72.30% （ RSD=2.0%，n=3， ，and the dry cream yield was （204 19.20% （RSD=3.5%， n=3 ）.Conclusion The optimized extraction processfor Jinhou granules is stable and feasible with good repeatability，which can provide experimental reference for subsequent production process research.

KeyWords：Jinhou Granules；Orthogonal Design；Extraction Process；Anti-inflammatory effct；Mangiferin

金喉顆粒處方源于中醫(yī)藥大學(xué)趙思競(jìng)教授臨床經(jīng)驗(yàn)方，方中由小金牛草和崗梅兩味中藥材組成，該品種是由的獨(dú)家品種金喉散經(jīng)工藝和劑型改革而來(lái)。原劑型金喉散收載于《中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)》中成藥制劑第十三冊(cè)[1]，具有清熱解毒、生津化痰、活血消腫止痛的功效，適用于聲音嘶啞、急慢性咽喉炎及喉炎引起的聲帶出血、聲帶水腫、喉痛等癥狀。由于原散劑藥味苦，臨床順應(yīng)性差，引濕性強(qiáng)，生產(chǎn)操作可控性及產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定性差，儲(chǔ)運(yùn)困難，制約了產(chǎn)品進(jìn)一步的臨床推廣和應(yīng)用。鑒于以上原因，需對(duì)原金喉散的工藝和劑型進(jìn)行改進(jìn)，開(kāi)發(fā)質(zhì)量穩(wěn)定、口感好、方便患者服用的金喉顆粒。金喉顆粒方中主藥小金牛草具有散瘀止血、化痰止咳、解毒消腫的功效，其主要活性成分為芒果苷[2-3]。芒果苷具有抗炎抑菌、解熱鎮(zhèn)痛、平喘止咳祛痰等藥理作用[4-7]，這與金喉顆粒清熱解毒、生津化痰、活血消腫止痛的功效密切相關(guān)。因此，本文在藥效學(xué)試驗(yàn)篩選結(jié)果基礎(chǔ)上，以芒果苷轉(zhuǎn)移率和干膏得率為評(píng)價(jià)指標(biāo)，采用藥效學(xué)試驗(yàn)與正交設(shè)計(jì)相結(jié)合的研究手段，優(yōu)選金喉顆粒的提取工藝，為將其今后開(kāi)發(fā)成中藥改良型新藥提供試驗(yàn)依據(jù)。

1儀器與試藥

1.1儀器Agilent1260型液相色譜儀（美國(guó)Agi-lent公司）；XA105型、ME204T型電子分析天平（瑞士梅特勒－托利多公司）；DHG-9246A型電熱鼓風(fēng)干燥箱（上海精宏實(shí)驗(yàn)設(shè)備有限公司）；10mL注射器（浙江歐健醫(yī)用器材有限公司）；自制足腫測(cè)量?jī)x； 8mm 打孔器。

1.2試藥小金牛草（批號(hào)：150101）購(gòu)自清平中藥材市場(chǎng)，經(jīng)中國(guó)科學(xué)院華南植物園葉華谷研究員鑒定；芒果苷對(duì)照品（批號(hào)：111607-201503，純度： 98.4% ，中國(guó)食品藥品檢定研究院）；復(fù)方草珊瑚含片（批號(hào)：12110021，江中藥業(yè)股份有限公司）；二甲苯（批號(hào)：20120402－2，化學(xué)試劑廠(chǎng)）；甲醇、乙腈為色譜純，水為超純水，其它試劑均為分析純。

1.3試驗(yàn)動(dòng)物KM小鼠，雌雄各半，SPF級(jí)，體重（ 20±2 ） g ，合格證號(hào)：SCXK（粵）2008-0020；SD雄性大鼠，SPF級(jí)，體重（ 200±20 ） g ，合格證號(hào)：SCXK（粵） 2013-0020 。購(gòu)于中醫(yī)藥大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心。

2方法與結(jié)果

2.1藥效學(xué)試驗(yàn)篩選金喉顆粒提取工藝

2.1.1不同提取工藝樣品制備及劑量設(shè)置JHG水提物制備采用水提工藝，即稱(chēng)取藥材共 400g ，加10倍量水提取2次，每次 ^2h ，濃縮干燥即得（ 1g 干膏粉相當(dāng)于原生藥 5.21g ）；JHG醇提物制備采用加10倍量 60% 乙醇提取2次，每次 回收乙醇干燥即得（ 干膏粉相當(dāng)于原生藥7.25g）；JHG水提醇沉物制備在水提工藝基礎(chǔ)上進(jìn)行60% 醇沉取上清即得（ 1g 干膏粉相當(dāng)于原生藥8.70g? 。各提取工藝樣品制備方法如圖1所示。

根據(jù)原劑型金喉散臨床日服用劑量 4g 折算JHG水提物設(shè)置劑量為4341mg/人/天，按照 60kg 體重計(jì)算為 72.35mg/kg/d ，以人臨床使用量的20倍計(jì)算，動(dòng)物給藥劑量為 1.447g/kg/d ；折算JHG醇提物設(shè)置劑量為 3618mg 人天，同法計(jì)算動(dòng)物給藥劑量為 1.206g/kg/d ；折算JHG水提醇沉物設(shè)置劑量為2600mg/ 人天，同法計(jì)算動(dòng)物給藥劑量為0.866g/kg/d 。陽(yáng)性對(duì)照藥復(fù)方草珊瑚含片按臨床使用量的20倍計(jì)算，動(dòng)物給藥劑量為 1.760g/kg/d 。2.1.2不同提取工藝樣品對(duì)二甲苯所致小鼠耳廓腫脹的影響取SPF級(jí)KM小鼠，雌雄各半，隨機(jī)分為模型組、復(fù)方草珊瑚組、不同提取工藝樣品給藥組，共5組，每組10只。動(dòng)物每天按設(shè)置劑量灌胃給藥1次，連續(xù)5d，模型組給予等量蒸餾水。末次給藥后 30min ，用移液槍吸取 0.05mL 二甲苯均勻滴于小鼠右耳前、后面，左耳作為對(duì)照。 ^2h 后將小鼠頸椎脫白致死，沿耳廓基線(xiàn)剪下兩耳，用直徑 8mm 打孔器在左、右耳同一部位沖下圓耳片，稱(chēng)重。以左右耳片重量之差為腫脹度計(jì)算抑制率，比較組間差異顯著性，抑制率 Σ=Σ （模型組腫脹度-給藥組腫脹度）/模型組腫脹度，見(jiàn)表1。結(jié)果表明，與模型組相比，JHG水提物可顯著降低二甲苯所致小鼠耳廓腫脹度（ Plt;0.05 ），且藥效優(yōu)于醇提、水提醇沉工藝樣品。

2.1.3不同提取工藝樣品對(duì)大鼠蛋清足腫脹的影響取SD雄性大鼠，隨機(jī)分為模型組、復(fù)方草珊瑚組、不同提取工藝樣品給藥組，共5組，每組10只。動(dòng)物每天按設(shè)置劑量灌胃給藥1次，連續(xù)5d，模型組給予等量蒸餾水。末次給藥前按容積測(cè)量法測(cè)定每鼠右后肢正常足跖容積。末次給藥后 ¹h ，每只大鼠右后肢足跖皮下注射 10% 新鮮蛋清 0.1mL 。測(cè)量注射雞蛋清后 0.5h ！ ¹h ！ ^2h 、4h、6h的足容積，以致炎前后足容積差值為足腫脹度，比較各給藥組與對(duì)照組的足腫脹度，見(jiàn)表2。結(jié)果表明，致炎 1h.2h.4h.6h 后，與模型組相比，JHG水提物可顯著降低大鼠足跖腫脹體積（ Plt;0.05 或 Plt;0.01 ），水提物組相對(duì)于醇提物、水提醇沉物組可快速降低大鼠足跖腫脹體積，且藥效更優(yōu)。

（x±s， n=10！

基于以上藥效學(xué)試驗(yàn)篩選結(jié)果，金喉顆粒水提工藝的抗炎活性?xún)?yōu)于醇提、水提醇沉工藝，最終選擇水提工藝進(jìn)行優(yōu)化研究。

2.2芒果苷含量的測(cè)定[8]

2.2.1 色譜條件Phenomenex Synergi Fusion -RP80A色譜柱（ 250mm×4.6mm ， 4μm ）；流動(dòng)相：乙腈 -0.1% 磷酸溶液（ 13：87 ）；檢測(cè)波長(zhǎng)：258nm ；流速： 1.0mL/min ；柱溫： 25°C ；進(jìn)樣量： 5μL 。

2.2.2對(duì)照品溶液制備及標(biāo)準(zhǔn)曲線(xiàn)繪制取芒果昔對(duì)照品約 10mg ，精密稱(chēng)定，置 25mL 容量瓶中，加 60% 乙醇溶解并稀釋至刻度，搖勻，即得。分別精密吸取對(duì)照品溶液 0.5mL 、 1.0mL 、2.0mL 、 3.0mL 、 5.0mL 、 7.0mL 、 10.0mL 置 20mL 容量瓶中，加 60% 乙醇溶解并稀釋至刻度；按“2.2.1”項(xiàng)下色譜條件測(cè)定，以峰面積Y為縱坐標(biāo)，濃度X（ n=7 ）為橫坐標(biāo)進(jìn)行線(xiàn)性回歸，得回歸方程為 Y=22.051X-4.925 8 ， r=0.9999 。結(jié)果表明，芒果苷在濃度 10.60～212.00μg/mL 范圍內(nèi)呈良好線(xiàn)性關(guān)系。

2.2.3供試品溶液制備取干膏粉末約 0.3g ，精密稱(chēng)定，置具塞錐形瓶中，精密加入 60% 乙醇50mL，密塞，稱(chēng)定重量，超聲處理（功率 360W 頻率 40kHz ） 45min ，放冷，再稱(chēng)定重量，用60% 乙醇補(bǔ)足減失的重量，搖勻，濾過(guò)，取續(xù)濾液，即得。

2.2.4陰性對(duì)照溶液制備按處方和提取工藝制備缺小金牛草陰性樣品，再按“2.2.3”項(xiàng)下方法制備陰性對(duì)照溶液，即得。

2.2.5專(zhuān)屬性試驗(yàn)分別精密吸取上述對(duì)照品溶液、供試品溶液和陰性對(duì)照溶液各 5μL ，按“2.2.1”項(xiàng)下色譜條件進(jìn)樣測(cè)定，記錄色譜圖。結(jié)果顯示，在供試品溶液與對(duì)照品溶液色譜相應(yīng)的位置上有相同的吸收峰，且陰性對(duì)照溶液無(wú)干擾，提示該測(cè)定條件具有較好的專(zhuān)屬性，結(jié)果如圖2所示。

2.2.6加樣回收試驗(yàn)按稱(chēng)取量減半稱(chēng)取已知含量供試品6份，分別精密加人芒果昔對(duì)照品溶液，加入量與供試品中芒果苷含量約為 1：1 ，按“2.2.1”項(xiàng)下方法測(cè)定，計(jì)算芒果苷平均回收率為 103.08% ， RSD=0.80% （ n=6 ），結(jié)果表明本法回收率良好。

2.2.7樣品含量測(cè)定精密稱(chēng)取金喉顆粒干膏樣品，按“2.2.3”項(xiàng)下方法制備供試品溶液，進(jìn)樣測(cè)定，記錄色譜圖，每份樣品重復(fù)進(jìn)樣兩次，計(jì)算芒果昔含量平均值。

2.3 水提工藝優(yōu)選

2.3.1干膏得率測(cè)定 按處方稱(chēng)取藥材共 100g 進(jìn)行提取，量取 15mL 提取液置蒸發(fā)皿中，蒸干后，置烘箱內(nèi) 80^°C 烘干為干膏，于干燥塔內(nèi)冷卻至室溫，待恒重時(shí)，精密稱(chēng)重，計(jì)算得膏率。

2.3.2水提工藝評(píng)價(jià)指標(biāo)以干膏得率和芒果苷轉(zhuǎn)移率為評(píng)價(jià)指標(biāo)綜合評(píng)分：芒果昔為小金牛草的主要活性成分，其轉(zhuǎn)移率越高，提取效果越好，為考察主要指標(biāo)，權(quán)重系數(shù)為0.6；同時(shí)，兼顧其他作用成分，以干膏得率為次要指標(biāo)，權(quán)重系數(shù)為0.4。干膏得率 Σ=Σ 樣品溶液總體積 x 干膏質(zhì)量/（取樣體積× 原藥材質(zhì)量）；芒果苷轉(zhuǎn)移率 Σ=Σ 干膏芒果苷含量 × 干膏質(zhì)量/（原藥材芒果苷含量 × 原藥材質(zhì)量）；綜合評(píng)分 Σ=Σ （干膏得率/最大干膏得率） ×40+ （芒果苷轉(zhuǎn)移率/最大芒果苷轉(zhuǎn)移率） ×60 。

2.3.3水提工藝正交設(shè)計(jì)與試驗(yàn)選定加水量（A）、提取時(shí)間（B）、提取次數(shù)（C）為考察因素，采用 I₉ （ 3⁴ ）表進(jìn)行正交試驗(yàn)。水提工藝因素與水平見(jiàn)表3，正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)與結(jié)果見(jiàn)表4，方差分析結(jié)果見(jiàn)表5。

通過(guò)綜合評(píng)分直觀(guān)分析，3個(gè)因素對(duì)芒果昔轉(zhuǎn)移率、得膏率的影響程度不同，加水量（A） gt; 提取次數(shù)（C） gt; 提取時(shí)間（B），最優(yōu)工藝為A₃B₃C₃ 。根據(jù)方差分析結(jié)果可知，3個(gè)因素中只有加水量和提取次數(shù)對(duì)綜合評(píng)分有顯著性影響（ Plt; 0.05），但由于加10倍量水與12倍量水、提取2次與3次、提取 1.5h 與 ^2h 對(duì)試驗(yàn)結(jié)果影響不大，結(jié)合生產(chǎn)實(shí)際，從節(jié)約成本方面綜合考慮后，最終確定 A₂B₂C₂ 為優(yōu)選工藝，即藥材加10倍量的水回流提取2次，每次 1.5h 。

2.3.4驗(yàn)證試驗(yàn)按最佳工藝提取，經(jīng)3次重復(fù)試驗(yàn)，測(cè)得芒果苷平均轉(zhuǎn)移率為 72.30% （ RSD= 2.0% ， n=3 ）；干膏得率為 19.20% （ RSD= 3.5% ， n=3 ）。結(jié)果表明該水提工藝穩(wěn)定可行，重復(fù)性好。

3討論

原劑型金喉散是傳統(tǒng)的散劑，服用劑量大，藥味苦，臨床順應(yīng)性差，引濕性強(qiáng)，生產(chǎn)操作可控性及產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定性差，制約了產(chǎn)品進(jìn)一步的臨床推廣和應(yīng)用。中藥顆粒劑具有載藥量大，易于吸收、起效快等優(yōu)點(diǎn)[9]，通過(guò)一些輔料的加入在保證療效的前提下掩蓋了某些中藥的苦、澀、臭味，使患者使用的依從性大為提高，且能提高制劑的質(zhì)量穩(wěn)定性。因此，本文對(duì)原散劑的工藝和劑型進(jìn)行了改進(jìn)，改劑型為顆粒劑。

金喉顆粒為中藥復(fù)方制劑，根據(jù)方中各藥味的有效成分及其溶解性，并參考相關(guān)文獻(xiàn)[10-12]設(shè)計(jì)確定先采用水提、醇提及水提醇沉工藝進(jìn)行藥效篩選。結(jié)果表明，水提工藝的抗炎活性?xún)?yōu)于醇提、水提醇沉工藝，同時(shí)考慮水提工藝與傳統(tǒng)湯劑相似，最終選擇水提工藝進(jìn)行優(yōu)化研究。目前中藥復(fù)方提取工藝研究中，大多數(shù)采用單一有效成分或有效部位含量作為指標(biāo)篩選工藝，但這些化學(xué)成分往往難以代表整個(gè)復(fù)方的藥效[13-14]本文是基于藥效基礎(chǔ)上開(kāi)展的提取工藝研究，將藥效學(xué)與處方中活性成分芒果苷轉(zhuǎn)移率、干膏得率相結(jié)合，綜合評(píng)價(jià)提取工藝的科學(xué)性、合理性，避免采用單一指標(biāo)評(píng)價(jià)造成的片面性[15-16]

金喉顆粒由小金牛草和崗梅兩味中藥材組成，由于目前文獻(xiàn)關(guān)于崗梅尚缺乏對(duì)其指標(biāo)成分的定量評(píng)價(jià)方法[17-18]。因此，新劑型金喉顆粒從處方組成、藥材活性成分及其含量、產(chǎn)品功效等方面考慮，在藥效學(xué)篩選試驗(yàn)的基礎(chǔ)上對(duì)方中主藥小金牛草中的活性成分芒果昔轉(zhuǎn)移率進(jìn)行了考察，建立了制劑中芒果昔的含量測(cè)定方法。在建立含量測(cè)定方法的前期試驗(yàn)中，對(duì)檢測(cè)波長(zhǎng)、流動(dòng)相等色譜條件進(jìn)行了考察，發(fā)現(xiàn)芒果苷在 258nm 波長(zhǎng)處有最大紫外吸收，乙晴與 0.1% 磷酸溶液組成的流動(dòng)相相比甲醇與不同體積分?jǐn)?shù)醋酸（ 0.1% 、0.3% 、 0.5% ）或磷酸（ 0.1% 、 0.3% 、 0.5% ）

組成的流動(dòng)相，其色譜峰峰形及分離度更好。供試品溶液的制備考察了超聲提取和加熱回流提取2種方法，并對(duì)提取溶劑、提取時(shí)間、溶劑體積等進(jìn)行了考察，結(jié)果表明，加熱回流提取與超聲提取對(duì)芒果苷含量測(cè)定結(jié)果影響不大，故選擇操作方便的超聲提取。建立的芒果苷含量測(cè)定方法為水提工藝的正交試驗(yàn)提供了方法學(xué)依據(jù)。

水提正交試驗(yàn)中以芒果苷轉(zhuǎn)移率和干膏得率為評(píng)價(jià)指標(biāo)綜合評(píng)分，選定加水量、提取時(shí)間、提取次數(shù)為考察因素。結(jié)果表明，只有加水量和提取次數(shù)對(duì)綜合評(píng)分有顯著性影響，但由于加10倍量水與12倍量水、提取2次與3次、提取 1.5h 與 ^2h 對(duì)試驗(yàn)結(jié)果影響不大，結(jié)合生產(chǎn)實(shí)際，從節(jié)約成本方面綜合考慮后，最終確定的優(yōu)選工藝為藥材加10倍量的水回流提取2次，每次 1.5h 。

綜上所述，本研究是基于藥效學(xué)與正交試驗(yàn)相結(jié)合進(jìn)行的金喉顆粒提取工藝優(yōu)選，優(yōu)選的最佳提取工藝為藥材加10倍量水回流提取2次，每次 1.5h 。在保證產(chǎn)品藥效的基礎(chǔ)上開(kāi)展了工藝驗(yàn)證，驗(yàn)證結(jié)果表明優(yōu)選的金喉顆粒提取工藝穩(wěn)定可行、重復(fù)性好，可為后續(xù)的生產(chǎn)工藝研究及中藥改良型新藥開(kāi)發(fā)提供試驗(yàn)參考。

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