“減肥神藥”的新戰(zhàn)事

一天之內(nèi)，諾和諾德公司的市值蒸發(fā)了超600億美元。

7月29日，這一“減肥神藥”司美格魯肽的締造者更新了2025年全年預(yù)期，銷售額增長(zhǎng)率和利潤(rùn)增長(zhǎng)率預(yù)期均有所下調(diào)。同一天，公司還任命了新的全球總裁兼首席執(zhí)行官（CEO）。

消息發(fā)布后，諾和諾德當(dāng)日美股盤前跌幅超20％。截至美東時(shí)間8月4日，其市值跌至2166.7億美元，累計(jì)蒸發(fā)超800億美元。今年以來(lái)，諾和諾德的市值縮水42％。作為一家百年丹麥藥企，2023年，其市值曾超過整個(gè)國(guó)家的國(guó)內(nèi)生產(chǎn)總值，成為歐洲市值最高的公司。如今，這一“藥王”跌落“神壇”。與此同時(shí)，全球不少藥企也在研發(fā)、上市新藥，進(jìn)駐減肥藥市場(chǎng)。

復(fù)合藥和競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手的壓力

據(jù)諾和諾德官網(wǎng)信息，按固定匯率計(jì)算，2025年其銷售額增長(zhǎng)率預(yù)期從13％—21％下調(diào)至8％—14％；利潤(rùn)增長(zhǎng)率預(yù)期從16％—24％下調(diào)至10％—16％。諾和諾德稱，下調(diào)預(yù)期的主要原因是美國(guó)市場(chǎng)的競(jìng)爭(zhēng)壓力，包括減重版和降糖版司美格魯肽在美國(guó)市場(chǎng)的增長(zhǎng)預(yù)期降低，以及部分國(guó)際市場(chǎng)的滲透率未達(dá)標(biāo)。

“其實(shí)，市場(chǎng)對(duì)諾和諾德的預(yù)期不佳早有苗頭。最近一年，諾和諾德股價(jià)幾乎處于下跌狀態(tài)，這次的全年預(yù)期下調(diào)是個(gè)導(dǎo)火索?！彼幤泛歪t(yī)療器械市場(chǎng)智庫(kù)Citeline首席分析師周淑華指出。

據(jù)英國(guó)廣播公司（BBC）報(bào)道，諾和諾德的股東之一、聯(lián)合投資公司的投資組合經(jīng)理馬庫(kù)斯·曼斯表示，諾和諾德低估了肥胖癥患者的自費(fèi)市場(chǎng)，直至最近才關(guān)注到這一群體。同時(shí)，公司面臨的挑戰(zhàn)不只是司美格魯肽在美國(guó)市場(chǎng)的困局，問題更是已蔓延至全球市場(chǎng)。

此前，司美格魯肽全球熱銷導(dǎo)致供應(yīng)短缺。2022年，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）將其列入藥物短缺名單。過往幾年，可混合各種成分生產(chǎn)短缺藥品的美國(guó)復(fù)合藥房被允許生產(chǎn)司美格魯肽復(fù)合藥，也就是“山寨版”的司美格魯肽。相比仿制藥，這類復(fù)合藥并沒有經(jīng)過一致性評(píng)價(jià)。因價(jià)格更低，復(fù)合藥吸引了眾多無(wú)力負(fù)擔(dān)原研藥的患者。其中，有藥房的藥品售價(jià)比原研藥低約85％。

今年2月，F(xiàn)DA宣布短缺問題解決，要求復(fù)合藥房等5月22日前停售相關(guān)復(fù)合藥。不過，這些藥物的供應(yīng)仍在持續(xù)。對(duì)此，諾和諾德表示，正在尋求訴訟等多重手段，保護(hù)患者免受假冒司美格魯肽藥物的危害。

“未來(lái)一段時(shí)間，司美格魯肽的市場(chǎng)仍會(huì)面臨這類復(fù)合藥的擠壓。”周淑華告訴《中國(guó)新聞周刊》，供應(yīng)短缺期間，部分患者與復(fù)合藥房“綁定”在一起，形成了特定的供應(yīng)方式。盡管有關(guān)部門要求這些藥物在監(jiān)管寬限期內(nèi)退市，但要想全面清退，諾和諾德將面臨漫長(zhǎng)且艱難的摸底排查、上訴及訴訟流程。

除了“山寨版”司美格魯肽，諾和諾德還面臨最大競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手禮來(lái)公司的壓力。 2021年，諾和諾德的司美格魯肽獲FDA批準(zhǔn)減重適應(yīng)證。去年6月，該藥物在中國(guó)獲批用于減重。禮來(lái)公司的雙靶點(diǎn)“減肥神藥”替爾泊肽緊隨其后，2023年11月獲FDA批準(zhǔn)上市后，去年7月于中國(guó)獲批減重適應(yīng)證。

根據(jù)財(cái)報(bào)，2024年，諾和諾德總營(yíng)收約421.49億美元，同比增長(zhǎng)26％。其中，注射降糖版和減重版、口服降糖版司美格魯肽共收入約292.96億美元，占公司總營(yíng)收超三分之二。當(dāng)年，禮來(lái)總營(yíng)收約450.43億美元，其中，替爾泊肽銷售收入達(dá)164.66億美元。

今年5月，禮來(lái)公布了一項(xiàng)“頭對(duì)頭”研究SURMOUNT-5的結(jié)果。該研究對(duì)比了替爾泊肽與司美格魯肽治療肥胖的有效性與安全性。結(jié)果顯示，替爾泊肽與司美格魯肽相比，減重效果是司美格魯肽的1.47倍。藥物治療第72周時(shí)，替爾泊肽實(shí)現(xiàn)平均減重比例達(dá)20.2％，而司美格魯肽為13.7％。替爾泊肽組平均減重22.8kg，司美格魯肽組平均減重15.0kg。

“頭對(duì)頭試驗(yàn)的結(jié)果，沖擊了諾和諾德的核心市場(chǎng)。”周淑華認(rèn)為，諾和諾德憑借先發(fā)優(yōu)勢(shì)，奠定司美格魯肽的市場(chǎng)領(lǐng)先地位，但其產(chǎn)品迭代和布局滯后于禮來(lái)。同時(shí)，減肥藥市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)激烈。司美格魯肽作為單靶點(diǎn)藥物，正面臨多靶點(diǎn)藥物的挑戰(zhàn)，如何實(shí)現(xiàn)產(chǎn)品迭代，是諾和諾德要沖破的瓶頸。

今年6月，諾和諾德也公布了在研減重新藥CagriSema的最新數(shù)據(jù)。CagriSema是一種雙靶點(diǎn)聯(lián)合注射劑。數(shù)據(jù)顯示，無(wú)糖尿病的肥胖人群中，CagriSema 幫助患者在68周后減掉約23％的體重，比接受安慰劑治療的患者高出約 20％，比單獨(dú)接受司美格魯肽治療的患者高出約7％。不過，這一數(shù)據(jù)并未達(dá)到管理層的預(yù)期。

此外，美國(guó)總統(tǒng)特朗普今年5月簽署的“最惠國(guó)價(jià)格”行政命令，也給諾和諾德帶來(lái)不小壓力。這一行政令要求制藥商降低美國(guó)處方藥價(jià)格，與其他發(fā)達(dá)國(guó)家提供的最低價(jià)格相匹配。公開資料顯示，由于美國(guó)藥品的定價(jià)權(quán)更多掌握在藥企、保險(xiǎn)公司或藥品福利管理機(jī)構(gòu)等手中，在一定程度上導(dǎo)致藥品價(jià)格機(jī)制復(fù)雜、不透明等問題。

據(jù)路透社報(bào)道，當(dāng)?shù)貢r(shí)間7月31日，特朗普致函諾和諾德、禮來(lái)、強(qiáng)生等17家大型藥企，要求其降低藥品價(jià)格，并在9月29日前對(duì)特朗普制定的條款，做出具有約束力的承諾。其中包括向所有參加政府低收入人群醫(yī)療補(bǔ)助計(jì)劃的患者，提供“最惠國(guó)價(jià)格”，并保證新藥在美國(guó)的定價(jià)最實(shí)惠。

周淑華分析，諾和諾德的主力產(chǎn)品司美格魯肽，在美國(guó)市場(chǎng)滲透率已低于預(yù)期，若再被率先納入“最惠國(guó)價(jià)格”談判，將形成雙重打擊?！按送?，司美格魯肽更大的市場(chǎng)在糖尿病領(lǐng)域，相比減重藥物，糖尿病藥物被納入談判的可能性更大，面臨的沖擊力度將更強(qiáng)?！?/p>

要應(yīng)對(duì)一系列挑戰(zhàn)，諾和諾德的管理層壓力巨大。據(jù)諾和諾德官網(wǎng)信息，目前擔(dān)任諾和諾德國(guó)際運(yùn)營(yíng)部執(zhí)行副總裁的馬齊亞爾·杜麥克將從8月7日起接任全球總裁兼CEO。同期生效的其他組織變更，還包括將公司的研究和早期開發(fā)部門、開發(fā)部門合并為新的研發(fā)部門，由新任首席科學(xué)官馬丁·蘭格負(fù)責(zé)，推薦新療法創(chuàng)新，并與杜麥克合作推動(dòng)公司內(nèi)外管線的發(fā)展和創(chuàng)新。

多靶點(diǎn)減重藥物陸續(xù)出現(xiàn)

近年來(lái)，許多新型減重藥物陸續(xù)研發(fā)上市。數(shù)據(jù)顯示，全球有百余種胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）類藥物正在研發(fā)中。據(jù)《肥胖患者的長(zhǎng)期體重管理及藥物臨床應(yīng)用指南（2024版）》，此前全球范圍內(nèi)在使用的傳統(tǒng)減重藥物，僅有芬特明、安非他酮、奧利司他以及一些復(fù)方制劑。

“傳統(tǒng)減重藥物如奧利司他，減重效果有限且患者耐受性差，可能出現(xiàn)脂肪性腹瀉等不適?！蓖瑵?jì)大學(xué)肥胖癥研究所所長(zhǎng)、同濟(jì)大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院肥胖癥診治中心主任曲伸介紹，當(dāng)前主流的減重藥物是GLP-1類藥物。GLP-1是人體內(nèi)的一種腸促胰素，通過激活GLP-1受體，可以產(chǎn)生抑制食欲、延緩胃排空等效應(yīng)。

記者梳理發(fā)現(xiàn)，國(guó)內(nèi)獲批上市的單靶點(diǎn)減重藥物，以GLP-1受體激動(dòng)劑為主，其中包括利拉魯肽、司美格魯肽。禮來(lái)的小分子口服制劑Orforglipron目前完成了Ⅲ期臨床試驗(yàn)；國(guó)內(nèi)藥企方面，如甘李藥業(yè)正研發(fā)雙周注射制劑博凡格魯肽。

與此同時(shí)，諸多藥企正在角逐雙靶點(diǎn)減重藥物。目前，國(guó)內(nèi)已獲批上市的有GIP/GLP-1雙受體激動(dòng)劑替爾泊肽、GLP-1/GCG雙受體激動(dòng)劑瑪仕度肽。此外，安進(jìn)公司、恒瑞醫(yī)藥、博瑞醫(yī)藥等國(guó)內(nèi)外藥企也在研發(fā)此類藥物。技術(shù)推進(jìn)下，多靶點(diǎn)減重藥物正陸續(xù)出現(xiàn)。目前，禮來(lái)的GLP-1/GIP/GCG三受體激動(dòng)劑Retatrutide，已進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗(yàn)，為周注射劑。“目前雙靶點(diǎn)藥物的獲益優(yōu)于單靶點(diǎn)，未來(lái)多靶點(diǎn)藥物的研發(fā)或?qū)⒊蔀橼厔?shì)，使減重效果和獲益增多。”曲伸說。

“減重藥物研發(fā)是一個(gè)更新迭代的過程?！鼻毂硎?，一旦突破早期研發(fā)瓶頸，其發(fā)展十分迅速，并且愈發(fā)有效。目前，已有藥物減重效果超過20％。如今，研發(fā)也正向多元靶點(diǎn)組合、提升安全性和有效性、降低用藥成本、延長(zhǎng)給藥周期等方向推進(jìn)。

“新一代藥物不僅減重，還將延伸至其他疾病治療。例如，替爾泊肽已在國(guó)內(nèi)獲批治療阻塞性睡眠呼吸暫停。部分藥物也被證實(shí)可以改善脂肪肝、骨關(guān)節(jié)炎?！鼻毂硎?，由于不少藥物在減重的同時(shí)會(huì)減少肌肉含量，一些藥企正針對(duì)特定靶點(diǎn)進(jìn)行研發(fā)，以期減少脂肪的同時(shí)不損失肌肉，甚至增加肌肉含量。

此外，隨著一些GLP-1類藥物正步入專利保護(hù)末期，仿制藥競(jìng)爭(zhēng)也拉開序幕。2026年，司美格魯肽的專利將在中國(guó)和印度到期。曲伸告訴《中國(guó)新聞周刊》，中國(guó)藥企在減重領(lǐng)域發(fā)展迅速。據(jù)統(tǒng)計(jì)，國(guó)內(nèi)有近百家藥企在研發(fā)減重藥物，主要包括仿制藥和創(chuàng)新藥兩類。仿制藥雖沒有太多創(chuàng)新，但能以價(jià)格優(yōu)勢(shì)惠及大眾，在減重藥未納入醫(yī)保的情況下，緩解患者自費(fèi)負(fù)擔(dān)。創(chuàng)新藥則通過靶點(diǎn)設(shè)計(jì)和結(jié)構(gòu)優(yōu)化，實(shí)現(xiàn)不同的作用效果，但即便經(jīng)過大浪淘沙，也還須臨床與市場(chǎng)的雙重檢驗(yàn)。但與此同時(shí)，要看到眾多藥企紛紛入局，也會(huì)導(dǎo)致靶點(diǎn)研究同質(zhì)化、過度“內(nèi)卷”等問題。

“減重領(lǐng)域有著巨大的市場(chǎng)價(jià)值，未來(lái)市場(chǎng)規(guī)模或達(dá)千億美元。每個(gè)產(chǎn)品都想分一杯羹，即便僅占1％份額也收益可觀?！敝苁缛A認(rèn)為，單純追求減重效果的競(jìng)爭(zhēng)已接近尾聲。與腫瘤藥物不同，減重效果相差1％并無(wú)明顯差距。產(chǎn)品能達(dá)到20％—30％的減重效果已是理想狀態(tài)。接下來(lái)就是安全性、依從性、適應(yīng)證拓展等多維度的競(jìng)爭(zhēng)。

曲伸補(bǔ)充道，未來(lái)研發(fā)將更具針對(duì)性。靶點(diǎn)設(shè)計(jì)可能不只針對(duì)胃腸道和脂肪組織，還將延伸至激素平衡、中樞神經(jīng)調(diào)控，以及老人、兒童、孕婦等不同人群。此外，目前所有的減重藥物都面臨反彈問題。如何通過逐漸用藥、聯(lián)合用藥、長(zhǎng)期適應(yīng)等方式，讓患者反彈得少一點(diǎn)、慢一點(diǎn)等，也是努力的方向。

這意味著，減重賽道，無(wú)疑將更加擁擠。即便處于第一競(jìng)爭(zhēng)梯隊(duì)的諾和諾德，也將面臨更為嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)。