中醫(yī)藥治療骨質(zhì)疏松癥研究進(jìn)展

中圖分類號(hào)：R274 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A 文章編號(hào)：1007-2349（2025）07-0095-06

雌激素水平?jīng)Q定了女性與年齡相關(guān)疾病的發(fā)生發(fā)展，其中機(jī)體內(nèi)雌激素水平急速下降是引起骨質(zhì)疏松癥的重要原因；骨質(zhì)疏松癥主要特征為骨量減少、骨微結(jié)構(gòu)惡化、骨骼脆弱和骨折風(fēng)險(xiǎn)增高[1-2]。隨著我國(guó)老齡化進(jìn)程加快，骨質(zhì)疏松癥（osteoporosis，OP）的發(fā)生率逐年升高，根據(jù)2018年我國(guó)居民骨質(zhì)疏松癥流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，OP在50歲以上人群中患病率為 19.2% ，其中女性患病率是男性的5倍[3]。在我國(guó)，絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥（postmenopausal osteoporo-sis，PMOP）患病率可達(dá) 32.5%^[4] 。骨折是骨質(zhì)疏松患者最常見(jiàn)并發(fā)癥，同時(shí)骨質(zhì)疏松患者骨折后容易再次出現(xiàn)骨折；預(yù)計(jì)到2035年，骨質(zhì)疏松癥相關(guān)骨折的數(shù)量將增長(zhǎng)一倍，目前近 60% 的骨質(zhì)疏松癥骨折患者尚未接受骨保護(hù)治療，而在美國(guó)只有不到四分之一的骨質(zhì)疏松癥患者愿意在骨折后接受治療[5-8]。未來(lái)將顯著增加患者致殘率，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。

1骨質(zhì)疏松癥風(fēng)險(xiǎn)因素

研究推測(cè)，全世界骨質(zhì)疏松癥患者約有5億人，女性占據(jù)了絕大部分；全世界發(fā)生骨折患者與患有骨質(zhì)疏松癥關(guān)系密切，骨質(zhì)疏松癥患者并發(fā)骨折風(fēng)險(xiǎn)與患者年齡的增長(zhǎng)、骨密度降低、跌倒風(fēng)險(xiǎn)或跌倒史的增加而增加[9-11]。此外，某些藥物治療（如糖皮質(zhì)激素）和軀體疾病或某種特定疾病直接和（或）間接增加繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥、跌倒風(fēng)險(xiǎn)和骨折風(fēng)險(xiǎn)[12] □

2骨穩(wěn)態(tài)

骨骼健康取決于骨形成和骨吸收之間的動(dòng)態(tài)平衡。然而，當(dāng)受到各種因素干擾時(shí)就會(huì)打破原有的骨平衡，發(fā)生骨質(zhì)疏松癥[13]。破骨細(xì)胞是骨吸收的主要參與者，破骨細(xì)胞由源自單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞譜系的多個(gè)破骨細(xì)胞祖細(xì)胞融合產(chǎn)生[14]。主要功能是骨質(zhì)溶解，主要通過(guò)破骨細(xì)胞通過(guò)分泌 H⁺ 和 Cl^- 酸化和溶解羥基磷灰石和破骨細(xì)胞分泌的蛋白酶消化1型膠原和其他ECM蛋[15]

成骨細(xì)胞通過(guò)分泌細(xì)胞外基質(zhì)蛋白構(gòu)建致密的支架，并通過(guò)礦化為支架提供剛性[16-17]。成骨細(xì)胞分泌的I型膠原蛋白約占骨干質(zhì)量的 10% ，兩條 α_α1 前膠原鏈（由Col1a1基因編碼）和一條 α2 鏈（Col1a2）組裝成三螺旋，相互交叉排列最終構(gòu)建到膠原纖維中[18-19]。內(nèi)部主要是膠原蛋白和膠原間隙中的羥基磷灰石，膠原蛋白為骨骼提供柔韌性以及用于沉積礦物質(zhì)。羥基磷灰中鈣離子沉淀磷酸根離子從成骨細(xì)胞輸出到細(xì)胞外空間[20-21]。

腸道微生物群是在人體腸道和糞便中定植的微生物的總集，是宿主中最大和最復(fù)雜的生態(tài)系統(tǒng)。生理?xiàng)l件下，腸道菌群有助于修復(fù)腸黏膜屏障，提高腸道通透性，減少炎癥反應(yīng)，促進(jìn)營(yíng)養(yǎng)吸收，參與骨代謝的多層次調(diào)節(jié)[22]。在病理?xiàng)l件下，炎癥在腸道中可能導(dǎo)致鈣吸收不足和維生素D和維生素K的水平降低，從而導(dǎo)致骨量減少[23]。不同種類食物中營(yíng)養(yǎng)素的組成和含量對(duì)腸道菌群的組成和豐度有顯著影響，進(jìn)而影響骨骼代謝，調(diào)節(jié)骨質(zhì)疏松癥[24]。因此，微生物直接利用某些營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)作為生長(zhǎng)物質(zhì)的來(lái)源，大量攝入這類營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)可能會(huì)導(dǎo)致細(xì)菌豐度增加并作用于骨骼代謝[25]。例如，鏈球菌、芽孢桿菌、丙酸桿菌、葡萄球菌、擬桿菌和梭狀芽孢桿菌等微生物可以利用這種蛋白質(zhì)作為氮源，更高的膳食蛋白質(zhì)攝入量也可以增加其豐度和多樣性[26]。除以上因素改變外，還有一些因素直接和（或）間接調(diào)節(jié)骨質(zhì)疏松癥。

3骨質(zhì)疏松癥現(xiàn)代治療研究

骨質(zhì)疏松癥不僅是常見(jiàn)疾病，由于其發(fā)病率較高對(duì)世界衛(wèi)生系統(tǒng)和經(jīng)濟(jì)發(fā)展造成了巨大困擾。目前對(duì)于骨質(zhì)疏松癥發(fā)病機(jī)制的研究和治療骨質(zhì)疏松癥的新藥開(kāi)發(fā)取得了顯著成果。臨床上防治骨質(zhì)疏松癥的常用方案包括藥物治療和非藥物治療。

3.1運(yùn)動(dòng)對(duì)雌激素水平的變研究長(zhǎng)期運(yùn)動(dòng)可提升骨形成速率，抑制骨吸收，改善老年人骨代謝。運(yùn)動(dòng)可以有效的控制和預(yù)防骨質(zhì)疏松癥，其作用機(jī)制可能是通過(guò)調(diào)節(jié)雌激素水平的變化;然而運(yùn)動(dòng)干預(yù)骨質(zhì)疏松癥的具體作用機(jī)制尚不明確[27]。骨質(zhì)疏松癥患者進(jìn)行運(yùn)動(dòng)鍛煉，可以適度提高雌激素水平、增加骨密度和改善跌倒風(fēng)險(xiǎn)。周隆等[28]在探究運(yùn)動(dòng)療法對(duì)防治絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松癥研究中，結(jié)果2組骨密度均有提高，觀察組的雌二醇（E2）、睪酮（T）高于對(duì)照組，卵泡刺激素（FSH）則低于對(duì)照組。在一項(xiàng)針對(duì)絕經(jīng)后婦女的研究中，結(jié)果發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)12周可有效提高女性雌二醇水平；研究表明長(zhǎng)期運(yùn)動(dòng)可有效提升患者的雌激素水平；無(wú)氧運(yùn)動(dòng)比有氧運(yùn)動(dòng)對(duì)骨密度的影響更明顯[29-30]。然而，在一定程度上運(yùn)動(dòng)對(duì)雌激素的影響又是矛盾的，脂肪組織可以合成雌激素，但運(yùn)動(dòng)又會(huì)消耗脂肪組織減少雌激素生成。

3.2運(yùn)動(dòng)對(duì)炎癥因子的影響圍絕經(jīng)期女性雌激素缺乏多伴有破骨細(xì)胞功能亢進(jìn)、 ，TNF-∝，IL-1Q-6 和IL-17升高、RANKL、M-CSF和M-CSF受體上調(diào)；骨保護(hù)素表達(dá)降低[31-32];有研究者提出運(yùn)動(dòng)可能通過(guò)上調(diào)抗炎細(xì)胞因子從而影響骨代謝;在一項(xiàng)低沖擊、高強(qiáng)度的間隙性運(yùn)動(dòng)研究中，結(jié)果發(fā)現(xiàn)低沖擊、高強(qiáng)度的間隙運(yùn)動(dòng)可刺激抗炎細(xì)胞因子增加、促炎細(xì)胞因子減少。研究發(fā)現(xiàn)抗阻運(yùn)動(dòng)可以增加成年大鼠的骨保護(hù)素（OPG），然后上調(diào)OPG/RANKL比值以抑制骨吸收。在急性訓(xùn)練小鼠的成骨細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中觀察到RANKL水平降低和OPG水平升高[33]。然而，在一項(xiàng)針對(duì)健康女大學(xué)生為期12周的聯(lián)合運(yùn)動(dòng)實(shí)驗(yàn)研究中顯示，OPG/RANK/RANKL信號(hào)傳導(dǎo)對(duì)骨代謝反應(yīng)并不明顯[34]。王金玲等[35]對(duì)老年骨質(zhì)疏松動(dòng)物模型進(jìn)行8周跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練，結(jié)果運(yùn)動(dòng)可使血清RANKL、RANKmRNA及RANK蛋白表達(dá)降低，OPGmRNA及蛋白表達(dá)升高，骨密度升高，骨小梁數(shù)量增加、間隔變窄。

3.3現(xiàn)代藥物治療作用機(jī)制目前，患者的標(biāo)準(zhǔn)治療包括一般建議（攝入足夠的鈣和維生素D、適度運(yùn)動(dòng)），藥物治療包括合成代謝和抗分解代謝藥物[36]；抗分解代謝藥物有雙磷酸鹽、和雌激素激動(dòng)劑/拮抗劑；其作用機(jī)制：如雌激素通過(guò)降低骨骼對(duì)甲狀旁腺激素（PTH）作用的敏感性，增加降鈣素的產(chǎn)生，從而抑制（減少）骨吸收;促進(jìn)腸道對(duì)鈣的吸收、減少鈣從腎臟排泄，進(jìn)而增加血清鈣濃度；或通過(guò)骨骼雌激素受體從而直接影響骨轉(zhuǎn)換[37]；從而導(dǎo)致骨強(qiáng)度增加。合成代謝藥物例如間歇性PTH（特立帕肽、阿巴帕肽）等，如特立帕肽直接刺激成骨細(xì)胞形成[38]。治療骨質(zhì)疏松癥藥物以減少骨吸收為主，其次增加骨形成，有研究發(fā)現(xiàn)部分藥物具有雙重作用。

4骨質(zhì)疏松癥中醫(yī)藥干預(yù)研究

雖然現(xiàn)有的治療方法存在一定的局限性，但中醫(yī)藥提供了一個(gè)有潛力的替代方案。近年來(lái)，隨著中醫(yī)藥干預(yù)骨質(zhì)疏松癥基礎(chǔ)和臨床研究的深入，中醫(yī)藥在骨質(zhì)疏松治療方面表現(xiàn)出無(wú)限的潛在價(jià)值。

中藥干預(yù) -catenin等信號(hào)通路1984年Wnt基因被首次發(fā)現(xiàn)，直到2001年， Wnt 信號(hào)通路被學(xué)者證實(shí)與骨量調(diào)節(jié)互為關(guān)聯(lián)，此后該信號(hào)通路越來(lái)越受到關(guān)注[39]。 Wnt 信號(hào)通路中分為 - cate-nin信號(hào)通路和非經(jīng)典 Wnt 信號(hào)通路；經(jīng)典 Wnt 信號(hào)通路即 Wnt/β -catenin信號(hào)通路。由 Wnt 配體、低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白（low-densitylipoprotein re-ceptorassociatedprotein，LRP）及卷曲蛋白家族受體（frizzled，F(xiàn)ZD）組成[40-41]。 Wnt/β -catenin 信號(hào)通路可以通過(guò)促進(jìn)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞及成骨細(xì)胞的增殖及分化，增加其活性來(lái)促進(jìn)成骨。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)中藥成分能夠影響 Wnt/β -catenin等關(guān)鍵信號(hào)通路，從而調(diào)控骨細(xì)胞的活動(dòng)[42]。如《中國(guó)藥典》記載淫羊藿味辛甘，性溫，歸肝、腎經(jīng)；相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，淫羊藿苷能夠通過(guò) Wnt3a/β -catenin信號(hào)通路來(lái)促進(jìn)MSCs增殖及向成骨細(xì)胞分化，增加骨密度（bonemineraldensi-ty，BMD）；同時(shí)淫羊藿苷可以預(yù)防卵巢切除術(shù)引起的骨質(zhì)流失，并提高股骨和脛骨強(qiáng)度[43-44]。蛇床子：性溫，味苦，溫腎壯陽(yáng)、祛風(fēng)燥濕；研究發(fā)現(xiàn)蛇床子素通過(guò)增加BMP-2的表達(dá)從而激活 -catenin信號(hào)通路，來(lái)發(fā)揮抗OP作用。沈智等[45]探討骨碎補(bǔ)總黃酮對(duì)BMP-2mRNA的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)中藥組、西藥組BMP-2mRNA表達(dá)高于陰性對(duì)照。樊繼波等[46]研究了骨碎補(bǔ)總黃酮對(duì)骨質(zhì)疏松癥患者腰椎骨密度的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療3個(gè)月后，試驗(yàn)組的總有效率高于對(duì)照組；緩解患者腰腿疼痛及提高腰椎骨密度療效明顯。張莉麗等47研究了骨碎補(bǔ)總黃酮調(diào)控Wnt/LRP-5/β-catenin通路抗骨質(zhì)疏松機(jī)制，結(jié)果發(fā)現(xiàn)骨質(zhì)疏松模型 + 骨碎補(bǔ)總黃酮灌胃組大鼠的Wntl、LRP-5及 β-catenin，Runx2 的蛋白表達(dá)均呈顯著上升趨勢(shì)。

中藥復(fù)方治療骨質(zhì)疏松癥療效確切，不但具有多靶點(diǎn)及副作用少等獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，同時(shí)也體現(xiàn)了中醫(yī)整體觀念與辨證施治，為進(jìn)一步深入的探究 Wnt 通路與復(fù)方治療作用的機(jī)理，王大偉等[48]探討補(bǔ)腎益氣活血中藥復(fù)方治療骨質(zhì)疏松的作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)骨密度、骨、腎組織Wnt3a蛋白均有不同程度的升高。譚友莉等[49]研究鄭氏補(bǔ)肝益腎丸的作用機(jī)制，結(jié)果發(fā)現(xiàn)骨小梁結(jié)構(gòu)有所完整，排列更有序，破骨細(xì)胞數(shù)量明顯減少，OC水平顯著降低、 Wnt3 和 β -catenin蛋白表達(dá)顯著增加。齊雅茜等[50]研究固本增骨顆粒如何調(diào)控 Wntβ -catenin信號(hào)通路，結(jié)果發(fā)現(xiàn)骨小梁結(jié)構(gòu)逐漸趨向成熟，厚度有所增加；高、中劑量組 Wnt7b 、TCF3表達(dá)量均升高。

中藥干預(yù)RANKL/RANK/OPG等相關(guān)信號(hào)通路研究表明，槐花提取物以劑量依賴性方式顯著抑制RANKL誘導(dǎo)的BMMs破骨細(xì)胞形成；可以顯著抑制破骨細(xì)胞分化相關(guān)基因的表達(dá)。然而，用槐花治療并未改變c-Fox 的表達(dá)[51-52]。劉康等[53]研究不同劑量骨碎補(bǔ)總黃酮對(duì)骨質(zhì)疏松模型大鼠的影響中，結(jié)果發(fā)現(xiàn)雌二醇、OPG表達(dá)呈上升趨勢(shì)，RANK、RANKL表達(dá)呈下降趨勢(shì)；四者表達(dá)與骨碎補(bǔ)總黃酮的劑量呈現(xiàn)依賴性。在一項(xiàng)針對(duì)山茱萸-白芍酒炙的療效機(jī)制研究中，結(jié)果表明山茱萸和白芍酒炙配伍有改善炎癥的趨勢(shì)，同時(shí)OPG蛋白和基因表達(dá)水平升高，RANKL基因表達(dá)水平及RANKL、RANK蛋白表達(dá)水平降低[54]。杜仲及其提取物通過(guò)激活成骨細(xì)胞促進(jìn)成骨細(xì)胞和抑制破骨細(xì)胞活性以抑制骨溶解來(lái)參與骨代謝[55]。體內(nèi)研究表明，杜仲提取物通過(guò)改變OVX大鼠的骨密度和小梁微結(jié)構(gòu)來(lái)改善骨生物力學(xué)質(zhì)量[56]。體外證據(jù)表明，杜仲提取物可通過(guò)增加OPG和降低RANKL表達(dá)誘導(dǎo)原代成骨細(xì)胞增殖和分化，并抑制破骨細(xì)胞生成[57]。姜宜妮等[58]探討了墨旱蓮和女貞子治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松模型鼠的作用機(jī)制，結(jié)果發(fā)現(xiàn)中高劑量組OPG/RANKL比值顯著增高，而RANK/RANKL比值顯著降低。

葉子豐等[59]探討益腎健骨方防治絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的作用機(jī)制，將各組提取的BMSCs培養(yǎng)，同時(shí)分離大鼠破骨前體細(xì)胞進(jìn)行體外培養(yǎng)，將各組骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞與破骨前體細(xì)胞共培養(yǎng)；結(jié)果發(fā)現(xiàn)在共培養(yǎng)體系中模型 +0C 組RANKLmRNA與蛋白表達(dá)最高，益腎健骨方可降低RANKLmRNA及蛋白的表達(dá)。雷欣東等[]探討不同炮制山茱萸入方的六味地黃湯對(duì)去卵巢大鼠股骨OPG/RANK/RANKL基因表達(dá)的機(jī)制，發(fā)現(xiàn)不同炮制山茱萸入方的六味地黃湯都可修復(fù)股骨頭斷裂的骨小梁、減少脂肪空泡；提高OPGmRNA表達(dá)。曹端廣等[61]對(duì)加味陽(yáng)和湯及其拆方對(duì)去卵巢骨質(zhì)疏松大鼠的影響進(jìn)行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)A、B、C組大鼠股骨及腔骨BMD、BMC均顯著升高，骨小梁增多、間隙減小，血清ALP、RANKL、RANK水平下降。

除了對(duì)骨細(xì)胞的增殖、分化和凋亡的影響外，中藥還能夠影響骨細(xì)胞的功能。例如，一些中藥能夠提高骨細(xì)胞的合成和分泌能力，促進(jìn)骨的形成。此外，一些中藥還能夠調(diào)節(jié)骨細(xì)胞的鈣離子代謝和吸收，促進(jìn)鈣離子在骨骼中的沉積。這些成分通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路和代謝過(guò)程，影響骨細(xì)胞的功能。

5小結(jié)

OP被譽(yù)為沉默的殺手，可導(dǎo)致OP脆性骨折等嚴(yán)重的并發(fā)癥。臨床上抗OP藥物往往伴有不同程度的副作用，限制了此類藥物的推廣和應(yīng)用，中醫(yī)藥一直是防治OP的關(guān)注重點(diǎn)，近年來(lái)針對(duì)臨床和基礎(chǔ)研究的防治逐漸增加，祖國(guó)醫(yī)學(xué)抗骨質(zhì)疏松的治療效果也得到了肯定，明確其作用途徑在防治OP過(guò)程中的功能十分重要。

Wnt/β-catenin 和OPG/RANKL/RANK等信號(hào)通路一直是研究熱點(diǎn)，在維持骨骼平衡中發(fā)揮著重要的作用。祖國(guó)醫(yī)學(xué)療法均可通過(guò)調(diào)控 -cate-nin和OPG/RANKL/RANK通路發(fā)揮防治OP的作用。目前關(guān)于中醫(yī)藥治療OP的相關(guān)機(jī)制研究取得一定成果，但今后可從多角度方面深入研究如：骨免疫、腸道菌群、鐵穩(wěn)態(tài)等。中醫(yī)藥研究存在困境如：中藥單體成分的研究不符合中醫(yī)整體觀念的特點(diǎn)，而中藥復(fù)方成分較多，很難明確所有成分共同的作用機(jī)制及各成分的主次，因此，未來(lái)研究可以側(cè)重于中藥藥對(duì)的深人研究，將中醫(yī)辨證思想與現(xiàn)代實(shí)驗(yàn)研究相結(jié)合。其次，開(kāi)展標(biāo)準(zhǔn)化、多中心、隨機(jī)對(duì)照等臨床研究來(lái)驗(yàn)證中藥對(duì)不同類型骨質(zhì)疏松癥患者的療效和安全性；最后，重視中藥成分的標(biāo)準(zhǔn)化和劑量?jī)?yōu)化，確保其臨床應(yīng)用的有效性和可靠性。

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