microRNA調(diào)控骨質(zhì)疏松癥成骨分化機(jī)制及臨床轉(zhuǎn)化進(jìn)展

[摘要] 骨質(zhì)疏松癥（osteoporosis，OP）是一種以骨形成–吸收失衡為特征的代謝性骨病，其核心病理機(jī)制是骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（bone marrow mesenchymal stem cell，BMMSC）成骨分化受阻及破骨細(xì)胞活性異常。研究表明微RNA（microRNA，miRNA）通過(guò)表觀遺傳調(diào)控、細(xì)胞間通信及多信號(hào)通路交互網(wǎng)絡(luò)，在OP發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮關(guān)鍵作用。根據(jù)現(xiàn)有的研究進(jìn)展綜合分析miRNA在OP中的雙向調(diào)控機(jī)制：①促進(jìn)成骨分化的miRNA（如miR-27a-3p）；②抑制成骨分化的miRNA（如miR-100-5p）；③雙向調(diào)控的miRNA（如miR-19家族）。進(jìn)一步揭示miRNA通過(guò)Wnt/β-連環(huán)蛋白信號(hào)通路、骨形態(tài)發(fā)生蛋白/Smad信號(hào)通路及表觀遺傳修飾調(diào)控成骨分化的分子網(wǎng)絡(luò)，并探討其作為診斷標(biāo)志物及治療靶點(diǎn)的潛力，為基于miRNA的OP精準(zhǔn)診療策略提供理論依據(jù)，但需進(jìn)一步推動(dòng)從基礎(chǔ)研究向臨床應(yīng)用的轉(zhuǎn)化。

[關(guān)鍵詞] 骨質(zhì)疏松癥；microRNA；成骨分化；信號(hào)通路

[中圖分類號(hào)] R681" """"[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A """""[DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2025.21.026

骨質(zhì)疏松癥（osteoporosis，OP）是一種由骨形成減少和骨吸收增加引起的代謝性骨骼疾病。根據(jù)世界衛(wèi)生組織定義，OP指在使用來(lái)自美國(guó)國(guó)家健康和營(yíng)養(yǎng)檢查調(diào)查參考數(shù)據(jù)庫(kù)的規(guī)范數(shù)據(jù)時(shí)，骨質(zhì)疏松癥在脊柱、髖部或腕部的骨密度低于年輕女性成人平均值2.5個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差或以上^[1]。據(jù)報(bào)道，全球約18.3%的成年人罹患OP，其中女性患病率（23.1%）顯著高于男性（11.7%），且存在顯著地域差異（非洲39.5%，澳大利亞13.5%）^[2]。中國(guó)OP流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示50歲以上人群患病率為19.2%，女性達(dá)32.1%，男性6.0%；65歲以上人群患病率達(dá)32.0%，女性51.6%，男性10.7%；從以上數(shù)據(jù)可看出OP的發(fā)病率正隨著人口老齡化而顯著增加^[3]。

OP的核心病理機(jī)制是成骨–破骨偶聯(lián)失衡：骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（bone marrow mesenchymal stem cell，BMMSC）向成骨分化受阻，同時(shí)破骨細(xì)胞活性增強(qiáng)，最終導(dǎo)致骨吸收超過(guò)骨形成^[4]。研究表明微RNA（microRNA，miRNA）通過(guò)表觀遺傳調(diào)控機(jī)制深度參與骨代謝穩(wěn)態(tài)的維持，其失調(diào)與代謝疾病有關(guān)^[5]。miRNA與靶信使RNA（messenger RNA，mRNA）中的3’端或5’端非翻譯區(qū)進(jìn)行堿基配對(duì)，通過(guò)轉(zhuǎn)錄后調(diào)控抑制靶基因的表達(dá)，形成復(fù)雜的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)^[6-7]。研究顯示miRNA可調(diào)控1/3的人類基因^[8-9]。一個(gè)miRNA可調(diào)節(jié)一個(gè)或多個(gè)基因，并參與許多重要的生命過(guò)程^[10]。同時(shí)miRNA可調(diào)節(jié)超過(guò)50%的編碼基因^[11-12]。因此基于miRNA的基因療法對(duì)治療OP具有巨大潛力。在骨組織中miRNA不僅通過(guò)Wnt/β-catenin信號(hào)通路、骨形態(tài)發(fā)生蛋白（bone morphogenetic protein，BMP）/Smad信號(hào)通路等經(jīng)典信號(hào)通路調(diào)控成骨分化標(biāo)志物，還可通過(guò)外泌體介導(dǎo)細(xì)胞間通信，如破骨細(xì)胞分泌的miR-214-3p可抑制成骨細(xì)胞活性，形成“骨細(xì)胞對(duì)話”網(wǎng)絡(luò)^[13]。然而，目前針對(duì)OP中miRNA功能的研究仍存在以下局限：①多數(shù)研究聚焦單一miRNA的促/抑成骨作用，缺乏對(duì)雙向調(diào)控機(jī)制的系統(tǒng)解析；②miRNA的時(shí)空表達(dá)特異性及其與微環(huán)境互作的分子機(jī)制尚未明晰；③臨床轉(zhuǎn)化面臨遞送效率低、脫靶效應(yīng)顯著等技術(shù)瓶頸^[14]。基于此，本文系統(tǒng)綜述miRNA在OP成骨分化中的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，重點(diǎn)解析其多靶點(diǎn)、多通路交互作用，并探討基于miRNA的早期診斷與靶向治療策略，以期為推動(dòng)OP精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)發(fā)展提供理論依據(jù)。

1" miRNA的生物學(xué)特性與調(diào)控機(jī)制

1.1" miRNA的生物合成與調(diào)控模式

miRNA是一長(zhǎng)度約18～25種核苷酸（nucleotide，NT）的內(nèi)源性非編碼RNA，其生成經(jīng)歷經(jīng)典的雙階段加工。核內(nèi)加工：RNA聚合酶Ⅱ轉(zhuǎn)錄生成初級(jí)miRNA，經(jīng)Drosha-DGCR8復(fù)合體剪切為前體miRNA（pre-miRNA）；胞質(zhì)成熟：輸出蛋白5將pre-miRNA轉(zhuǎn)運(yùn)至胞質(zhì)，Dicer核糖核酸酶切割形成miRNA雙鏈，最終由阿戈納蛋白加載形成RNA誘導(dǎo)沉默復(fù)合體，通過(guò)種子序列（2～8NT）與靶mRNA的3’-非翻譯區(qū)[3’-非翻譯區(qū)（untranslated region，UTR）]互補(bǔ)結(jié)合^{[6-8， 15-16]}。miRNA通過(guò)轉(zhuǎn)錄后沉默調(diào)控基因表達(dá)：完全互補(bǔ)導(dǎo)致mRNA降解，部分互補(bǔ)則抑制翻譯^[17-18]。研究顯示單個(gè)miRNA可調(diào)控?cái)?shù)百個(gè)靶基因，而同一基因可能受多個(gè)miRNA調(diào)控，形成復(fù)雜的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)^[12-13]。

1.2 "miRNA在骨代謝中的核心作用

miRNA在骨骼形成過(guò)程中扮演重要角色，并通過(guò)調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞與破骨細(xì)胞之間的平衡維持骨穩(wěn)態(tài)；即miRNA通過(guò)調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞和骨細(xì)胞的分化、增殖、凋亡和自噬影響骨代謝^[19-20]。miRNA通過(guò)以下機(jī)制參與骨穩(wěn)態(tài)調(diào)控：①?zèng)Q定細(xì)胞命運(yùn)。調(diào)控BMMSC向成骨細(xì)胞或脂肪細(xì)胞分化的平衡[如miR-27a抑制過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ（peroxisome proliferator-activated receptor gamma，PPARγ）促脂肪生成]^[21]；②介導(dǎo)細(xì)胞間通信。通過(guò)外泌體傳遞miRNA（如破骨細(xì)胞分泌miR-214抑制成骨活性）^[13]；③表觀遺傳修飾。靶向組蛋白去乙?；福╤istone deacetylases，HDACs）或DNA甲基轉(zhuǎn)移酶，改變?nèi)旧|(zhì)可及性^[7]。部分miRNA調(diào)控骨代謝的不同作用見表1。

2" miRNA與OP的分子關(guān)聯(lián)

2.1 "miRNA表達(dá)譜的疾病特異性改變

OP患者中miRNA表達(dá)異常與骨代謝失衡密切相關(guān)：OP患者血清miR-21、miR-100顯著上調(diào)，與腰椎骨密度（bone mineral density，BMD）呈負(fù)相關(guān)，而miR-29a、miR-133a下調(diào)^[28-29]。骨組織中miR-100- 5p水平較血清高4.2倍，直接抑制局部TMEM135表達(dá)^[24]。以上數(shù)據(jù)表明miRNA表達(dá)水平可能揭示疾病發(fā)生發(fā)展。

2.2" miRNA調(diào)控OP的核心信號(hào)通路

miRNA調(diào)控OP的核心信號(hào)通路：①Wnt/β- catenin通路。miR-34a通過(guò)抑制DKK1解除對(duì)低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白5/6（low-density lipoprotein receptor-related protein 5/6，LRP5/6）的阻斷，促進(jìn)β-catenin核轉(zhuǎn)位，激活成骨基因轉(zhuǎn)錄^[30]；miR-140-3p靶向磷酸酶和張力蛋白同源物，增強(qiáng)AKT磷酸化，間接激活Wnt信號(hào)^[31]。②BMP/Smad通路。miR-497通過(guò)抑制Smad 泛素化調(diào)節(jié)因子2，減少Smad1泛素化降解，促進(jìn)成骨分化^[32]；miR-100-5p直接結(jié)合Smad1 mRNA，抑制其翻譯，阻斷BMP2誘導(dǎo)的骨形成^[25]。③PPARγ通路：miR-27a通過(guò)靶向PPARγ mRNA，抑制脂肪分化，維持BMMSC向成骨譜系分化^[24]。

3" 成骨分化與miRNA調(diào)控

3.1 "成骨細(xì)胞的分化階段與標(biāo)志物

成骨細(xì)胞分化經(jīng)歷多階段演化：BMMSC在增殖期可表達(dá)早期標(biāo)志物堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）；在基質(zhì)成熟期分泌Ⅰ型膠原（type Ⅰ collagen，COL1A1）、骨橋蛋白；在礦化期表達(dá)晚期標(biāo)志物骨鈣素（osteocalcin，OCN）、骨唾液酸蛋白^[33]。涉及的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子有RUNX2是成骨分化的“主開關(guān)”，可受miR-221（促進(jìn)）和miR-133a（抑制）雙向調(diào)控；成骨細(xì)胞特異性轉(zhuǎn)錄因子（Osterix，Osx）是RUNX2下游效應(yīng)因子，miRNA通過(guò)靶向Osx mRNA抑制或促進(jìn)礦化^[34]。

3.2" miRNA調(diào)控成骨分化的時(shí)空網(wǎng)絡(luò)

miR-27a-3p在早期階段通過(guò)抑制ATF3，激活A(yù)LP表達(dá)^[22]；miR-433-3p在成熟階段靶向狄氏因子相關(guān)蛋白1（dickkopf-related protein 1，DKK1），增強(qiáng)Wnt信號(hào)，促進(jìn)COL1A1合成^[26]；miR-34a在礦化階段通過(guò)抑制沉默調(diào)節(jié)蛋白1（sirtuin 1， SIRT1），提高OCN啟動(dòng)子區(qū)組蛋白H3第9位賴氨酸乙?；揎?，加速基質(zhì)鈣化^[30]。在雌激素缺乏的卵巢切除術(shù)（ovariectomy，OVX）小鼠模型中，miR-29b-3p通過(guò)抑制SIRT1激活PPARγ，導(dǎo)致BMMSC成脂分化增強(qiáng)，骨形成減少^[26]。在炎癥微環(huán)境中腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）誘導(dǎo)miR-542-3p表達(dá)上調(diào)3.5倍，轉(zhuǎn)而靶向BMP-7，阻斷成骨分化并誘導(dǎo)凋亡^[35]。

4" OP中miRNA對(duì)成骨細(xì)胞的作用機(jī)制

4.1 "miRNA調(diào)控成骨分化的核心模式

4.1.1 "促分化型miRNA：多靶點(diǎn)協(xié)同 "miR-27a-3p通過(guò)靶向抑制ATF3、肌細(xì)胞增強(qiáng)因子2C及PPARγ，協(xié)同激活RUNX2/Osx信號(hào)；Fu等^[22]通過(guò)雙螢光素酶報(bào)告實(shí)驗(yàn)證實(shí)，miR-27a-3p直接結(jié)合ATF3 mRNA的3'-UTR，過(guò)表達(dá)miR-27a-3p可使人BMMSC的ALP活性提升2.1倍，鈣結(jié)節(jié)面積增加45%；You等^[23]發(fā)現(xiàn)miR-27a-3p通過(guò)抑制PPARγ阻斷BMMSC向脂肪細(xì)胞分化，成脂標(biāo)志物表達(dá)降低65%；Xiao等^[21]通過(guò)OVX小鼠局部注射miR-27a-3p模擬物后，骨小梁體積分?jǐn)?shù)提升35%，最大載荷增加28%。說(shuō)明miRNA存在多靶點(diǎn)協(xié)同機(jī)制。

4.1.2 "抑分化型miRNA：阻斷成骨關(guān)鍵通路 "miR- 100-5p通過(guò)雙重靶點(diǎn)抑制BMP/Smad信號(hào)傳導(dǎo)；Wang等^[24]對(duì)比分析發(fā)現(xiàn)OP患者BMMSC中miR-100-5p表達(dá)上調(diào)2.3倍，TMEM135蛋白水平下降60%。TMEM135過(guò)表達(dá)可逆轉(zhuǎn)miR-100-5p的成骨抑制效應(yīng)；Fu等^[25]發(fā)現(xiàn)miR-100-5p結(jié)合Smad1 mRNA的3'-UTR，導(dǎo)致Smad1蛋白表達(dá)下降70%，阻斷BMP2誘導(dǎo)的成骨分化；Al-Rawaf等^[29]發(fā)現(xiàn)血清miR-100-5p水平與腰椎BMD呈顯著負(fù)相關(guān)，受試者操作特征曲線下面積達(dá)0.79。miR-133a-5p通過(guò)靶向RUNX2抑制成骨分化晚期階段；Zhang等^[36]通過(guò)雙螢光素酶報(bào)告基因?qū)嶒?yàn)顯示miR-133a-5p使RUNX2 3'-UTR螢光素酶活性下降70%；過(guò)表達(dá)miR- 133a-5p導(dǎo)致礦化結(jié)節(jié)面積減少55%，OCN mRNA表達(dá)下降60%；OP患者骨組織中miR-133a-5p水平較血清高3.2倍，提示局部調(diào)控優(yōu)勢(shì)。

4.1.3 "雙向調(diào)控型miRNA：微環(huán)境依賴的功能可塑性" miR-19家族成員（miR-19a-3p、miR-19b-3p）通過(guò)不同靶點(diǎn)實(shí)現(xiàn)功能極化；Chen等^[37]發(fā)現(xiàn)miR- 19a-3p通過(guò)抑制組蛋白去乙酰化酶，增強(qiáng)RUNX2啟動(dòng)子區(qū)修飾，促進(jìn)ALP表達(dá)；Liu等^[38]發(fā)現(xiàn)miR-19b-3p靶向成骨正向調(diào)控因子，加劇骨吸收；Taipaleenm?ki等^[39]研究發(fā)現(xiàn)機(jī)械應(yīng)力刺激可下調(diào)miR-19a/b表達(dá)，通過(guò)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β誘導(dǎo)因子同源盒蛋白1/RANKL軸恢復(fù)骨形成–吸收平衡。miR-542- 3p功能隨微環(huán)境變化動(dòng)態(tài)變換：Zhang等^[40]發(fā)現(xiàn)在骨形成活躍期，miR-542-3p靶向SFRP1激活Wnt通路，促進(jìn)COL1A1合成；Kureel等^[35]研究表明在炎癥因子刺激下，miR-542-3p轉(zhuǎn)為靶向BMP-7，誘導(dǎo)成骨細(xì)胞凋亡。

4.2 "miRNA調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的臨床轉(zhuǎn)化潛力

Al-Rawaf等^[29]聯(lián)合研究表明檢測(cè)miR-21、miR-100-5p及骨鈣素可將OP早期診斷敏感度提升至94%；Li等^[13]發(fā)現(xiàn)破骨細(xì)胞來(lái)源外泌體miR-214- 3p水平較成骨細(xì)胞高4.5倍，可作為骨吸收動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)指標(biāo)，表明miRNA具有診斷標(biāo)志物潛力。

5 "miRNA在OP中的臨床轉(zhuǎn)化價(jià)值

5.1 "miRNA作為診斷標(biāo)志物的臨床應(yīng)用

OP患者血清中特定miRNA表達(dá)譜發(fā)生改變將引起骨代謝相關(guān)指標(biāo)變化；單一標(biāo)志物（如miR-21）與腰椎骨密度呈負(fù)相關(guān)^[29]；還有miR-29a的表達(dá)水平較健康對(duì)照下降60%，與骨形成標(biāo)志物骨鈣素呈正相關(guān)^[27]；而聯(lián)合miR-21、miR-100，骨鈣素診斷敏感度可提升至94%，優(yōu)于傳統(tǒng)標(biāo)志物^[29]。骨細(xì)胞來(lái)源的外泌體攜帶的miRNA具有微環(huán)境特異性；如破骨細(xì)胞外泌體miR-214-3p水平升高3.5倍，與骨吸收標(biāo)志物呈正相關(guān)^[7]；Zhang等^[36]通過(guò)骨組織活檢發(fā)現(xiàn)miR-133a-5p在OP患者骨組織中高表達(dá)，直接抑制RUNX2翻譯；Wang等^[24]通過(guò)骨組織活檢發(fā)現(xiàn)miR-100-5p水平與OP患者骨組織表達(dá)高度一致，可作為無(wú)創(chuàng)替代指標(biāo)。

5.2 "miRNA靶向治療的轉(zhuǎn)化進(jìn)展

由脂質(zhì)體包裹的miR-29a模擬物行局部注射，使OVX小鼠股骨BMD提升18%，骨小梁厚度增加25%^[27]；而鎖核酸修飾的anti-miR-100-5p通過(guò)靶向TMEM135，恢復(fù)BMMSC成骨分化能力^[24]；在基因編輯技術(shù)方面，成簇的規(guī)律間隔的短回文重復(fù)序列（clustered regularly interspaced short palindromic repeats，CRISPR）/失活的CRISPR相關(guān)蛋白9（deactivated CRISPR-associated protein 9，dCas9）系統(tǒng)調(diào)控內(nèi)源性miR-19a簇表達(dá)，可雙向調(diào)節(jié)骨形成與吸收^[39]。羥基磷灰石包被的脂質(zhì)體可選擇性富集于骨組織，遞送效率較普通脂質(zhì)體提升3倍^[14]；這種新的骨靶向納米載體有利于miRNA靶向治療。

5.3 "中成藥淫羊藿苷通過(guò)調(diào)控miRNA的潛在治療作用

近年來(lái)，中成藥及其活性成分通過(guò)調(diào)控miRNA表達(dá)干預(yù)OP的機(jī)制研究取得顯著進(jìn)展，為中西醫(yī)結(jié)合治療提供新思路。研究表明中藥提取物可通過(guò)靶向特定miRNA，調(diào)控成骨分化相關(guān)信號(hào)通路，改善骨代謝失衡。淫羊藿作為傳統(tǒng)補(bǔ)腎壯骨中藥，其活性成分淫羊藿苷具有促進(jìn)骨形成和抑制骨吸收的雙重活性^[41]。Xu等^[42]研究發(fā)現(xiàn)其通過(guò)調(diào)控miRNA網(wǎng)絡(luò)與信號(hào)通路，調(diào)控BMMSC成骨–脂肪生成平衡。淫羊藿苷通過(guò)抑制miR-23a表達(dá)，激活Wnt/β-catenin通路，解除其對(duì)LRP5的抑制作用，促進(jìn)BMMSC成骨分化并抑制脂肪生成。Teng等^[43]通過(guò)體內(nèi)實(shí)驗(yàn)證實(shí)淫羊藿苷干預(yù)可上調(diào)卵巢切除大鼠骨組織中miR-335-5p水平，顯著改善骨密度及骨微結(jié)構(gòu)。

6" 小結(jié)與展望

miRNA作為OP的關(guān)鍵調(diào)控分子，通過(guò)多靶點(diǎn)、多通路動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)骨代謝平衡，研究成果正逐步從基礎(chǔ)機(jī)制解析向臨床轉(zhuǎn)化邁進(jìn)。本文系統(tǒng)整合現(xiàn)有證據(jù)，總結(jié)核心發(fā)現(xiàn)并提出未來(lái)研究方向。

miRNA對(duì)成骨分化的作用存在雙向調(diào)控網(wǎng)絡(luò)：miRNA通過(guò)促分化（如miR-27a-3p靶向ATF3/ PPARγ）、抑分化（如miR-100-5p抑制TMEM135/ Smad1）及雙向調(diào)節(jié)（如miR-19家族靶向HDAC4/ EBF2）三類模式，動(dòng)態(tài)調(diào)控成骨分化進(jìn)程。同一miRNA可能因微環(huán)境差異呈現(xiàn)功能可塑性（如miR-542-3p靶向SFRP1或BMP-7），凸顯調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的時(shí)空依賴性。存在信號(hào)通路交互網(wǎng)絡(luò)：miRNA通過(guò)干預(yù)Wnt/β-catenin（miR-34a-DKK1軸）、BMP/ Smad（miR-100-5p-Smad1軸）及PPARγ（miR-27a- PPARγ軸）等經(jīng)典通路，形成協(xié)同或拮抗調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。表觀遺傳修飾（如miR-206-HDAC4介導(dǎo)的組蛋白乙酰化）進(jìn)一步放大信號(hào)傳導(dǎo)效應(yīng)。具有一定的臨床轉(zhuǎn)化潛力：血清miR-21、miR-100聯(lián)合檢測(cè)診斷曲線下面積達(dá)0.91，優(yōu)于傳統(tǒng)標(biāo)志物，可作為輔助臨床診斷；納米載體遞送miR-29a模擬物可使OVX小鼠骨密度提升18%，可輔助臨床治療；而脫靶效應(yīng)與遞送效率低仍是主要障礙。

雖然目前大多數(shù)研究表明部分miRNA對(duì)成骨分化的作用是抑制，部分是促進(jìn)，但同時(shí)對(duì)其作用機(jī)制研究有待進(jìn)一步深化，如結(jié)合單細(xì)胞測(cè)序與空間轉(zhuǎn)錄組技術(shù)，繪制miRNA在BMMSC不同分化階段的動(dòng)態(tài)表達(dá)譜，識(shí)別微環(huán)境特異性調(diào)控節(jié)點(diǎn)（如機(jī)械應(yīng)力響應(yīng)miRNA）。開發(fā)pH/酶響應(yīng)型納米顆粒（如羥基磷灰石–脂質(zhì)體復(fù)合載體），實(shí)現(xiàn)骨吸收活躍區(qū)的靶向釋放；利用CRISPR/dCas9系統(tǒng)精準(zhǔn)調(diào)控內(nèi)源性miRNA簇（如miR-17-92簇），實(shí)現(xiàn)骨形成–吸收的動(dòng)態(tài)平衡；基于堿基編輯技術(shù)修復(fù)致病性miRNA突變。建立OP患者miRNA分子分型（如miR-100高表達(dá)型、miR-29a低表達(dá)型），制定分層治療方案；結(jié)合人工智能預(yù)測(cè)患者對(duì)miRNA療法的響應(yīng)率，優(yōu)化給藥劑量與療程。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2025–03–30）

（修回日期：2025–07–04）