基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)和分子對(duì)接技術(shù)探討人參-茯苓藥對(duì)治療阿爾茨海默病的相關(guān)機(jī)制

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2025.14.005

TheMechanismof Ginseng-Poria Medicinal CombinationforTreatingAlzheimersDisease BasedonNetworkPharmacologyand Molecular Docking Technology

ZHOUMengling1，WANG Yanli'，YUBoru2

1.BejingHspiaofdeiaiaicaitjnasci UniversityofTraditionalChineseMedicine，Tianjin3ooo73，China

Corresponding Author YU Borui，E-mail：yu_borui@ 163.com

AbstractObjective：ToexplorethemechanismsofGinseng-PoriamedicinalcombinationforthetreatmentofAlzheimersdisease（AD） Basedonetworkpharmacologyandmoleculardockingtechnology.Methods：TheactivecomponentsofGinseng-Poriamedicinal combinationwerepredictedandscreenedundertheconditionsoforalbioavalabilty（OB）anddrug-ikenessDL）usingtheTradional ChineseMedicineSystemPharmacologyTechnologyPlatform（TCMSP）TheactiontargetsrelatedtothetreatmentofADwerecolected throughtheGeneCardsdatabase.Thecomponent-targetandtarget-proteininteractionnetworkdiagramswereconstructedusingthe DAVIDdatabaseandCytoscape3.8.2software.Thetarget geneswereanalyzedforgeneontology（GO）functional enrichmentanalysis andKyotoEncyclopediaofGenesandGenomes（KEGG）pathwayenrichmentanalysis，andthecorecomponentsandcoretargetsinthe pharmacologicalnetworkweresubjectedtomoleculardocking.Results：TheactivecomponentsinGinseng-Poriamedicinal combinationwere analyzed using the TCMSP database，mainly including kaempferol， β -sitosterol，andstigmasterol.Itactedon76 targets related to AD，including tumor necrosis factor（TNF），peroxisome proliferative activity receptor γ（PPARG） ，interleukin-1 β（IL-1β）， nitric oxide synthase3（N3）ndUrotoogeneJ），tough9teuroactiveligandreceptorinteractioathayaciiaing pathwayolingicsasendopamiegicaps.Itartiipatedin5icalpocsssidingoliegictic energytrasssrupscetyliadepsditolplatioetinti efect.Theresultsofmoleculardockingshowedthatthemainactiveingredientsscreenedwithbeterbindingactityandtheportant targets.Conclusion：Ginseng-PoriamedicinalcombinationfortreatingADshowedthecharactersticsofultiplecomponentstple pathways，and multiple targets.

KeywordsAlzheimersdisease;Ginseng-Poriamedicinalcombination;networkpharmacology;moleculardocking;mechanism

阿爾茨海默?。ˋlzheimersdisease，AD）屬于老年期癡呆的主要類型[1]，臨床以多認(rèn)知領(lǐng)域功能進(jìn)行性下降，伴發(fā)多種精神行為癥狀為主要臨床表現(xiàn)，是老年人致殘的主要疾病之一[2]。國(guó)家統(tǒng)計(jì)局2023年數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)60歲以上人口約為2.8億人，其中AD病人約為983萬例，是AD病人最多的國(guó)家[3]。目前，AD居城鄉(xiāng)居民總死亡原因的第5位，其帶來的衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)支出遠(yuǎn)高于其他常見老年疾病，已成為醫(yī)療花費(fèi)最高、負(fù)擔(dān)最重的疾病之一[4]。

AD臨床治療手段有限，西藥無法改變疾病病程，常合并諸多潛在不良反應(yīng)。中醫(yī)藥治療AD有較好的療效，且不良反應(yīng)較少，逐漸被重視。中藥作為復(fù)雜成分的天然產(chǎn)物，可通過多途徑、多靶點(diǎn)干預(yù)疾病治療。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)是將中藥有效成分及對(duì)應(yīng)靶點(diǎn)、與疾病靶基因通過復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)聯(lián)系起來，有助于深入分析中藥有效成分的內(nèi)在機(jī)制，進(jìn)一步明確中藥治療疾病的作用。

中醫(yī)藥治療AD的相關(guān)研究多為經(jīng)驗(yàn)方或單藥的研究，其中關(guān)于藥對(duì)的研究較少。既往有研究者利用數(shù)據(jù)挖掘方法分析古代文獻(xiàn)和醫(yī)案的用藥規(guī)律發(fā)現(xiàn)，人參、茯苓中醫(yī)藥治療癡呆的核心藥對(duì)之一[5-6]。人參可大補(bǔ)元?dú)?、補(bǔ)脾益肺，茯苓可健脾寧心，兩者配伍具有健脾益氣、養(yǎng)心安神等功效。既往針對(duì)人參-茯苓藥對(duì)的網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)及分子對(duì)接技術(shù)的研究較少。本研究通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)和分子對(duì)接技術(shù)，篩選人參-茯苓藥對(duì)的活性成分及靶點(diǎn)，通過與AD疾病靶點(diǎn)進(jìn)行匹配，篩選得到其治療AD的重要作用靶點(diǎn)和生物過程，構(gòu)建“中藥-成分-靶點(diǎn)-疾病\"網(wǎng)絡(luò)，通過基因本體（GO）功能富集分析、京都基因與基因組百科全書（KEGG）通路富集分析進(jìn)一步探討人參-茯苓藥對(duì)治療AD的潛在機(jī)制。

1資料與方法

1.1人參-茯苓活性成分及作用靶點(diǎn)的搜集

基于中藥系統(tǒng)網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)數(shù)據(jù)庫和分析平臺(tái)（Traditional Chinese Medicine Systems PharmacologyDatabaseandAnalysisPlatform，TCMSP，https：//tcmsp-e.com/），以口服生物利用度（oralbioavailability，OB） 230% 、類藥性（drug-likeness，DL） ?0.18 為篩選條件，分別篩選出中藥人參、茯苓的活性成分及相應(yīng)靶點(diǎn)。進(jìn)一步利用UniProt數(shù)據(jù)庫（https：//www.uniprot.org）7去除非人源的靶點(diǎn)基因名稱，整合藥物-成分-靶點(diǎn)的相關(guān)數(shù)據(jù)。

1.2 AD疾病靶點(diǎn)的篩選

GeneCards數(shù)據(jù)庫（https：//www.genecards.org）覆蓋面極廣，是集疾病與人類基因于一體的數(shù)據(jù)庫。借助GeneCards數(shù)據(jù)庫，以“Alzheimersdisease\"為關(guān)鍵詞檢索，篩選出與AD疾病相關(guān)的靶點(diǎn)。

1.3人參-茯苓治療AD的潛在靶點(diǎn)預(yù)測(cè)

使用OmicShare云平臺(tái)（https：//www.omicshare.com）中的Venn圖軟件，對(duì)人參-茯苓藥物靶點(diǎn)與AD疾病靶點(diǎn)的交集靶點(diǎn)進(jìn)行映射，獲得人參-茯苓治療AD的潛在作用靶點(diǎn)。

1.4蛋白-蛋白互作（PPI）網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建及核心成分、靶點(diǎn)的篩選

利用STRING數(shù)據(jù)庫（https：//string-db.org/），首先將研究物種設(shè)為人類，之后將中藥藥對(duì)人參-茯苓治療AD的關(guān)鍵靶點(diǎn)上傳到STRING數(shù)據(jù)庫中，獲得蛋白互作關(guān)系，并整合上述數(shù)據(jù)得到藥物活性成分-靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)。使用Cytoscape3.8.2對(duì)上述數(shù)據(jù)進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)拓?fù)鋮?shù)分析，以節(jié)點(diǎn)度值超過平均值為標(biāo)準(zhǔn)，篩選出核心靶點(diǎn)和成分，并根據(jù)結(jié)果對(duì)靶點(diǎn)和成分進(jìn)行分析，探討中藥人參-茯苓治療AD可能的作用機(jī)制。

1.5GO功能富集分析和KEGG信號(hào)通路富集分析

利用DAVID數(shù)據(jù)庫（https：//david.ncifcrf.gov）對(duì)人參-茯苓靶點(diǎn)蛋白進(jìn)行GO和KEGG進(jìn)行分析。在DAVID的基因列別中粘貼目標(biāo)基因，并標(biāo)示為“officialgenesymbol”，物種為“Homosapiens”，之后對(duì)GO和KEGG所得結(jié)果進(jìn)行分析。GO功能富集分析可對(duì)中藥藥對(duì)人參-茯苓治療AD的交集靶點(diǎn)進(jìn)行功能注釋。KEGG信號(hào)通路富集分析得到人參-茯苓治療AD的重要相關(guān)信號(hào)通路。

1.6人參-茯苓藥對(duì)活性成分與關(guān)鍵靶點(diǎn)分子對(duì)接分析

選取PPI網(wǎng)絡(luò)中度值排名居前列的人參-茯苓治療AD的核心靶點(diǎn)和藥物核心活性成分進(jìn)行分子對(duì)接分析。從蛋白晶體結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫（https：//www.rcsb.org）中下載核心靶點(diǎn)的PDB格式文件。從TCMSP數(shù)據(jù)庫下載核心藥物活性成分的MOL2格式文件。采用CB-Dock（https：//clab.labshare.cn/cb-dock/php/index.php）進(jìn)行分子對(duì)接，以上述研究結(jié)果中的核心靶點(diǎn)作為受體、中藥核心成分作為配體，分析結(jié)合能，其中配體和受體的結(jié)合能提示兩者能否形成穩(wěn)定對(duì)接結(jié)構(gòu)，若結(jié)合能 lt;-20.92kJ/mol 提示結(jié)合構(gòu)象相對(duì)穩(wěn)定。

2結(jié)果

2.1人參-茯苓藥對(duì)活性成分及其靶點(diǎn)的篩選

利用TCMSP數(shù)據(jù)庫，以 OB≥30% 和 DL?0.18 為條件，共篩選出人參-茯苓有效成分37個(gè)，其中人參22個(gè)、茯苓15個(gè)，二者有效活性成分中無重疊。詳見表1。使用Cytoscape3.8.2軟件構(gòu)建藥物-活性成分-靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)圖，詳見圖1。進(jìn)一步檢索得到人參-茯苓活性成分對(duì)應(yīng)的靶點(diǎn)，其中人參86個(gè)、茯苓20個(gè)，刪除重 復(fù)靶點(diǎn)后，共得到88個(gè)潛在靶點(diǎn)。詳見表2。

表1人參-茯苓藥對(duì)的有效成分

圖1人參-茯苓-有效成分-相關(guān)靶標(biāo)圖

（紅色菱形代表人參、茯苓；黃色圓形代表藥物有效成分；藍(lán)色長(zhǎng)方形代表藥物靶點(diǎn)）

表2人參-茯苓藥對(duì)活性成分的對(duì)應(yīng)靶點(diǎn)

2.2人參-茯苓治療AD的潛在靶點(diǎn)

通過檢索GeneCards數(shù)據(jù)庫獲得11210個(gè)AD相關(guān)靶點(diǎn)，為闡明人參-茯苓藥對(duì)治療AD的作用機(jī)制，將人參-茯苓活性成分調(diào)控的靶點(diǎn)和AD相關(guān)靶點(diǎn)取交集，共得到76個(gè)潛在靶點(diǎn)。詳見圖2。

圖2人參-茯苓藥對(duì)與AD的交集靶點(diǎn)韋恩圖

2.3 PPI網(wǎng)絡(luò)與核心成分、靶點(diǎn)

利用STRING數(shù)據(jù)庫將獲得的76個(gè)共同靶點(diǎn)構(gòu)建PPI網(wǎng)絡(luò)，詳見圖3。圖中圓形為重合靶點(diǎn)，兩靶點(diǎn)之間的線條為二者之間的作用關(guān)系，線條越豐富提示二者關(guān)系越緊密。通過Cytoscape3.8.2軟件進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)拓?fù)鋮?shù)分析可知，度值越高的靶點(diǎn)在網(wǎng)絡(luò)中發(fā)揮的作用越關(guān)鍵。人參-茯苓與AD相關(guān)的靶點(diǎn)共76個(gè)，其中節(jié)點(diǎn)度值 gt; 均值（10.773）的核心靶點(diǎn)共35個(gè)，排名居前5位的分別為腫瘤壞死因子（tumornecrosisfactor，TNF）、過氧化物酶體增殖活性受體γ（peroxisomeproliferator-activatedreceptorgamma，PPARG）、白細(xì)胞介素 -1β （interleukin- 1β ，IL-1β）、一氧化氮合酶3（nitricoxidesynthase3，NOS3）、JUN原癌基因（Junproto-oncogene，JUN），詳見表3。節(jié)點(diǎn)度值 gt; 均值（4.378）的核心成分共11個(gè)，排名居前5位的分別為山柰酚、 β.ββ -谷甾醇、豆甾醇、原阿片堿、常春藤皂苷元。詳見表4。

圖3人參-茯苓藥對(duì)與AD交集靶點(diǎn)的PPI網(wǎng)絡(luò)

表3人參-茯苓與AD相關(guān)的核心靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)特征參數(shù)

表4人參-茯苓的主要活性成分節(jié)點(diǎn)特征參數(shù)

2.4 GO功能富集分析及KEGG通路富集分析

為闡明人參-茯苓治療AD可能涉及的生物過程和通路，對(duì)76個(gè)靶點(diǎn)進(jìn)行GO功能和KEGG通路富集分析，結(jié)果顯示，中藥藥對(duì)人參-茯苓治療AD的機(jī)制可能與以下信號(hào)通路密切相關(guān)。GO功能富集分析共得到215個(gè)相關(guān)條目，包括膽堿突觸能傳遞、對(duì)藥物的反應(yīng)、乙酰膽堿相關(guān)受體、細(xì)胞增殖的正向調(diào)節(jié)等，詳見圖4。根據(jù)KEGG通路富集分析結(jié)果，分析得到79條信號(hào)通路，包括神經(jīng)活性配體受體相互作用信號(hào)通路（neuroactive ligand-receptor interaction signaling pathway）、鈣信號(hào)通路（calciumsignalingpathway）、膽堿能突觸（cholinergicsynapse）、環(huán)磷酸腺苷（cAMP）信號(hào)通路（cAMPsignalingpathway）、脂肪細(xì)胞脂溶解的調(diào)節(jié)（regulationoflipolysisinadipocytes）、多巴胺能突觸（dopaminergicsynapse）、TNF信號(hào)通路（TNFsignalingpathway）等。詳見圖5。

圖4人參-茯苓藥對(duì)治療AD的GO富集分析圖

圖5人參-茯苓藥對(duì)治療AD的KEGG信號(hào)通路圖

2.5 分子對(duì)接

分別選取人參-茯苓藥對(duì)治療AD的PPI網(wǎng)絡(luò)中度值居前5位的靶點(diǎn)TNF（PDB-ID1EXT）、PPARG（PDBID-6T1S）、IL-1β（PDBID-2WRY）、NOS3（PDBID-1DMK、JUN（PDBID-1PXZ），以3個(gè)度值較大的核心成分山柰酚、β-谷甾醇、豆甾醇為研究對(duì)象，使用CB-Dock平臺(tái)進(jìn)行分子對(duì)接驗(yàn)證。山柰酚、β-谷甾醇、豆甾醇與關(guān)鍵靶點(diǎn)的結(jié)合能均 lt;-20.92kJ/mol. ，表明活性成分與對(duì)應(yīng)的關(guān)鍵靶點(diǎn)有較強(qiáng)的結(jié)合活性。詳見表5、圖6。

表5核心活性成分與關(guān)鍵靶點(diǎn)的分子對(duì)接結(jié)合能

單位：kJ/mol

圖6人參-茯苓藥對(duì)核心成分與其治療AD關(guān)鍵靶點(diǎn)的結(jié)合模式圖

3討論

AD在中醫(yī)學(xué)歸屬于“健忘\"“呆病\"范疇，其病機(jī)主要由五臟虛衰為本，兼雜痰瘀等實(shí)證為標(biāo)，虛實(shí)夾雜，終使腦髓漸空、神機(jī)失用，進(jìn)一步發(fā)展為本病。《靈樞·五癃津液別論》云：“五谷之津液，和合而為膏者，內(nèi)滲入于骨空，補(bǔ)益腦髓，下流于陰股”。清代王清任《醫(yī)林改錯(cuò)·腦髓》記載：“靈機(jī)記性在腦者，因飲食生氣血，長(zhǎng)肌肉，精汁之清者，化而為髓，有脊髓上行入腦名曰髓?！?。脾為氣血生化之本，人的精神活動(dòng)以氣血為物質(zhì)基礎(chǔ)，脾氣運(yùn)化有權(quán)，運(yùn)化水谷，可滋養(yǎng)五臟六腑及四肢百骸，補(bǔ)髓益腦，人的精神思維意識(shí)活動(dòng)才能正常。若脾失健運(yùn)，則水谷不化、氣血不生，腦髓失養(yǎng)，發(fā)為癡呆，正如《三因極一病證方論》言：“今脾受病，則意念不清，心神不寧，使人健忘，盡力思量不來這，是也”。從上述經(jīng)典論著可知，脾虛是癡呆發(fā)生的重要病機(jī)。因此，本研究選擇健脾益氣的經(jīng)典藥對(duì)人參-茯苓，人參-茯苓臨床常用于治療AD，是開心散、人參茯苓散等經(jīng)典延緩衰老名方中的主要成分。

人參（PanaxL.）屬五加科植物的干燥根，味甘、性溫，喜陰涼，始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》：“補(bǔ)五臟，安精神開心益智”，現(xiàn)代藥理學(xué)研究顯示，其具有降低氧化應(yīng)激、緩解衰老、增強(qiáng)記憶力等作用[8]。茯苓［Poriacocos（Schw.）Wolf]為多孔菌科真菌茯苓的干燥菌核，據(jù)《日華子本草》記載，茯苓能“補(bǔ)五勞七傷，安胎，暖腰膝，開心益智，止健忘”。二者合用可健脾益氣、養(yǎng)心寧神。相關(guān)研究顯示，人參、茯苓具有改善認(rèn)知、學(xué)習(xí)和記憶能力的作用[8-10]，但具體作用機(jī)制尚未明確。

本研究利用TCMSP數(shù)據(jù)庫篩選得到人參-茯苓藥對(duì)中37個(gè)非重復(fù)的有效活性成分，并預(yù)測(cè)得到76個(gè)與AD相關(guān)的交集靶點(diǎn)。根據(jù)主要活性靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)圖，人參-茯苓治療AD發(fā)揮作用的有效成分包括山柰酚、β -谷甾醇、豆甾醇等11個(gè)核心成分。目前AD的發(fā)病機(jī)制尚未明確，主要包括神經(jīng)炎癥假說\"、氧化應(yīng)激假說[12]膽堿能損傷假說[13]、細(xì)胞凋亡[14]及 Aβ 級(jí)聯(lián)假說[15]。山柰酚是一種黃酮類化合物，通過調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)、抗氧化應(yīng)激、抑制細(xì)胞凋亡、抑制乙酰膽堿酯酶活性等發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。有研究表明，山柰酚通過與細(xì)胞質(zhì)膜上的NADPH氧化酶（NOX）結(jié)合，進(jìn)一步減少活性氧生成，激活Caspase3表達(dá)，從而抑制細(xì)胞凋亡[16]。山柰酚通過調(diào)節(jié)腫瘤壞死因子 α （tumor necrosisfactor α TNF-α）^[17] 、核因子κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB ）、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（inducibleNOS，iNOS）、磷酸化p38絲裂原活化蛋白激酶（phosphorylatedp38mitogen-activated proteinkinase，p-p38MAPK）等[18]表達(dá)，進(jìn)一步作用于絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activatedproteinkinase，MAPK）、NF- ?κB 、TNF、Janus激酶（JAK）/信號(hào)傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活蛋白（STAT）[19]等多條途徑。 β -谷甾醇和豆甾醇均為植物類甾醇，廣泛存在于多種中藥，可有效穿過血腦屏障[20-21]，沉積于神經(jīng)細(xì)胞的細(xì)胞膜上，通過多種途徑在神經(jīng)系統(tǒng)中發(fā)揮其生物活性。體外及體內(nèi)試驗(yàn)均證實(shí)， β -谷甾醇和豆甾醇可抑制乙酰膽堿酯酶活性、調(diào)控沉寂信息調(diào)節(jié)因子1（SIRT1）信號(hào)通路、抗氧化應(yīng)激、改變淀粉樣前體蛋白（APP）的剪切模式，減少 Aβ 沉積等[22-26]，進(jìn)一步對(duì)AD發(fā)揮治療作用。人參皂昔作為藥典規(guī)定飲片人參的成分化合物，藥理學(xué)研究表明，人參皂昔可調(diào)控NF-kB、TNF、IL-1β等因子的表達(dá)，進(jìn)一步發(fā)揮抗炎及抗氧化應(yīng)激等作用，從而起到神經(jīng)保護(hù)的藥理作用[27-28]。

本研究進(jìn)一步對(duì)有效活性成分及作用靶點(diǎn)分析表明，人參-茯苓藥對(duì)通過作用于TNF、PPARG、IL-1β、NOS3、JUN等靶點(diǎn)，并依賴各靶點(diǎn)間的協(xié)同關(guān)系發(fā)揮作用。相關(guān)研究表明，神經(jīng)炎癥假說在AD發(fā)病機(jī)制假說中占據(jù)至關(guān)重要的地位，TNF、IL-1β、NOS3均為炎癥反應(yīng)中的經(jīng)典調(diào)節(jié)因子[29-31]，通過激活磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）-蛋白激酶B（AKT）、MAPK及NF- ?κB 等多種途徑，從而減輕炎癥反應(yīng)，抑制氧化應(yīng)激，進(jìn)一步影響AD的發(fā)生發(fā)展。PPARG是一類由配體調(diào)節(jié)的核激素受體，可調(diào)節(jié)體內(nèi)多種代謝途徑，靶向PPARG治療已證實(shí)可顯著延緩AD的病理進(jìn)展[32-33]。JUN作為一種轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，除可調(diào)控細(xì)胞增殖、分化、凋亡外[34]，還可激活小膠質(zhì)細(xì)胞和促進(jìn)巨噬細(xì)胞炎癥活化[35]。本研究分子對(duì)接結(jié)果表明，人參-茯苓藥對(duì)的關(guān)鍵成分均與關(guān)鍵靶點(diǎn)較好地對(duì)接，從而發(fā)揮治療AD的作用。

本研究KEGG通路富集分析及GO分析結(jié)果提示，人參-茯苓藥對(duì)治療AD可能的機(jī)制及生物過程包括TNF信號(hào)通路及細(xì)胞增殖、神經(jīng)活性配體-受體相互作用通路、鈣信號(hào)通路、膽堿能突觸、多巴胺能突觸等。有研究顯示，神經(jīng)活性配體-受體通路是細(xì)胞質(zhì)膜上所有與細(xì)胞內(nèi)外信號(hào)通路相關(guān)的受體和配體的集合[3，包括本研究分析結(jié)果中的膽堿能突觸、多巴胺能相關(guān)的多種配體-受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。本研究結(jié)果提示，人參-茯苓藥對(duì)通過神經(jīng)活性配體-受體相互作用通路、膽堿能突觸、多巴胺能突觸等相關(guān)途徑，調(diào)節(jié)乙酰膽堿、多巴胺等神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，從而發(fā)揮藥效作用。鈣信號(hào)通路是人參-茯苓藥對(duì)治療AD的重要途徑之一。 Ca²⁺ 作為第二信使分子，參與生物體內(nèi)包括突觸可塑性及學(xué)習(xí)和記憶調(diào)節(jié)等多種功能的調(diào)節(jié)。 Ca²⁺ 穩(wěn)態(tài)失調(diào)可直接導(dǎo)致神經(jīng)元細(xì)胞死亡，且 Ca²⁺ 失衡后引起相關(guān)的酶活性改變，進(jìn)一步促使 Aβ 分泌增加、tau蛋白異常磷酸化，形成老年斑及神經(jīng)原纖維纏結(jié)，最終引起神經(jīng)元變性，導(dǎo)致AD的發(fā)生[37]。本研究結(jié)果提示，人參-茯苓藥對(duì)通過作用于鈣信號(hào)通路調(diào)節(jié)鈣離子的穩(wěn)態(tài)，進(jìn)一步影響AD的發(fā)生發(fā)展。

4小結(jié)

本研究采用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)和分子對(duì)接技術(shù)，分析健脾益氣代表藥對(duì)人參-茯苓治療AD的有效成分、作用靶點(diǎn)及信號(hào)通路，結(jié)果顯示，人參-茯苓可能通過主要活性成分山柰酚、β-谷甾醇和豆甾醇等作用于TNF、PPARG、IL-1β、NOS3、JUN等靶點(diǎn)，并干預(yù)神經(jīng)活性配體-受體相互作用通路、鈣信號(hào)通路、膽堿能突觸、多巴胺能突觸等發(fā)揮AD的治療作用。上述研究結(jié)果可一定程度為人參-茯苓藥對(duì)從多成分、多靶點(diǎn)、多途徑協(xié)同治療AD的可能作用機(jī)制提供理論依據(jù)，為今后尋求藥效物質(zhì)基礎(chǔ)和作用機(jī)制奠定了一定的理論基礎(chǔ)。人參-茯苓延緩AD進(jìn)程仍需通過體內(nèi)、體外實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步明確具體機(jī)制。

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