參茸健脾益腎片KM小鼠單次給藥和大鼠6個月重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)研究

【中圖分類號】R285.5 【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】A 【文章編號】1007－8517（2025）11－0035-08

DOI：10.3969/j. issn. 1007-8517. 2025.11. zgmzmjyyzz202511008

Toxicity TestStudies on Single Administration KMMiceand 6MonthsRepeated AdministrationofShenrongJianpi YishenTabletinRats

HUO Shixia ^1，2 MAIMAITI Aili1，2 SILAFU Aibai3 MA Xiaoling12TIE Xiaolu ^1，2 KANG YuTong1，2LI Zhijian ^1，2

1.Uygur Medical Hospital of Xinjiang Uygur Autonomous Region （The Second People's Hospital of Xinjiang Uygur Autonomous Region），Urumqi 830049，China; 2.Key Laboratory of Evidence-Based and Translation，Xinjiang Hospital preparation of Traditional Chinese Medicine，Urumqi 830049，China； 3.Uygur Medicine Research Institute of Xinjiang Uygur Autonomous Region，Urumqi 830011，China

Abstract：ObjectiveTostudythetoxicityof ginsengandvelvetantlerspleen-healthyandkidney-healthytabletsonKMmice andratsbysingleandrepeatedadministration，andtoprovidereferenceinformationforclinicaluseandresearchMethodsShenong Jianpi Yishen Tablet were given to KM mice by gavage at the maximum dosing volume of 40mVkg/d ，and the control group was given anequalvolumeof drinking water，andthetoxicityreaction wasobserved daily；thetoxicitytestwasrepeated withalow（ 0.751g/kg/ d），medium （1.502g/kg/d ），and high （3.004g/kg/d ） dosage group，and the control group was given an equal volume of drinkingwater，andtheanimalswereobsevedtwiceaday.Thecontrolgroupwasgivenanequalvolumeofdrinking water，andtheanimals wereobservedtwiceadaytorecordthegeneralstateoftherats，andtebodyweightwerecheckedregularly；atthemidleandendof theadministrationandatthndoftecoveryperiod，blood，iohemicalandotertestsandhistopathoogicalexamiatiosere performed.ResultAcutetoxicitytest：Duringthewholetestperid，nobnormalitywasservedinthcontrolmice，andnodathof miceocuredibothcontrolandSRgroups；onlyafewmiceshowedreducedactivity3Omin-5Ominafter theadministrationof the drug，and recovered to normal after 1h-2h ，and there was a certain reduction of body weight and food intake in SR group；in gross anatomyobservationnoobviousabnormalitywasseeninthevisualobservationofvariousorgansofmiceinboththecontrolgroupand SRgroup.Repeatedtoxicitytest：Duringthewholetestperiod，thecontrolgroupandSRgroupmiceshowednoobviousabnomalies on visualobservation.Repeatedtoxicitytest：Duringthewholetestperiod，noratsdiedineach group，noabnormalchangeswere foud，andthereasnogastroitestinalractionBodyweight，ematology，lodbiochemistry，serumelectrolytes，oagulatio，urine，grossanatomy，organweightsndcoeffcietsereotstatisticallysignificantwhencomparedwiththoseofthecontolgroup（ P （204 gt;0.05 ），with nobviousquantitativeefectelationshipandnotoxcologicalsignificance.Histopathologicalobservationofpathological changesschtillitelpllasio trationinprostate，anduterinedilatationinthehigh-dosegroupwereinacordancewiththecommonspontaneouslesions inSDrats， whichwerenotrelatedtothedrugaction.Nodrug-relatedpathologicchangesweresenundertheconditionsofthisexperiment. ConclusionShenrongJianpiYishenTablet weregiventoSDratsbygavageatthedosesof1.9，3.8，and7.6gofrawdrug/kgfor thedonortest，ndnosignificanttoxicologicalsignificaneofthealterationswasobservedinallthedosagegroups，andtheaium non-toxicity dose of the test product was 7.6 g of raw drug/kg（8O times of the clinical amount）.

KeyWords：Shenrong Jianpi Yishen Tablet;SDRat； SingleAdministration Toxicity；Repeated Administration; Histopathology

癌因性疲勞（cancer-relatedfatigue，CRF）是癌癥最常見的不良反應(yīng)之一[1]，影響患者的生活質(zhì)量，嚴(yán)重者可導(dǎo)致抑郁癥狀甚至癌癥復(fù)發(fā)和死亡。CRF與普通人群感受到的疲勞不一致[2-3]，且不能通過簡單的休息來恢復(fù)。目前尚無針對疲勞的金標(biāo)準(zhǔn)治療方法，僅通過對癥治療進(jìn)行緩解。中醫(yī)在改善疲勞癥狀方面具有獨(dú)特的優(yōu)勢，CRF的中醫(yī)證候?yàn)槠⒛I陽虛型，表現(xiàn)為臟器功能下降，氣血陰陽虛弱。中醫(yī)療法對CRF的研究如穴位調(diào)理[4]、穴位貼敷[5]、艾灸[6]、內(nèi)服軟膏[7]等被證明能明顯改善患者疲勞程度，提高患者的生活質(zhì)量。參茸健脾益腎片又名腎泰脾康片，為新疆自治區(qū)維吾爾醫(yī)醫(yī)院院內(nèi)制劑，由鹿茸、白術(shù)、杜仲（炭）、山藥（炒）、紅參、枸杞子、黑附片、黃柏（炙）、肉苡蓉、山萸肉、三七、淫羊藿、生地黃、甘草14味藥材組成方劑，具有補(bǔ)腎助陽、健脾益氣、頤養(yǎng)陰精的作用，在我院運(yùn)用于多種疾病并積累了豐富的臨床數(shù)據(jù)。但目前對其安全性評價尚未見報道，因此本試驗(yàn)進(jìn)行參茸健脾益腎片膏粉混合粉KM小鼠單次灌胃給藥恢復(fù)14d急性毒性試驗(yàn)，SD大鼠灌胃重復(fù)給藥26周毒性試驗(yàn)，觀察該受試物可能引起毒性反應(yīng)的性質(zhì)、程度、量效和時效關(guān)系及可逆性，判斷毒性靶器官或靶組織，為臨床使用的安全性提供參考信息。

1材料與方法

1.1供試品 參茸健脾益腎片膏粉混合粉（浸膏粉，簡寫：SR），新疆維吾爾自治區(qū)維吾爾醫(yī)藥研究所生產(chǎn)提供，批號：20170721、20170714。性狀：棕褐色粉末。劑型為未加輔料的中間體；含量：單次給藥，每 浸膏粉相當(dāng)于 2.53g 生藥材；多次給藥，每 1g 藥粉相當(dāng)于 2.40g 生藥材。保存條件及注意事項(xiàng)：常溫干燥密閉。

1.2動物單次灌胃給藥實(shí)驗(yàn)：SPF級KM小鼠40只，雌雄各半，雄性體重 16.2～24.2g ，雌性體重 14.9～22.3g 。來源于新疆維吾爾自治區(qū)實(shí)驗(yàn)動物研究中心，許可證編號：SCXK（新）2016-0001。重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)：SPF級SD大鼠160只，雌雄各半，雄性體重 115.9～173.8g ，雌性體重108.7～163.0g 。均來源于新疆醫(yī)科大學(xué)，動物生產(chǎn)許可證號：SCXK（新） 2016-0003 。

1.3主要儀器與試劑電子天平（EL-5.2K，常州市天之平儀器設(shè)備有限公司），電子天平[CPA1245，常德國賽多利斯科學(xué)儀器（北京）有限公司]，心電圖解析系統(tǒng)（SP-2006，北京軟隆生物技術(shù)有限公司），AE-4020［愛科來醫(yī)療電子（上海）有限公司]，低速大容量離心機(jī)（TGL-5-A，上海安亭科學(xué)儀器廠），全自動血液分析儀（XT-2000iv ，日本希森美康株式會社），全自動血凝分析儀（ThrombolyzerCompactX，德國BE），全自動生化分析儀（7100型，日立公司），電解質(zhì)儀（IMS-972，深圳市希萊恒醫(yī)用電子有限公司）。

1.4方法

1.4.1 單次灌胃給藥毒性試驗(yàn) 按照體重和性別對只NM小鼠近竹陋仇刀組，谷組雌雄谷十。對照組灌胃給予等體積實(shí)驗(yàn)動物飲用水；SR給予參茸健脾益腎片膏粉混合粉。前期預(yù)試驗(yàn)表明，SR所能配制的最大濃度為 0.60g 浸膏粉/ ΔmL ，此時藥液非常黏稠，小鼠灌胃器勉強(qiáng)能夠順利吸取。以此濃度灌胃 40mL/kg 給予小鼠，1日內(nèi)兩次給藥，總劑量為 48.0g/kg 。觀察1周，小鼠未見明顯毒性反應(yīng)。本次正式試驗(yàn)，將配制 _0.60g 浸膏粉/ ΔmL 濃度的藥液，按照最大給藥體積 40mL/kg/ 次灌胃給予小鼠。給藥當(dāng)日上下午均觀察動物毒性反應(yīng)，之后每天1次觀察動物，記錄動物的一般狀況、毛色、活動、步態(tài)、神態(tài)、大便、尿液等。觀察有無中毒癥狀發(fā)生、發(fā)生的時間和持續(xù)時間、恢復(fù)情況，記錄死亡或?yàn)l死動物。稱量給藥后第1天、第2天、第3天、第5天、第7天、第10天、第14天動物未禁食體重。測定給藥后第1第、第2天、第3天、第5天、第7天、第10天攝食量。1.4.2重復(fù)給藥的毒性試驗(yàn)按照體重和性別對160只SD大鼠進(jìn)行隨機(jī)分組，每組雌雄各半。本供試品人臨床擬用量為 0.045g/kg ，其大鼠的等效劑量約為 0.28g/kg ，按照相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則要求，長期毒性試驗(yàn)低劑量應(yīng)高于動物等效劑量。綜合考慮藥物配制情況及給藥可操作性，本試驗(yàn)選取 0.90g 藥粉/kg作為低劑量，約為大鼠的等效劑量的3.21倍，為成人每日每公斤體重用供試品量的20倍。為獲得毒性的劑量－反應(yīng)關(guān)系，擬設(shè)置高、中、低3個劑量分組呈1：2：4倍的倍數(shù)關(guān)系，即參茸健脾益腎片中間體（SR）以0.751g/kg、 1.502g/kg 3.004g/kg （即 1.9g 生藥/kg、 3.8g 生藥/kg、7.6g生藥 'kg ）灌胃給予大鼠，分別約為臨床擬用劑量的20倍、40倍、80倍。同時，對照組給予等體積實(shí)驗(yàn)動物飲用水。給藥1次/d，給藥26周后，停藥后恢復(fù) 28d 。首次給藥當(dāng)天定義為實(shí)驗(yàn)第1天。每日兩次觀察動物，記錄動物的一般狀況、毛色、活動、步態(tài)、神態(tài)、大便、尿液等。觀察有無中毒癥狀發(fā)生、發(fā)生的時間和持續(xù)時間、恢復(fù)情況，記錄死亡或?yàn)l死動物。同時將每周1次觀察所有存活大鼠體重。1.4.3解剖計劃在給藥中期、給藥結(jié)束、恢復(fù)期分別解剖10只、20只、10只動物，進(jìn)行血象檢查、凝血功能檢查、血液生化學(xué)檢查、尿常規(guī)檢測等。

1.4.4病理檢查包括大體病理觀察、組織病理學(xué)染色和骨髓涂片檢查。

1.4.4.1 系統(tǒng)尸檢（大體病理觀察） 放血處死動物后，體表檢查動物體質(zhì)、發(fā)育和營養(yǎng)狀況等。肉眼觀察動物外表、所有孔竅、頭顱、胸腹腔及其內(nèi)的臟器，包括但不限于腦、唾液腺、甲狀腺、胸腺、肺及支氣管、心臟、肝臟、脾臟、腎臟、腎上腺、睪丸、附睪、卵巢、子宮、胃、十二指腸、小腸（空腸、回腸）、大腸（盲腸、結(jié)腸、直腸）、膀胱、胸骨、大腿骨、眼球、視神經(jīng)、胰腺等，記錄是否有異常情況。

1.4.4.2組織病理學(xué)檢查摘?。耗X（大腦、小腦、腦干）、垂體、心臟、肝臟、脾臟、肺臟（附主支氣管）、腎臟、腎上腺、脊髓（3個部位：頸椎、中段胸椎、腰椎）、胸腺、胰腺、食管、胃、盲腸、十二指腸、空腸、回腸、結(jié)腸、直腸（去掉原大腸，因大腸包括結(jié)腸和直腸）、淋巴結(jié)（頸部、腸系膜淋巴結(jié)）、氣管、甲狀腺（含甲狀旁腺）、主動脈、膀胱、睪丸、附睪、前列腺、精囊、卵巢和輸卵管、子宮和子宮頸、陰道、唾液腺、眼、皮膚、乳腺、骨（股骨）、骨骼肌、坐骨神經(jīng)、骨髓（胸骨）以及所有大體觀察到異常的組織、組織腫塊。固定：以上臟器或組織在摘取后迅速置于 15% 中性福爾馬林溶液中固定。取材與制片：選取器官（組織）的相同部位取材，肉眼觀察有病變的在病變和正常組織處取材。所取組織進(jìn)行逐級乙醇脫水，二甲苯透明，石蠟包埋，常規(guī)制備 3μm 石蠟切片，HE（Haematoxylinamp;E-osin）染色后封片。觀察：光學(xué)顯微鏡下檢查。先進(jìn)行對照組及高劑量組的病理檢查，如果高劑量組的上述臟器切片檢查未見與受試物毒性有關(guān)的病理變化，則中劑量組和低劑量組的上述器官和組織只用福爾馬林固定，以保留標(biāo)本，而不進(jìn)行取材、制片與鏡下觀察。如果高劑量組某臟器出現(xiàn)了與受試物毒性有關(guān)的病理變化，則進(jìn)行相應(yīng)臟器中、低劑量組的病理檢查。

1.4.4.3骨髓涂片將股骨取出，去除血液和肌肉，用注射器針頭取出骨髓，在干凈玻片上滴1滴小牛血清，將骨髓與血清混勻，推片，吉姆薩染色后備用。

1.5統(tǒng)計學(xué)分析用SPSS20.0進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)檢驗(yàn)，體重、攝食量數(shù)據(jù)以均值加減標(biāo)準(zhǔn)差表示。采用單因素方差分析（ANOVA）。如 Plt;0.05 ，繼續(xù)進(jìn)行給藥組和對照組之間的多對一比較，根據(jù)方差齊性檢驗(yàn)結(jié)果，方差齊使用LSD法，方差不齊使用Tamhane'sT2法。為便于比較，給藥組數(shù)據(jù)和對照組比較均值變化的百分比和變異系數(shù)（標(biāo)準(zhǔn)差/均值 ×100% ）另行做表格列出，供分析時進(jìn)行參考。以上統(tǒng)計檢驗(yàn)顯著性水準(zhǔn)均為0.05。

2結(jié)果

2.1單次灌胃給藥實(shí)驗(yàn) 試驗(yàn)期間，對照組和SR組小鼠均未發(fā)生死亡。

2.1.1對小鼠一般狀況的影響對照組小鼠均未見異常；SR組：雌雄性小鼠在給藥后 30～50min 出現(xiàn)少數(shù)小鼠活動減少，持續(xù) 1～2h 后恢復(fù)正常。除上述癥狀外，剩余小鼠未見異常。

2.1.2對體重和攝食量的影響：對體重的影響，和對照組比較，SR給藥組體重雌雄鼠在 D1～D14 均有一定降低趨勢，其中雌鼠D1、D3、D7的差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（ Plt;0.05. ）。雄鼠D1＼～D5、D7、D14的差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（ Plt;0.05 ， Plt; 0.01）。表明參茸健脾益腎片急性毒性試驗(yàn)對雌雄小鼠體重的降低有一定的影響。具體見表1。

對攝食量的影響：和對照組比較，SR給藥組雌鼠攝食量在 D1～D14 均有一定降低趨勢，其中D1的差異具有顯著統(tǒng)計學(xué)意義（ ）。雄鼠在D1＼～D10均有一定降低趨勢，在 D1～D2 、 D3～D5 的差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（ Plt;0.05， ； D10～D14 未見明顯改變。表明參茸健脾益腎片急性毒性試驗(yàn)對小鼠攝食量有一定降低的影響。具體見表2。D15進(jìn)行大體解剖觀察，對照組和SR組小鼠各臟器肉眼觀察未見明顯異常。

2.2重復(fù)給藥的毒性試驗(yàn)

2.2.1對大鼠一般狀況的影響整個試驗(yàn)期間，各組均無大鼠發(fā)生死亡，其活動、步態(tài)等均基本正常，口、鼻、眼無異常分泌物，未見呼吸困難等異常改變，未見嘔吐和腹瀉等胃腸道反應(yīng)。

2.2.2對體重的影響各組雌鼠體重均呈增長趨勢，未出現(xiàn)負(fù)增長現(xiàn)象。與對照組比較，各給藥組體重?zé)o統(tǒng)計學(xué)意義。雄鼠各組體重均呈增長趨勢，偶見極輕微的負(fù)增長現(xiàn)象。與對照組比較，給藥第70天各劑量組體重均升高，中、高劑量組較對照組差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（ Plt;0.05 ， Plt; 0.01）。其他各時期大鼠體重變化幅度不大，未見量效關(guān)系，無明確毒理學(xué)意義，提示參茸健脾益腎片對大鼠體重?zé)o明顯影響。如圖1所示。

2.2.3對血液學(xué)指標(biāo)（血象）的影響雄鼠給藥中期：與對照組比較，各劑量組RBC有極輕微的升高或降低，僅低劑量組的差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（ Plt;0.05） ，余指標(biāo)均未見異常；給藥末期：與對照組比較，各劑量組MCHC無變化或有極輕微的降低（ 0% 、 0% 、 -2% ），僅高劑量組的差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（ Plt;0.05 ）；恢復(fù)期后：與對照組比較，各指標(biāo)均未見明顯異常。雌鼠給藥中期：與對照組比較，各劑量組MCHC無變化或略有降低，僅高劑量組的差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（ Plt; 0.01）；給藥末期：與對照組比較，各給藥組各指標(biāo)未見明顯異常；恢復(fù)期后：與對照組比較，各指標(biāo)均未見明顯影響。具體見表3。綜上，供試品對大鼠血象無明顯影響。

（g，x±s）

2.2.4對血液生化學(xué)指標(biāo)的影響雌鼠，給藥中期：與對照組比較，各劑量組TBIL有變化，高劑量組的差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（ Plt;0.05） ；給藥末期：與對照組比較，各給藥組各指標(biāo)未見明細(xì)異常；恢復(fù)期后：與對照組比較，各指標(biāo)均未見明顯異常。雄鼠，給藥中期：與對照組比較，各劑量組GGT降低，其中低/高劑量組的差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（ Plt;0.05 ， Plt;0.01 ）；給藥末期：與對照組比較，給藥組各指標(biāo)較對照組變化幅度不大，無統(tǒng)計學(xué)意義，未見量效關(guān)系，無毒理學(xué)意義；恢復(fù)期后：與對照組比較，低/中/高劑量組UREA略有升高或降低，其中僅高劑量組的差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（ Plt;0.05， 。綜上，上述指標(biāo)變化均無明確毒理學(xué)意義，且未見量效關(guān)系，供試品對大鼠血象血清生化指標(biāo)未見明顯影響，具體見表4。

2.2.5對血清電解質(zhì)的影響供試物品對所有大鼠血清電解質(zhì)指標(biāo)未見明顯影響。

2.2.6對血漿凝血指標(biāo)的影響 供試物品對所有大鼠血漿凝血指標(biāo)未見影響。

2.2.7對尿液指標(biāo)的影響 供試物品對所有大鼠血漿凝血指標(biāo)未見影響。

2.2.8心電檢查結(jié)果雌鼠，與對照組比較，給藥3個月：各指標(biāo)均未見明顯影響；給藥6個月：低/中/高劑量組RR有所升高，僅高劑量組的差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（ Plt;0.01 ），低/中/高劑量組HR有所降低，僅高劑量組的差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（ ；恢復(fù)期后：低/中/高劑量組Pd有所升高或降低，其中僅中劑量組的差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（ Plt;0.05， 。雄鼠，給藥中期、末期、恢復(fù)期后各指標(biāo)均未見明顯異常。上述指標(biāo)變化幅度不大、未見量效關(guān)系，無毒理學(xué)意義。具體見表5。

2.2.9病理學(xué)檢查結(jié)果

2.2.9.1大體解剖給藥中期、末期及恢復(fù)期結(jié)束進(jìn)行大體解剖，肉眼檢查未見臟器明顯異常。

2.2.9.2臟器重量及系數(shù)雌鼠，與對照組比較，恢復(fù)期后：低/中/高劑量組腎上腺重量有所升高（ 35% 、 32% 、 22% ），其中低/中劑量組的差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（均為 Plt;0.05， ）。給藥中期、末期指標(biāo)未見明顯異常。雄鼠，與對照組比較，給藥3個月：低/中/高劑量組脾臟重量略有升高或降低（-4% 、 4% 、 27% ），僅高劑量組的差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（ Plt;0.01 ），低/中/高劑量組脾臟系數(shù)略有升高或降低（ -4% 、 1% 、 24% ），僅高劑量組的差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（ Plt;0.01 ）；給藥6個月：低/中/高劑量組腎臟重量有輕微的升高或降低（ -4% 、 -2% 、 9% ），僅高劑量組的差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（ Plt;0.05 ；恢復(fù)期后：各指標(biāo)均未見明顯影響。上述指標(biāo)變化幅度不大、未見量效關(guān)系，無毒理學(xué)意義。具體見表6。

2.2.9.3組織學(xué)檢查給藥26周及恢復(fù)4周后，在本次實(shí)驗(yàn)條件下各組雄鼠、雌鼠受檢臟器及組織均未見組織病理學(xué)異常改變。所觀察到的病理改變均為常見的自發(fā)性或偶發(fā)病變，與受試物無關(guān)。

（g，x±s）

3討論

CRF是一種常見于癌癥患者的多維度疲勞，其特點(diǎn)是持續(xù)且強(qiáng)度高，與平常的疲勞感不同，通常不會因?yàn)樾菹⒍黠@減輕。CRF對患者的生活質(zhì)量產(chǎn)生重大影響，中醫(yī)文獻(xiàn)中沒有CRF病名的記載，但是針對CRF所表現(xiàn)出來的各種臨床癥狀，在中醫(yī)古籍中多歸于“虛、勞”范疇。西醫(yī)學(xué)對于癌癥的治療，無論是手術(shù)、放化療還是靶向治療，都將進(jìn)一步引起五臟氣血陰陽虧損。癌因性疲勞的主要發(fā)病機(jī)制目前尚未完全明確，多數(shù)學(xué)者一致認(rèn)為它與惡性腫瘤病變本身、細(xì)胞因子、營養(yǎng)狀態(tài)、免疫抑制狀態(tài)、迷走神經(jīng)系統(tǒng)激活、精神狀態(tài)變化和社會環(huán)境影響等多種因素相關(guān)。CRF患者進(jìn)行西藥干預(yù)不良反應(yīng)一般較多、較嚴(yán)重，目前多采用的治療方法包括運(yùn)動療法、社會心理干預(yù)、睡眠療法、中醫(yī)外治法等，用中藥民族藥治療CRF的報道尚不多見。因此，本文進(jìn)行參茸健脾益腎片安全性評價，以期開發(fā)一種用于治療CRF的新藥。

參茸健脾益腎片又名腎泰脾康片，為新疆自治區(qū)維吾爾醫(yī)醫(yī)院院內(nèi)制劑，由鹿茸、白術(shù)、杜仲（炭）、山藥（炒）、紅參、枸杞子、黑附片、黃柏（炙）、肉從蓉、山萸肉、三七、淫羊藿、生地黃、甘草14味藥材組成方劑，具有補(bǔ)腎助陽、健脾益氣、頤養(yǎng)陰精的作用。方中鹿茸、杜仲、紅參壯腎陽、益精血、補(bǔ)肝腎、補(bǔ)元?dú)?，用于腎陽不足，肝腎不足，精血虧虛；甘草、山藥、白術(shù)補(bǔ)脾益氣，清熱解毒；枸杞子滋補(bǔ)肝腎，益精明目，用于虛勞精虧，腰膝酸痛；黑附片、黃柏（炙）清熱燥濕，瀉火除蒸，用于濕熱瀉??；肉從蓉補(bǔ)腎陽，益精血，潤腸通便，用于腎陽不足，精血虧虛，陽痿不孕，腰膝酸軟，筋骨無力，腸燥便秘；山萸肉補(bǔ)益肝腎；三七、淫羊藿補(bǔ)腎陽，強(qiáng)筋骨，祛風(fēng)濕，用于腎陽虛衰；生地黃清熱涼血、養(yǎng)陰、生精。

雖然中藥在改善疲勞狀態(tài)上具有優(yōu)勢，但目前沒有統(tǒng)一金標(biāo)準(zhǔn)的治療方法，將參茸開發(fā)成療效確切、作用靶點(diǎn)明確的治療CRF的新藥具有很大的社會和經(jīng)濟(jì)效益。已有文獻(xiàn)報道8該制劑有補(bǔ)腎壯陽、健脾、糾正脾虛癥狀的作用，臨床680例觀察9也顯示該制劑對中醫(yī)虛勞?。⒛I陽虛證療效顯著。參茸健脾益腎片用于多家維醫(yī)院、中醫(yī)院治療疲勞綜合征，療效確切，深受患者好評。目前課題組已完成該藥的臨床前研究，本研究擬在此基礎(chǔ)上進(jìn)行藥物的安全性評價。在本試驗(yàn)條件下，各組均無大鼠發(fā)生死亡，其活動、步態(tài)等均基本正常，口、鼻、眼無異常分泌物，未見呼吸困難等異常改變，未見嘔吐和腹瀉等胃腸道反應(yīng)。對雌雄大鼠的體重均無明顯影響。在血液學(xué)方面主要表現(xiàn)為雌性大鼠在高劑量給藥3個月時MCHC有所降低，雄性大鼠在低劑量給藥3個月時RBC略有升高（ 7% ），雄性大鼠在高劑量給藥6個月時MCHC略微降低，以上變化無量效關(guān)系，毒理學(xué)意義不明確，恢復(fù)期后對血液學(xué)指標(biāo)未見明顯的影響。在血液生化指標(biāo)方面雌雄大鼠有個別的血清生化指標(biāo)（TBIL、GGT、UREA）略有變化，但和對照組比較均值相差不大，無量效關(guān)系，無明確的毒理學(xué)意義?；謴?fù)期后對血液生化指標(biāo)未見明顯的影響。參茸健脾益腎片對雌雄大鼠的血清電解質(zhì)、血漿凝血、尿液、大體解剖、臟器重量和系數(shù)均無明顯影響，與對照組相比均無統(tǒng)計學(xué)意義（ Pgt;0.05 ）。

組織病理學(xué)觀察所見：綜合給藥3個月、給藥6個月、恢復(fù)期結(jié)束組織病理學(xué)觀察結(jié)果，結(jié)合血液學(xué)、血液生化學(xué)分析，高劑量組可見肺臟間質(zhì)灶狀炎細(xì)胞浸潤；肺臟間質(zhì)炎細(xì)胞浸潤；肝細(xì)胞脂肪變性；前列腺間質(zhì)灶狀炎細(xì)胞浸潤；子宮擴(kuò)張等病理變化，這些病理改變在對照組的動物中也有發(fā)現(xiàn)，且病變數(shù)量及程度未見明顯差異，同時病變范圍小、程度輕，符合SD大鼠常見自發(fā)性病變，故考慮與藥物作用無關(guān)。在本次實(shí)驗(yàn)條件下未見藥物相關(guān)性病理改變。

綜上，參茸健脾益腎片單次給藥和重復(fù)給藥大小鼠均未見明顯毒性反應(yīng)，小鼠最大無毒性劑量為 _121.4g 生藥/kg（臨床用量的1278.3倍），大鼠最大無毒性劑量為 7.6g 生藥/kg（臨床用量的80倍），確證了參茸健脾益腎片的安全性，為臨床治療CRF提供了新的方法。

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