基于網絡藥理學和分子對接技術探討瓜萎白半夏湯“異病同治”冠狀動脈微血管疾病和高脂血癥的作用機制

TheMechanismGualouXiebaiBanxiaDecoctionforTreatingCoronary MicrovascularDiseaseHyperidemiabyTreating Different Diseases with Same Method \" Based on Network Pharmacology Molecular Docking JU Tongtong1，HU Jiqiang2

1.BejingUniveitediieninoangspitalnsityfei

100071，China

CorrespondingAuthorHU Jiqiang，E-mail：hujiqiang0923 @ 163.com

AbstractObjective：ToexplorethematerialbasismechanismGualouXiebaiBanxiaDecoctionfortreatingcoronarymicrovascular disease（CMVD）hyperlipidemia（HLP）by\"treatingdiferentdiseaseswithsamemethod\"basedonnetworkpharmacology moleculardockingtechnologyMethods：TheactiveingredientstargetsGualouXiebaiBanxiaDecoctionwereobtainedusingthe TraditionalChinese SystemPharmacologyDatabaseAnalysisPlatfom（TCMSP）Query therelevantargetsCMVD HLPwerescreened by GeneCardsOMIMdatabases.The Vennmapwasconstructed toobtain tecommon targetsGualou Xiebai BanxiaDcoctionwithCMVDHLP.Thenetworkdiagram\"GualouXiebaiBanxiaDecoction-activeingredients-commontargets\" wasdranbyCytoscape3.10.0starethecoreactiveingredientswerescreened.TheSTRINGdatabasewasusedtoconstruct theprotein-proteininteraction（PPl）networktoscreenthecoretargets.TheDAVIDdatabasewasusedtoconductgeneontology（G） functionalenrichmentanalysisKyoto EncyclopediaGenesGenomes（KEGG）pathwayenrichmentanalysisoncommongenes. ThecoreactiveingredientswereanalyzedformoleculardockingwiththecoretargetsusingtheAutoDockVina1.5.7stwareResults：A tota35mainctiveingredientsalouebaiBniacoctioereainednd3orectieingredientsuchssteol quercetin，baicaleinnaringeninwerescreenedoutAmongthe83commontargets，32coretargetswerescreenedout，mainly involvingoti）i）ibc （CASP3）.nGalysisteogicalproeemainlyncudedtesposetoonwaeutraviletUV-）tegulatifac contraciltyasosoiftitoiaid metabolismprocesses.Tecellarcomponentsainlyudedserinepeptidasecomplexes，tyrosineinasereceptorcomplexserie proteaseinibiompe，transcritionfactorctitingprotei--omplexesndfamilyproteinomplees.olular functionsmainlydednitricoidestaeactityetradrobopterinstrogesoseementingdealgothctor receptor3（ErbB-3）receptorbinding，nitricoxidesynthasemodulatoractiy.TheKEGGenrichmentpathwaymainlyincludedtothe cancersignalingpathayteoletedvancedgycationndroductadvancedgcationndproductreceptorAGERAGE）iling pathwayidiabticomplicatios，teguatioboodflowarfoceinethrosleroticigalingpathaytercosi factorsiglipttiddroleoticaipdoiuictorp resultsmoleculardockingsoedthattheindingactietecoreactiveingredientstheoretargetproteiswerebe theactiveingredientsshowedsomestrongbindingactivitywiththetargetproteins.Conclusion：GualouXiebaiBanxia Decoctionmightplay therapeutic effects on CMVD HLP through multiple targets multiple pathways.

Keywordscoronarymicrovasculardisease;hyperlpidemia;GualouXiebaiBanxiaDecoction;networkpharmacolog;treatigiferent diseaseswithsamemethod;moleculardocking;mechanism

瓜萎薤白半夏湯出自《金匱要略·胸痹心痛短氣篇》，在《金匱要略》中治療胸痹近半數(shù)均應用了瓜萎薤白白酒湯，此方由瓜萎、薤白和半夏三味藥組成，藥味精簡且配伍嚴謹，臨床效果極佳，目前臨床廣泛應用于心血管疾病和其他疾病的治療。

冠狀動脈微血管疾?。╟oronarymicrovasculardisease，CMVD）指在動脈粥樣硬化和非動脈粥樣硬化性致病因素的作用下，冠狀前小動脈（內徑 0.1～0.5 mm）小動脈（內徑 lt;0.1mm ）和毛細血管的結構和功能異常所致的急性、慢性心肌缺血的臨床綜合征[1]。CMVD又稱為X綜合征、微血管性心臟病等，是引起心絞痛的原因之一。目前，CMVD的發(fā)病機制尚未明確，可能與冠狀動脈結構和功能、冠狀動脈血流調節(jié)機制、冠狀動脈微血管的結構異常、冠狀動脈微血管阻塞、冠狀動脈微血管功能異常有關。西醫(yī)治療主要以緩解癥狀為主，包括改善生活方式、抗動脈粥樣硬化和抗血小板聚集；藥物治療以β受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑、他汀類藥物和阿司匹林為主，常用的中成藥包括通心絡膠囊和麝香保心丸等，但臨床療效不佳。中醫(yī)學領域，CMVD并無相關古籍中的記載，中醫(yī)的診治一般以“胸痹\"\"心痛\"治療。張仲景《金匱要略》中明確提出了“胸痹\"這一病名，提出“陽微陰弦”是其病機，“胸痹不得臥，心痛徹背”描寫的癥狀與現(xiàn)代醫(yī)學所說的冠狀動脈微血管疾病相似。相較于現(xiàn)代醫(yī)學，中醫(yī)學具有辨證論治的優(yōu)勢，對CMVD的辨證可為論治提供思路。陳佳萍等2研究顯示，瓜萎白半夏湯在CMVD病人中藥湯劑的治療中使用頻率為 9.09% ，具有較好的治療效果。

高脂血癥（hyperlipidemia，HLP）也稱為高血脂或血脂異常，通常指血漿三酰甘油和（或）總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇升高，高密度脂蛋白膽固醇降低，該病呈年輕化趨勢。中醫(yī)學領域，并無血脂一詞，與“膏脂”“血濁\"等概念相似，現(xiàn)代醫(yī)學在“膏脂\"基礎上結合各家學說，認為HLP的本質是本虛標實，以脾虛為本，痰濁、瘀血為標，治療以活血化瘀、健脾祛濕、化濁降脂為主要治則。中醫(yī)藥治療HLP有一定的優(yōu)勢，王宇卿等3動物實驗顯示，瓜萎薤白半夏湯通過調節(jié)血脂水平、抑制脂質積累，發(fā)揮抗HLP的藥理作用。本研究基于網絡藥理學和分子對接技術，分析瓜萎薤白半夏湯中的有效成分和靶點，探討瓜萎白半夏湯治療CMVD和HLP的物質基礎和作用機制，闡明“異病同治\"的觀點，以期為深人研究瓜萎薤白半夏湯的藥理作用和“異病同治\"提供新思路、新方向。

1資料與方法

檢索中藥系統(tǒng)藥理學數(shù)據(jù)庫和分析平臺（TCMSP，https：//old.tcmsp-e.com/tcmsp.php），以口服生物利用度（oralbioavailability，OB） 、類藥性（drug likeness， DL）?0.18 為條件，篩選瓜萎白半夏湯的活性成分及對應的蛋白靶點。使用UniProt數(shù)據(jù)庫（https：//www.uniprot.org）對蛋白靶點的名稱進行標準化處理。

1.2 CMVD和HLP相關靶點篩選

以“coronarymicrovasculardisease”和“hyperlipidemia'為關鍵詞檢索GeneCards（https：//www.genecards.org/）和在線人類孟德爾遺傳數(shù)據(jù)庫（OMIM，https：//www.omim.org/）獲取CMVD和HLP的相關靶點。在GeneCards數(shù)據(jù)庫中將收集到的基因數(shù)據(jù)進一步依據(jù)相關性得分中的中位值進行篩選，得到基因靶點。合并數(shù)據(jù)庫中的相關靶點，剔除重復值，最終得到CMVD與HLP的相關靶點數(shù)據(jù)。

1.3瓜萎薤白半夏湯治療CMVD和HLP的潛在靶點 獲取

使用微生信平臺（http：//www.bioinformatics.com.cn/）構建Venn圖，分別得到共有靶點，即瓜萎薤白半夏湯與CMVD、瓜萎白半夏湯與HLP的潛在作用靶點。再將兩組共有靶點取交集，最終得到瓜萎薤白半夏湯治療CMVD和HLP的共同靶點基因信息。將中藥、活性成分、共同靶點基因等數(shù)據(jù)導人Cytoscape3.10.0平臺，構建“中藥-活性成分-共同靶點\"網絡圖。

1.4蛋白-蛋白互作（PPI）網絡的構建

將1.3中得到的共同靶點導入STRING數(shù)據(jù)庫（https：//cn.string-db.org/）中，構建PPI網絡圖。將數(shù)據(jù)導人Cytoscape3.10.0進行可視化分析。運用Cytoscape中的CytoHubba插件進行拓撲分析。

1.5基因本體（GO）功能富集分析、京都基因與基因組百科全書（KEGG）通路富集分析

將交集靶點導人DAVID數(shù)據(jù)庫（https：//david.ncifcrf.gov/），種屬限定為“Homosapiens”，得到GO、KEGG富集分析結果，輸入微生信網站（http：//wwwbioinformatics.com.cn/）制圖。對共有疾病交集靶點生物過程（BP）細胞組分（CC）分子功能（MF）進行分析。

1.6 分子對接

從PubChem數(shù)據(jù)庫獲取核心靶點對應活性成分的SDF格式，導人Chemdraw3D中，利用MM2模塊進行能量最小化，獲得能量最低的優(yōu)勢構象并保存為MOL2，經AutoDockTools1.5.7加氫、加電荷，檢測配體的root，進行可旋轉鍵的搜尋與定義，并保存為pdbqt文件。首先從UniProt數(shù)據(jù)庫中找到核心靶點的Entry編號，再利用Entry編號從PDB數(shù)據(jù)庫獲取核心靶點蛋白的三維結構，利用PyMOL軟件對蛋白進行去水分子、去小分子，再通過AutoDockTools1.5.7軟件添加氫原子、計算Gasteiger電荷，將其定義為受體并保存成pdbqt文件。為了實施精確的分子對接計算，預先設置了合適的對接Box，使用AutoDockVina1.1.2軟件將配體與受體進行對接，PyMOL軟件分析結合模式并進行可視化分析。

2結果

2.1瓜萎白半夏湯活性成分及作用靶點收集

通過TCMSP數(shù)據(jù)庫檢索獲得瓜萎、薤白、半夏的化學成分，以 OB≥30% 、 DL≥0.18 為條件篩選出活性成分35個，其中11個來自瓜萎，11個來自薤白，13個來自半夏。最終得到瓜萎薤白半夏湯活性成分35個，通過UniProt數(shù)據(jù)庫查找到有效成分的相關靶點476個，刪除重復靶點后剩余376個靶點。

2.2 CMVD和HLP相關靶點篩選

共得到CMVD相關靶點544個，HLP相關靶點1788個。2.3瓜萎白半夏湯治療CMVD及HLP的共有靶點將瓜萎白半夏湯相關靶點與疾病靶點數(shù)據(jù)輸入至微生信平臺，獲得瓜萎白半夏湯與CMVD及HLP的交集靶點分別為109、105個。將上述靶點取交集獲得瓜萎白半夏湯治療CMVD與HLP的共有靶點83個。詳見圖1。

圖1瓜萎白半夏湯治療CMVD與HLP的交集靶點韋恩圖

2.4“中藥-活性成分-共同靶點\"網絡圖的構建

根據(jù)83個中藥與疾病的共有靶點基因反向篩選對應的瓜萎薤白半夏湯活性成分，其中瓜萎9個、薤白11個、半夏9個，共有活性成分1個。應用Cytoscape3.10.0軟件構建“中藥-活性成分-共同靶點”網絡圖。詳見圖2。圖中黃色代表中藥；節(jié)點中央餅狀圖淺綠色代表瓜萎的有效成分，淺黃色代表白的有效成分，紫色代表半夏的有效成分，兩種顏色表示共同的有效成分；藍色節(jié)點代表中藥與疾病的共同靶點。

利用CytoHubba插件進行拓撲分析，節(jié)點度值（Degree值）排名前4位的藥物活性成分依次是豆甾醇（stigmasterol）、槲皮素（quercetin）、黃芩苷（baicalein）、柚皮素（naringenin），上述活性成分可能是瓜萎薤白半夏湯治療CMVD和HLP的關鍵活性成分。

圖2瓜萎白半夏湯\"異病同治\"CMVD與HLP的\"中藥-活性成分-共同靶點\"網絡圖

2.5核心靶點網絡的構建

將PPl數(shù)據(jù)導人Cytoscape3.10.0，通過插件CytoNCA篩選出參數(shù)大于中位數(shù)的靶點基因，即Degree值 gt;80 、局部平均連通性（ .∠AC）gt;62.1 、介數(shù)中心性 接近中心性 （CC）gt;0.661 、特征向量中心性 （EC）gt;0.108 、網絡中心性 ，最終得到核心基因32個。詳見表1。將83個中藥疾病共同靶點基因導人STRING平臺，選定“Homosapiens”，構建PPI網絡圖，詳見圖3。瓜萎薤白半夏湯“異病同治”CMVD及HLP的核心靶點見圖4。圖中Degree值越大，顏色越深代表節(jié)點越大。Degree值排名居前5位分別是絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶（RAC-alphaserine/threonine-proteinkinase，AKT1）、白細胞介素6（interleukin6，IL6）、白細胞介素-1β（interleukin-1beta，IL1B）、缺氧誘導因子 -1a （hypoxia-induciblefactor1-alpha，HIF1A）胱天蛋白酶3（Caspase-3，CASP3）。

表1篩選的核心基因

（續(xù)表）

圖3瓜萎白半夏湯“異病同治\"CMVD及HLP的“活性成分-疾病\"共同靶點PPI網絡圖

圖4瓜萎薤白半夏湯“異病同治\"CMVD及HLP的核心靶點

2.6 GO功能富集分析及KEGG通路富集分析

為進一步分析中藥疾病共同靶點在CMVD及HLP中的可能作用，利用DAVID數(shù)據(jù)庫進行GO功能富集分析及KEGG通路富集分析。GO富集條目包括BP505條，CC52個，MF93種；137條KEGG通路。將得出的數(shù)據(jù)信息根據(jù)Count值排序并滿足校正后 P? 0.05，分別選取GO功能富集分析及KEGG通路富集分析排名居前10位的條目導入微生信平臺，分別以三合一柱狀圖及氣泡圖方式展現(xiàn)。詳見圖5和圖6。其中涉及的BP主要包括對長波紫外線（UV-A）的反應、化學信號對心臟收縮力的調節(jié)、平滑肌增生、氮利用調控和脂肪酸代謝過程的正向調節(jié)等；CC主要包括絲氨酸型肽酶復合物、酪氨酸激酶受體復合物、絲氨酸蛋白酶抑制劑復合物、轉錄因子激活蛋白-1（AP-1）復合體和Bc-2家族蛋白復合物等；MF主要包括一氧化氮合酶活性、四氫生物蝶呤、雌激素反應元件結合、表皮生長因子受體3（ErbB-3）類受體結合和一氧化氮合酶調節(jié)劑活性等。KEGG富集通路主要涉及癌癥信號通路、晚期糖化終產物-晚期糖化終產物受體（AGE-RAGE）信號通路在糖尿病并發(fā)癥中的作用、血流剪切力調控動脈粥樣硬化信號通路、腫瘤壞死因子信號通路、脂質與動脈粥樣硬化信號通路和缺氧誘導因子-1（hypoxia-induciblefactor1，HIF-1）信號通路等。

2.7 分子對接

選取PPI網絡中Degree值排名居前5位的靶點，即AKT1、IL6、IL1B、HIF1A、CASP3，并以Degree值排名居前4位的核心成分豆甾醇（stigmasterol）、槲皮素（quercetin）、黃芩苷（baicalein）、柚皮素（naringenin）分別進行分子對接，獲取最低結合能。通常認為配體和受體結合能數(shù)值越低提示對接能力越好，評估結合性良好一般以結合能 lt;-5.0kJ/mol（-1.2kcal/mol） 為標準。瓜萎白半夏湯的關鍵活性成分與核心靶點分子的結合能均 lt;-5.0kJ/mol ，詳見表2。根據(jù)結合能選取結合最好的3組進行對接模式分析作圖，詳見圖7～圖9。

圖5預測靶點基因的GO功能富集圖

圖6預測靶點信號的KEGG通路富集圖

表2瓜萎白半夏湯關鍵活性成分與核心靶點的對接結合能 單位：kJ/mol

圖7CASP3和黃芩苷的對接模式分析結構圖

圖8CASP3和豆甾醇的對接模式分析結構圖

圖9CASP3和槲皮素的對接模式分析結構圖

3討論

脂質代謝異常是動脈粥樣硬化重要的危險因素，CMVD是冠狀動脈微血管疾病，受到動脈粥樣硬化性致病因素的影響，從而導致冠狀前小動脈、小動脈和毛細血管的結構和功能異常，引起急性和慢性心肌缺血。臨床上CMVD與HLP常交互存在，相互影響，關聯(lián)密切。因此，從網絡藥理學和分子對接的角度出發(fā)，結合中醫(yī)學“異病同治”的理論，探討瓜萎薤白半夏湯“異病同治”CMVD和HLP的作用機制具有一定的臨床意義。

根據(jù)CMVD臨床表現(xiàn)歸屬于中醫(yī)學“胸痹”范疇，病位在心，心為君主之官，在五臟六腑中居于首要地位，心主血脈，心脈以通暢為本。HLP多歸屬于中醫(yī)學“膏脂”“血濁”和“脂濁\"范疇，導致此病之標主要是膏脂堆積，可兼見水濕痰濁壅塞、瘀血久滯堆積、氣郁運化失司，病位以脾胃為主，涉及五臟，病因多在于脾虛失運、腎氣不足等。脾胃功能受損，體內膏脂代謝失常，膏脂精微腐敗積聚而成濁；膏脂精微無以氣化呈液態(tài)運行于脈道，而成固態(tài)之“脂\"凝結于脈道，化為脂濁。脂濁壅滯脈道，內生痰濕亦積于脈道，二者均阻礙氣血運行，血行滯澀則內生瘀血，淤血阻滯，則新血難生，臟腑失于濡養(yǎng)，功能失調，致體內津液不能正常輸布代謝，聚而為痰；同時脾失運化，精微難化，而成痰濁[4]。心氣心陽主要推動血液運行，這是心主血脈的基礎，心以陽氣為用，痰、、濁的阻滯導致心之氣血陰陽的虧損，痰、、濁等邪痹阻心脈，胸陽不展，則為胸痹。因此，兩種疾病在發(fā)病和轉歸方面存在著密切聯(lián)系，治療從祛痰行氣、通陽散結入手，故瓜萎白半夏湯可從病因上整體治療，發(fā)揮“異病同治\"的作用。

從現(xiàn)代醫(yī)學的角度分析，在血管系統(tǒng)中，血脂代謝異常導致動脈壁內過量膽固醇分子的積累，泛血管疾病的發(fā)生[5]。低密度脂蛋白膽固醇主要通過增加氧化應激反應、炎癥、線粒體功能障礙，減少一氧化氮生物利用度導致泛血管疾病的發(fā)生，可一定程度從現(xiàn)代醫(yī)學病因的角度解釋這兩種疾病的聯(lián)系。

本研究經篩選后的瓜萎白半夏湯的主要活性成分是豆甾醇（stigmasterol）、槲皮素（quercetin）黃芩苷（baicalein）、柚皮素（naringenin）。豆甾醇是一種甾醇化合物，是較多天然藥物中的活性成分，具有維持細胞膜結構和生理功能的重要作用，對多種類型的腫瘤有一定的治療作用，通過降低促炎細胞因子水平和小膠質細胞活化，抑制神經炎癥[7。豆甾醇具有降低血液膽固醇、抗糖尿病、鎮(zhèn)痛等多種藥理作用[8。槲皮素可抗氧化[9-10]、抗炎[11]和調節(jié)脂質代謝[12-13]的功能，具有促進膽固醇從巨噬細胞中流出的作用4，抑制血管平滑肌細胞凋亡[15]。槲皮素是一種有效的抗氧化劑，補充槲皮素可預防和治療心血管疾病等多種慢性疾病[1。黃芩苷是從黃芩根部提取的一種天然黃酮類化合物，具有多種藥理活性，有研究表明，黃芩苷通過抑制氧化應激、激活心肌細胞自噬，減輕心肌肥厚]。黃芩苷不僅有強大的抗炎和抗腫瘤作用，而且是一種強大的自由基清除劑和黃嘌呤氧化酶抑制劑，可改善內皮功能，對氧化應激引起的細胞損傷發(fā)揮心血管保護作用。黃芩昔可在腎素依賴性高血壓中降低血壓，體內的降壓作用可能部分歸因于對脂氧合酶的抑制，進而減少了花生四烯酸衍生的血管收縮產物合成和釋放。黃芩根和黃芩苷的抗血栓、抗增殖和抗有絲分裂作用有報道。黃芩苷可抑制凝血酶誘導的血漿型纖溶酶原激活物抑制劑-1產生，人臍靜脈內皮細胞由白細胞介素-1β和腫瘤壞死因子 -α 誘導的黏附分子表達。這些藥理學發(fā)現(xiàn)利用植物來源的黃芩昔及其類似物治療動脈粥樣硬化和高血壓的潛力。黃芩苷可下調轉錄因子（TF）啟動子活性和蛋白表達，以劑量依賴性方式發(fā)揮抗凝作用[19]，黃芩苷通過上調腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）和過氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPAR- ?γ 調節(jié)脂質代謝，廣泛應用于代謝綜合征的預防和治療[20]。柚皮素是一種具有較強抗炎活性和抗感染特性的黃酮類化合物[21]。柚皮素通過抗氧化、抗炎和抗凋亡作用在多種疾病中發(fā)揮顯著的治療潛力。一項相關研究顯示，柚皮素在異丙腎上腺素誘導的Wistar大鼠心肌梗死中的有益作用及其改變脂蛋白、脂質和脂質代謝酶的潛力，血清、心臟中總膽固醇和游離膽固醇、游離脂肪酸、膽固醇酯和三酰甘油水平顯著降低，心臟中的磷脂水平升高；柚皮素預處理可抑制3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶的活性，具有降低膽固醇的作用，證實了柚皮素可保護心肌免受脂質蓄積的影響[22]。Meng等[23]報道了采用柚皮素 處理的I/R大鼠心臟通過激活 K_ATP 通道，在左心室功能恢復方面有改善。柚皮素可降低冠狀動脈流出液中的乳酸脫氫酶（LDH），提高心肌的抗氧化能力[24]。

本研究PPI網絡分析表明，AKT1、IL6、IL1B、HIF1A、CASP3等是瓜萎白半夏湯“異病同治”CMVD和HLP的核心作用靶點。AKT1作為與絲氨酸/蘇氨酸蛋白密切相關的基因之一，可調節(jié)多種細胞功能，如細胞增殖、存活、新陳代謝及血管生成[25]。IL6是重要的炎癥調控因子，可激活信號轉導子和轉錄激活子3（STAT3）信號，繼而引發(fā)一系列炎性反應[26]。

STAT3信號通路激活，并加劇血管緊張素Ⅱ誘導的心臟損傷過程[27]。IL1B是IL-1家族的兩種激動劑之一，參與冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的進展，包括局部病變形成、血管炎癥反應和易損斑塊破裂[28]。IL1B等細胞因子可影響動脈粥樣硬化的進展[29]，IL1B信號通路與動脈粥樣硬化相關，IL1B抑制劑顯著降低了心肌梗死病人的心血管事件發(fā)生率[30]。HIF-1α轉錄因子是細胞對缺氧反應的主要調節(jié)因子，膽固醇的積累是動脈粥樣硬化過程的主要驅動因素，HIF-1α證實可影響巨噬細胞中的脂質穩(wěn)態(tài)并促進膽固醇積累[31]CASP3可誘導細胞凋亡，引起相關免疫反應[32]CASP3與細胞的自噬和凋亡有關，CASP3等蛋白表達水平上調后可能激活外源性Caspase依賴信號通路，增強癌細胞的自噬作用[33-35]。

本研究GO功能顯示，瓜萎薤白半夏湯“異病同治\"CMVD和HLP涉及的BP主要包括對UV-A的反應、化學信號對心臟收縮力的調節(jié)、平滑肌增生、氮利用調控和脂肪酸代謝過程的正向調節(jié)等；KEGG富集通路主要涉及癌癥信號通路、AGE-RAGE信號通路在糖尿病并發(fā)癥中的作用、血流剪切力調控動脈粥樣硬化信號通路、腫瘤壞死因子信號通路、脂質與動脈粥樣硬化信號通路和HIF-1信號通路等。AGE-RAGE相互作用可破壞微血管內皮細胞[3]，通過激活巨噬細胞誘導炎癥反應[37]。血流剪切力調控動脈粥樣硬化信號通路在斑塊形成過程中，低剪切力和振蕩剪切力認為可致動脈粥樣硬化，高剪切力是受動脈粥樣硬化保護的[38]。HIF-1信號通路在心肌梗死過程中發(fā)揮著重要作用，由于心臟消耗大量氧以產生泵血所需的能量，可維持氧的內穩(wěn)態(tài)，這種內穩(wěn)態(tài)的破壞導致心血管疾病，心肌梗死的嚙齒動物模型中，心肌細胞中HIF-1α過表達通過增加血管密度，減小梗死面積，改善心臟功能[9]，心肌細胞中的HIF-1α可直接抑制缺血時心肌細胞死亡。根據(jù)動脈粥樣硬化的反應-滯留模型，含載脂蛋白B的脂蛋白顆粒在內膜下動脈壁沉積引起復雜的、適應不良的炎癥過程，導致動脈粥樣硬化發(fā)生[40]。隨著時間的推移，額外的脂蛋白顆粒保留在動脈壁中，新生粥樣硬化逐漸擴大，導致面積越大，形成復雜的動脈粥樣硬化斑塊。

綜上所述，瓜萎白半夏湯可能通過豆甾醇、槲皮素、黃芩昔、柚皮素等有效活性成分作用于AGE-RAGE信號通路在糖尿病并發(fā)癥中的作用、血流剪切力調控動脈粥樣硬化信號通路、腫瘤壞死因子信號通路、動脈粥樣硬化信號通路和HIF-1信號通路等相關多條通路，發(fā)揮炎癥抑制、引起相關免疫反應、抗氧化反應、參與血管炎癥反應、細胞新陳代謝等作用，進而治療CMVD及HLP。本研究基于網絡藥理學初步探討了瓜萎薤白半夏湯的作用機制，不僅篩選出瓜萎薤白半夏湯中有治療CMVD和HLP潛力的活性化合物，還提供作用靶點及相關通路信息，通過分子對接驗證，從網絡藥理學和分子對接的角度驗證了中醫(yī)學“異病同治”，以期為臨床中醫(yī)藥治療相關疾病提供理論支持依據(jù)，也為今后的研究提供參考。

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（本文編輯 薛妮）