基于網(wǎng)絡(luò)藥理學探究葛根治療偏頭痛的作用機制

中圖分類號：R747.2 文獻標志碼：A 文章編號：1007-2349（2025）07-0060-05

Exploration of the Mechanism of Kudzu Root in theTreatmentof Migraine Based on Network Pharmacology

LIU ΔYu-qi¹ ， LIU Yun¹ ，WANG Yu-jie¹ ， TIAN Jin - yong2 （1.Guizhou University of Traditional Chinese Medicine，Guiyang 55oo25，China; 2.Guizhou Provincial Peoples Hospital，Guiyang 55ooo2，China）

【Abstract】Objective：To explore the potential molecular mechanism of kudzu root in the treatment of migraine by using network pharmacology methods.Methods：Through database retrieval and prediction，the active components and potential targets of kudzu root were screened out and a drug -target-disease network wasconstructed. The gene ontology（G0） functional enrichment analysis and Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes（KEGG）pathway enrichment analysis wereconducted to reveal the multi-target and multi-pathwaymechanism of kudzu rootin thetreatmentof migraine.Results：The core targets of kudzu root inthe treatment of migraine were TP53，SRC，AKT，MAPK3，and STAT3.The results of GO functional enrichment analysis mainly involved inflammatory responses.The KEGG pathway enrichment analysis revealed that kudzu root in the treatmentof migraine mainly involved neuroactive ligand-receptor interactions，nitrogen metabolism，etc.Conclusion： Kudzurot exerts its therapeutic efect onmigraine by intervening in neurotransmitter transmisson， inflammatory response， nitrogen metabolism regulation， etc.

【Key words】Kudzu Root； Migraine;Network Pharmacology

偏頭痛是一種常見的慢性神經(jīng)血管性疾病，其特征為反復(fù)發(fā)作的單側(cè)或雙側(cè)搏動性頭痛，常伴有惡心、嘔吐、畏光、畏聲等癥狀，嚴重影響患者的生活質(zhì)量和工作效率[1]。盡管現(xiàn)代醫(yī)學在偏頭痛的治療方面取得了一定進展，但仍存在治療效果不理想、藥物副作用等問題。因此，尋找安全有效的治療方法一直是醫(yī)學研究的熱點。中藥在治療偏頭痛方面具有悠久的歷史和豐富的經(jīng)驗，葛根作為常用中藥之一，被廣泛應(yīng)用于偏頭痛的治療[2-3]。葛根具有解肌退熱、生津止渴、升陽止瀉等功效，現(xiàn)代藥理學研究表明，葛根含有多種活性成分，如黃酮類、三萜皂苷類等，具有擴張血管、改善血液循環(huán)、調(diào)節(jié)神經(jīng)功能等作用[4]然而，葛根治療偏頭痛的具體作用機制尚不完全清楚。網(wǎng)絡(luò)藥理學是一種新興的藥理學研究方法，它綜合運用了系統(tǒng)生物學、生物信息學、網(wǎng)絡(luò)分析等多學科技術(shù)，從整體水平研究藥物與疾病之間的相互關(guān)系，揭示藥物的多靶點、多途徑作用機制[5]。通過構(gòu)建藥物-成分-靶點-疾病網(wǎng)絡(luò)，網(wǎng)絡(luò)藥理學可以系統(tǒng)地分析藥物的作用靶點和相關(guān)信號通路，為深入理解中藥的藥理作用提供了新的思路和方法。本研究利用網(wǎng)絡(luò)藥理學對葛根治療偏頭痛的機制進行深入探討，以期為其臨床應(yīng)用提供科學依據(jù)。

1材料與方法

1.1葛根活性成分收集通過查閱中藥系統(tǒng)藥理學數(shù)據(jù)庫與分析平臺（TCMSP，https：//old.tcmsp-e.com/tcmsp.php），收集葛根中的化學成分。以口服生物利用度（OralBioavailability，OB） ?30% 和類藥性（Drug-likeness，DL） ?0.18 為篩選條件，篩選出葛根的潛在活性成分。

1.2活性成分靶點預(yù)測利用SwissTargetPrediction數(shù)據(jù)庫（http：//swisstargetprediction. ch ）預(yù)測葛根活性成分的作用靶點。對預(yù)測得到的靶點進行去重和整理，得到葛根活性成分的潛在作用靶點集合

1.3偏頭痛相關(guān)靶點收集在GeneCards數(shù)據(jù)庫（https：//www.genecards.org/Search）中，以“Mi-graine”為關(guān)鍵詞檢索偏頭痛相關(guān)的疾病靶點，得到偏頭痛相關(guān)靶點。

1.4構(gòu)建藥物-成分-靶點-疾病網(wǎng)絡(luò)與核心靶點篩選將葛根活性成分的潛在作用靶點與偏頭痛相關(guān)靶點在Venny2.1.0網(wǎng)站（https：//bioinfogp.cnb.csic.es/tools/venny/index.html）進行交集分析，得到葛根治療偏頭痛的共同靶點。使用Cy-toscape3.8.0軟件構(gòu)建藥物-成分-靶點-疾病網(wǎng)絡(luò)，其中節(jié)點代表藥物活性成分、靶點和疾病，邊代表它們之間的相互作用關(guān)系。通過STRING網(wǎng)站（ht-tps：//cn.string-db.org/進行蛋白質(zhì)與蛋白質(zhì)相互作用分析（Protein-ProteinInteraction，PPI），所得結(jié)果使用Cytoscape3.8.0軟件進行分析，通過網(wǎng)絡(luò)拓撲學參數(shù)度（Degree）、中介中心性（Betweennesscentrality）和接近中心性（Closenesscentrality）等，篩選出關(guān)鍵靶點。

1.5基因本體（GO）功能富集分析和京都基因與基因組百科全書（KEGG）通路富集分析將葛根治療偏頭痛的共同靶點導(dǎo)入DAVID數(shù)據(jù)庫（https：//david.ncifcrf.gov/進行GO功能富集分析和KEGG通路富集分析。GO分析包括生物過程（BiologicalProcess，BP）分子功能（MolecularFunction，MF）和細胞組成（CellularComponent，CC）三個方面。KEGG分析用于確定共同靶點參與的主要信號通路。以Plt;0.05 為閾值，篩選出具有統(tǒng)計學意義的富集結(jié)果。

2結(jié)果

2.1葛根活性成分篩選共篩選出葛根的7種活性成分，包括芒柄花黃素 ?_?3^′?_- 甲氧基大豆黃素、大豆苷元 -4^′，7- 二葡萄糖苷、 β- 谷甾醇、葛根素、7，8－二羥基-3-（4-羥基苯基）苯并吡喃-4-酮、胡蘿卜苷等。這些成分滿足 0B?30% 和 DL?0.18 的篩選條件，具有較高的生物利用度和類藥性，可能是葛根發(fā)揮治療作用的主要物質(zhì)基礎(chǔ)。

2.2活性成分靶點預(yù)測通過數(shù)據(jù)庫預(yù)測，共獲得葛根活性成分的潛在作用靶點381個。這些靶點涉及多個生物學過程和信號通路，為進一步研究葛根的作用機制提供了線索。

2.3偏頭痛相關(guān)靶點收集從GeneCards數(shù)據(jù)庫中檢索到偏頭痛相關(guān)靶點3867個，為后續(xù)的交集分析奠定了基礎(chǔ)。

2.4藥物-成分-靶點-疾病網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建及分析通過交集分析，得到葛根治療偏頭痛的共同靶點198個，見圖1。構(gòu)建的藥物－成分-靶點-疾病網(wǎng)絡(luò)包含207個節(jié)點和616條邊，見圖2。PPI分析結(jié)果顯示，度值較高的靶點有腫瘤蛋白 p53 （Tumorproteinp53，TP53）、原癌基因酪氨酸蛋白激酶Src（Proto-on-cogenetyrosine-proteinkinaseSrc，SRC）、蛋白激酶Bα （RAC- alpha serine/threonine - protein kinase，AKT1）絲裂原活化蛋白激酶3（MAPkinase-activa-tedproteinkinase3，MAPK3）、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子3（Signal transducer and activator of transcription 3，STAT3）等，具體信息見表1，這些靶點可能在葛根治療偏頭痛中發(fā)揮關(guān)鍵作用。

圖1葛根-偏頭痛交集靶點韋恩圖

圖2藥物-靶點-疾病網(wǎng)絡(luò)圖

表1葛根治療偏頭痛的核心靶點信息表

2.5GO功能富集分析和KEGG通路富集分析結(jié)果GO功能富集分析結(jié)果表明，共同靶點主要涉及炎癥反應(yīng)、對外源性物質(zhì)刺激的反應(yīng)、絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）級聯(lián)反應(yīng)的正向調(diào)節(jié)、細胞凋亡過程的負調(diào)控，以及碳酸脫水酶活性、酶結(jié)合、蛋白酪氨酸激酶活性等分子功能，見圖3。KEGG通路富集分析發(fā)現(xiàn)，葛根治療偏頭痛主要涉及癌癥中的（信號）通路、神經(jīng)活性配體-受體相互作用、氮代謝、表皮生長因子受體（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑耐藥性等信號通路，見圖4。這些結(jié)果提示葛根可能通過調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)、炎癥反應(yīng)和氮代謝等途徑發(fā)揮治療偏頭痛的作用。

圖3GO功能富集分析圖（ P 值從小到大前10）

圖4KEGG通路富集分析圖（ P 值從小到大前15）

3討論

偏頭痛是一種常見的慢性神經(jīng)血管性疾病，具有反復(fù)發(fā)作、疼痛劇烈等特點，嚴重影響患者的生活質(zhì)量，目前，偏頭痛的發(fā)病機制尚未完全明確，治療方法主要包括藥物治療和非藥物治療，但仍存在一定的局限性[6]。葛根作為傳統(tǒng)中藥，在治療頭痛方面具有悠久的歷史和一定的療效，但其作用機制尚不清楚。本研究通過網(wǎng)絡(luò)藥理學方法全面探究了葛根治療偏頭痛的潛在作用機制，為理解葛根的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)和作用途徑提供了新的視角。

網(wǎng)絡(luò)分析揭示了葛根中多種化學成分與偏頭痛相關(guān)靶點之間的復(fù)雜相互作用關(guān)系。從構(gòu)建的藥物-成分-靶點-疾病網(wǎng)絡(luò)來看，葛根的化學成分如葛根素等通過作用于多個關(guān)鍵靶點，參與了多條生物學通路，這些通路涵蓋了神經(jīng)遞質(zhì)傳遞、炎癥反應(yīng)、氮代謝調(diào)節(jié)等多個與偏頭痛發(fā)病機制密切相關(guān)的方面。這一結(jié)果不僅驗證了葛根在傳統(tǒng)醫(yī)學中治療偏頭痛的應(yīng)用經(jīng)驗，更為深人理解其作用機制提供了系統(tǒng)的理論依據(jù)，有助于進一步開發(fā)和優(yōu)化基于葛根的偏頭痛治療策略。

神經(jīng)遞質(zhì)是在神經(jīng)元之間傳遞信號的化學物質(zhì)。在偏頭痛中，多種神經(jīng)遞質(zhì)及其相關(guān)信號通路參與了病理生理過程，壓力、睡眠不足、飲食等因素可以影響神經(jīng)遞質(zhì)的合成、釋放和代謝，進而影響偏頭痛的發(fā)作。其中，5-羥色胺（5-HT）是研究最為廣泛的神經(jīng)遞質(zhì)之一。5-HT通過與不同的受體結(jié)合，調(diào)節(jié)血管張力、神經(jīng)傳導(dǎo)和疼痛感知。在偏頭痛發(fā)作初期，5-HT從血小板和神經(jīng)末梢釋放，導(dǎo)致顱內(nèi)血管收縮，這可能引發(fā)偏頭痛的先兆癥狀。隨后，5-HT水平下降，血管擴張，引起頭痛[7]。除了5-HT，多巴胺、去甲腎上腺素和 γ -氨基丁酸（GABA）等神經(jīng)遞質(zhì)也與偏頭痛有關(guān)。多巴胺信號通路的異?？赡軐?dǎo)致血管收縮和舒張功能失調(diào)，從而引發(fā)偏頭痛[8]。去甲腎上腺素在疼痛調(diào)節(jié)和應(yīng)激反應(yīng)中發(fā)揮作用，其水平的變化可能影響偏頭痛的發(fā)作[9]。GABA是一種抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，其功能異?？赡軐?dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)興奮性增加，增加偏頭痛的易感性[]。葛根可能通過調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)傳遞信號通路的紊亂，影響神經(jīng)遞質(zhì)受體的功能，發(fā)揮治愈偏頭痛的作用。

炎癥反應(yīng)是機體對各種損傷或刺激的一種防御性反應(yīng)，涉及多種細胞和分子的參與。在偏頭痛患者中，炎癥介質(zhì)的釋放和炎癥細胞的活化常常被觀察到。例如，腫瘤壞死因子 -∝（TNF-α） 、白細胞介素 -1β（μ_L-1β） 和白細胞介素 -6（IL-6） 等促炎細胞因子在偏頭痛發(fā)作期間的水平明顯升高[1]。這些細胞因子可以刺激神經(jīng)末梢，導(dǎo)致疼痛敏感性增加，同時還能影響腦血管的功能，引起血管擴張或通透性改變。一方面，炎癥反應(yīng)可能與神經(jīng)血管系統(tǒng)的相互作用有關(guān)。腦血管周圍的神經(jīng)纖維受到炎癥刺激后，會釋放神經(jīng)肽，如降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）等，CGRP具有強烈的血管擴張作用，其釋放增加會導(dǎo)致顱內(nèi)血管擴張，進而引發(fā)偏頭痛的頭痛癥狀[12]。另一方面，炎癥反應(yīng)還可能影響神經(jīng)元的興奮性和傳導(dǎo)。炎癥介質(zhì)可以改變神經(jīng)元的膜電位，使神經(jīng)元更容易興奮，導(dǎo)致神經(jīng)信號傳遞異常，這也可能參與了偏頭痛的發(fā)生和發(fā)展[13]。葛根可能通過調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)達到治愈偏頭痛的自的。

氮代謝是生物體中一系列關(guān)于氮元素的生化過程，包括氮的攝取、同化、轉(zhuǎn)化和排泄等。在人體內(nèi)，氮主要以蛋白質(zhì)、氨基酸等含氮化合物的形式存在。其中，一些氨基酸如谷氨酸、色氨酸等在氮代謝過程中具有關(guān)鍵作用，它們與偏頭痛的關(guān)系也備受關(guān)注。谷氨酸是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中主要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，其代謝異?？赡芘c偏頭痛的發(fā)病相關(guān)。在偏頭痛發(fā)作期間，谷氨酸的釋放和攝取平衡可能被打破，導(dǎo)致細胞外谷氨酸濃度升高。過多的谷氨酸會過度刺激神經(jīng)元，引起神經(jīng)元興奮性毒性，進而引發(fā)神經(jīng)炎癥和疼痛信號傳導(dǎo)增強，這可能是偏頭痛疼痛發(fā)作的一個重要原因[14]。色氨酸是合成神經(jīng)遞質(zhì)5－羥色胺（5-HT）的前體[15]。5－HT 在調(diào)節(jié)情緒、睡眠以及血管張力等方面具有重要作用，而這些功能的紊亂與偏頭痛密切相關(guān)。氮代謝異常可能影響色氨酸的代謝途徑，導(dǎo)致5-HT合成不足或代謝異常，從而影響神經(jīng)調(diào)節(jié)和血管功能，增加偏頭痛的發(fā)病風險[16]此外，一氧化氮（NO）是氮代謝過程中的一個重要產(chǎn)物，它在血管舒張和神經(jīng)傳遞中起著關(guān)鍵作用。在偏頭痛發(fā)作時，NO的合成和釋放可能增加，導(dǎo)致腦血管過度擴張，這被認為是偏頭痛頭痛期的一個重要病理生理變化[17]。葛根可能通過干預(yù)氮代謝，發(fā)揮治愈偏頭痛的作用。

本研究主要基于網(wǎng)絡(luò)藥理學和分子對接技術(shù)進行分析，雖然能夠從整體上預(yù)測葛根治療偏頭痛的作用機制，但這些結(jié)果仍需要進一步的實驗驗證。網(wǎng)絡(luò)藥理學分析依賴于數(shù)據(jù)庫中的信息，可能存在信息不完整或不準確的情況。此外，葛根的化學成分復(fù)雜，其在體內(nèi)的代謝過程和藥物相互作用也可能對其治療效果產(chǎn)生影響。本研究僅對葛根的部分活性成分進行了分析，可能忽略了其他成分的作用。

未來的研究可以進一步開展細胞實驗和動物實驗，驗證葛根對偏頭痛相關(guān)靶點和信號通路的調(diào)節(jié)作用。例如，可以通過細胞培養(yǎng)實驗觀察葛根對神經(jīng)細胞興奮性、血管內(nèi)皮細胞功能和炎癥細胞因子釋放的影響;通過動物實驗研究葛根對偏頭痛模型動物行為學、神經(jīng)遞質(zhì)水平、腦血管功能和病理形態(tài)學的改變。同時，可以結(jié)合代謝組學、蛋白質(zhì)組學等多組學技術(shù)，全面深入地研究葛根治療偏頭痛的作用機制。此外，還可以開展臨床研究，觀察葛根在偏頭痛患者中的療效和安全性，為葛根的臨床應(yīng)用提供更有力的證據(jù)。

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（收稿日期：2024-12-19）