中性粒細胞與淋巴細胞比值評估急性/亞急性肝衰竭預后的價值

DOI：10.16424/j.cnki.cn32-1807/r.2025.04.012

[關(guān)鍵詞]急性/亞急性肝功能衰竭;中性粒細胞與淋巴細胞比值；預后 [中圖分類號]R575.3 [文獻標志碼]A [文章編號] 1674-7887（2025）04-0370-05

Evaluating the prognostic value of neutrophil-to-lymphocyte ratio inacute/subacute liver failure

WANGXiaoyan1*，ZHANGYuyel，BIAN Zhaolian2，TIANLijun3，HANXudong*** （'Medical School，Nantong University， Jiangsu226Ool;DepartmentofGastroenterologytensiveCareUnit，AffliatedNantongHospital3ofNantongUivsity [Abstract]Objective：Toexploretheprognosticvalueoftheneutrophiltolymphocyteratio（NLR）inpatientswithacute/subacuteliverfailure（ALF/SALF）.Methods：ClinicaldataofALF/SALFpatients treatedatAfliatedNantongHospital3ofNantong UniversityfromMarchO15toSeptemberO23wereretrospectivelyanalyzed，incudingage，sex，etiologylaboratoryrsults （post-admission），NLR，model forend-stage liverdisease（MELD）score，MELD-Nascore，andiMELD score.Basedonpatient transplant-fre survivalstatusat28daysoffolow-up，theywevedividedintothesurvivalgroupandthemortalitygroup.Logistic regresionwasemployedtoinvestigatecontributingfactorsinfluencing theprognosisofALF/SALFpatients.ROCcurvesevaluated the predictivevalueofNLR，ge，ntermationalnormalizedratio（INR），andtheircombinationfortheprognosisofALF/ALF prognosis.SurvivalcurvesdeterminedtheoptimalNLRcutoffvaueforprognosticstratification.Results：113enrolldpatients werestratified into survival group（ n =56）and mortality group（n=57）.The mortality group exhibited significantly higherage，INR， neutrophil count，neutrophil percentage，NLR，andiMELDscore，alongsideloweralbumin，lymphocytecount，lymphocte percentage，monocyte percentage，and platelet count versus the survival group（all Plt;0.05 5）.NLR positively correlated with iMELD score（r=0.199， P =0.035）. Elevated NLR served as an independent risk factor for poor prognosis in ALF/SALF patients. The combination of NLR，age，and INR demonstrated superior prognostic predictive power（AUC=0.80，95%CI： 0.7-0.89） comparedwithanysingle parameter.TheoptimalNLRcut-off was6.55.Patients withNLR≥6.55had significantlylower 28- day survival than those with NLRlt;6.55（23.26% vs 65.71% χ² =19.21， Plt;0.000 1）. Conclusion： NLR serves as an effective prognosticbiomarkerinALF/SALFandisanindependentriskfactorformortality.ElevatedNLRcorelateswithpoorerprognosis. Combining NLR with age and INR enhances prognostic assessment accuracy in ALF/SALF patients. [Key Words]acute/subacute liver failure; neutrophil to lymphocyte ratio;prognosis

肝衰竭是臨床常見的嚴重肝病癥候群，病死率極高。根據(jù)病史、起病特點及病情進展速度，肝衰竭可分為急性肝衰竭（acuteliverfailure，ALF）、亞急性肝衰竭（subacute liver failure，SALF）、慢加急性（亞急性）肝衰竭[acute（subacute）-on-chronic liver failure，ACLF或SACLF]和慢性肝衰竭（chronic liverfailure，CLF）。其中ALF和SALF病情進展迅速，預后差，目前主要的治療方案為支持治療和肝移植，但病死率依然很高，因此早期預后評估極為重要2]。

ALF/SALF發(fā)病機制錯綜復雜，其中免疫損傷為主要機制之一，包括先天免疫和適應(yīng)性免疫，通過損傷相關(guān)分子模式和（或）病原體相關(guān)分子模式激活免疫細胞，產(chǎn)生全身免疫應(yīng)答和炎癥反應(yīng)3-4。研究表明，在ALF/SALF發(fā)生發(fā)展過程中，中性粒細胞最先募集至肝臟并活化，促進肝細胞損傷和組織修復，且可進一步激活適應(yīng)性免疫，淋巴細胞中的T細胞不僅有助于維持肝臟耐受性，而且是肝損傷和炎癥的重要參與者。

中性粒細胞與淋巴細胞比值（neutrophilto lym-phocyteratio，NLR）是一種簡單易得且可重復的指標，結(jié)合了先天免疫應(yīng)答（主要由中性粒細胞引起）和適應(yīng)性免疫應(yīng)答（主要由淋巴細胞引起），可反映全身的免疫狀態(tài)和炎癥反應(yīng)，預測疾?。ㄈ缒摱景Y、肺炎、癌癥等）的死亡率P。研究[6-8表明，NLR可作為預測ACLF患者短期死亡率（尤其是90d死亡率）的指標，活體肝移植期間的NLR也可作為肝移植能否成功的預測指標。然而，NLR在預測ALF和SALF預后中的作用仍未知，需進一步研究。本研究旨在探討NLR是否能預測ALF/SALF患者的預后。

1對象和方法

1.1研究對象納入南通大學附屬南通第三醫(yī)院2015年3月一2023年9月收治的ALF/SALF患者共113例，診斷標準符合《肝衰竭診治指南（2018 年版）》。排除標準：（1）年齡lt;18歲;（2）慢性肝臟疾病;（3）肝惡性腫瘤;（4）妊娠;（5）數(shù)據(jù)缺失。研究南通大學附屬南通第三醫(yī)院倫理委員會批準（倫理編號：EK2023027）。

1.2研究方法回顧性收集患者年齡、性別、病因、確診后第1天實驗室檢查結(jié)果[包括血常規(guī)、血清 Na⁺ 肌酐（creatinine，Cr）、ALT、AST、總膽紅素（total biliru-bin，TBIL）白蛋白（albumin，ALB）INR]等臨床資料，并計算 NLR 終末期肝病模型（model for endstage liverdisease，MELD）評分、iMELD評分、MELD-Na評分。

1.3評估指標計算 NLR= 中性粒細胞計數(shù)/淋巴細胞計數(shù)[]。MELD 評分 病因 （0= 酒精性或膽汁淤積性， 1= 其他原因）[。MELD -Na 評分 Σ=Σ MELD+1.59[135-Na^?（mmol/L）]^[11]°iMl ELD評分 =MELD+ 0.30× 年齡）- （0.70×Na⁺）+100^[10] 0

1.4統(tǒng)計學方法應(yīng)用SPSS26.0統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進行分析，計量資料行正態(tài)分布和方差齊性檢驗，對滿足正態(tài)分布或方差齊性的數(shù)據(jù)以 表示，采用 χ_t 檢驗;呈偏態(tài)分布的計量資料以 M（Q₁，Q₃） 表示，兩組間比較采用Mann-Whitney U 檢驗;計數(shù)資料采用 χ² 檢驗，Logistic回歸分析ALF/SALF患者 28d 死亡的影響因素，使用GraphPadPrism統(tǒng)計軟件進行NLR與iMELD評分的相關(guān)性分析，繪制ROC曲線和生存曲線，分析NLR對ALF/SALF患者預后的價值和最佳截斷值， Plt;0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2結(jié)果

2.1基本資料共納入113例ALF/SALF患者，按照28d無肝移植生存情況分為生存組和死亡組（死亡組包括死亡和肝移植者）。死亡組的年齡、INR、中性粒細胞計數(shù)（N）、中性粒細胞百分比 （N%）.NLR 、iMELD評分高于生存組，死亡組的ALB、淋巴細胞計數(shù)（L）淋巴細胞百分比 （L%） 、單核細胞百分比 （M%） 小PLT低于生存組，此外，生存組患者病因以病毒性肝炎為主，而死亡組患者病因以非病毒性肝炎為主（均Plt;0.05） ，見表1。

2.2NLR與iMELD評分的相關(guān)性分析對NLR和iMELD評分進行了相關(guān)性分析，結(jié)果顯示NLR與iMELD評分呈顯著正相關(guān) _（r=0.199 ， P=0.035 ，見圖1。提示NLR與ALF/SALF患者病情和預后可能存在一定關(guān)聯(lián)。

2.3Logistic回歸分析ALF/SALF患者28d死亡的影響因素單因素Logistic回歸分析顯示，年齡、ALB、INR、WBC、PLT、NLR、iMELD評分是ALF/SALF的顯著風險預測因子（均 Plt;0.05） 。對數(shù)據(jù)進行多重共線性診斷，排除具有線性關(guān)系的因素，以單因素分析中差異有統(tǒng)計學意義的指標作為自變量，進行多因素分析，以近期預后為因變量進行賦值（死亡 生存 ₌₀ ，結(jié)果顯示年齡、INR、NLR均為影響ALF/SALF患者預后的獨立危險因素（均 Plt;0.05 ，見表2。2.4NLR在預測ALF/SALF患者預后中的價值采用ROC曲線分析NLR與年齡和INR評估ALF/SALF患者預后的價值，數(shù)據(jù)顯示AUC分別為0.6895%CI ： 0.58＼～0.78）、0.74（ 95% CI： 0.65＼～0.83）、0.620 95% CI：0.51＼～0.72），三者聯(lián)合檢測的AUC為0.80（95%CI：0.72＼～0.89），見圖2。ALF/SALF患者NLR、年齡、INR及其聯(lián)合檢測的靈敏度分別為 57.89% /63.16%.43.86%.71.93% ，特異度分別為 82.14% 、76.79%.80.36%.83.93% ，見表3。ROC曲線分析結(jié)果顯示，NLR在預測ALF/SALF患者預后方面有較好的價值，而NLR與年齡、INR聯(lián)合對ALF/SALF的預測價值優(yōu)于單一指標。

2.5不同NLR組ALF/SALF患者的生存分析 113例患者隨訪 ^28d，57 例死亡，死亡率為 50.44% 。依據(jù)ROC曲線選取最佳截斷值，NLR最佳截斷值為6.55。將患者分為NLR lt;6.55 組（70例和NLR ?6.55 組（43例），Kaplan-Meier分析結(jié)果顯示， NLR?6.55 組的 28d 生存率為 23.26%（10/43） ，低于NLR lt;6.55 組的 65.71%（46/70） （ χ²=19.21 ， Plt;0.000 1 ，見圖3。

3討論

肝衰竭是由多種病因引起的嚴重肝損傷，ALF/SALF是肝衰竭的常見類型，病情進展迅速，26周內(nèi)出現(xiàn)肝衰竭的表現(xiàn)，預后差，死亡率高。自前臨床上比較常用的ALF/SALF預后模型有MELD、MELD-Na、iMELD評分等[I1-12]。MELD評分以TBIL、Cr和INR客觀生化指標作為依據(jù)，評估肝臟病變嚴重程度，MELD-Na評分在MELD評分的基礎(chǔ)上納入了血清 Na⁺ ，而iMELD評分在MELD-Na評分基礎(chǔ)上納入患者年齡，可有效評價各種中-晚期肝臟疾病的嚴重程度，這些評分廣泛用于評估疾病嚴重程度和預測肝病患者短期結(jié)果[10，13-14]。本研究中，28d死亡組患者與生存組患者的MELD評分和MELD-Na評分差異無統(tǒng)計學意義，死亡組患者的iMELD評分雖明顯高于生存組，但Logistic回歸結(jié)果顯示iMELD評分不屬于ALF/SALF患者短期預后的獨立危險因素，或許是因為這些評分更多的是用于慢性肝病晚期患者的短期預后及肝移植的評估標準[15，而對于ALF/SALF患者預后的評估，目前尚無有效的指標。因此，尋找一種能夠更簡單有效評估ALF/SALF患者病情和預后的指標對臨床治療具有重要的意義。

ALF/SALF的發(fā)病機制尚不清楚，包括免疫損傷、炎癥反應(yīng)、細胞代謝異常、缺血缺氧、氧化應(yīng)激等，免疫損傷及過度的炎癥反應(yīng)是ALF/SALF的重要發(fā)病機制之一[16-17]。ALF/SALF 發(fā)生時，TNF- ?-α、IL-1 、血小板活化因子、IL-8、高遷移率族蛋白B1和壞死肝細胞釋放的脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物以及CXC趨化因子等炎癥介質(zhì)促進中性粒細胞募集到肝實質(zhì)并活化，活化的中性粒細胞可積極控制炎癥消退并有助于組織修復，但中性粒細胞的過度活化會加重炎癥反應(yīng)和干細胞損傷[8。繼發(fā)于固有免疫，適應(yīng)性免疫細胞也被募集至肝臟發(fā)揮重要作用，ALF時CD4+T細胞浸潤增加，從而加重肝損傷[9。NLR以中性粒細胞和淋巴細胞為依據(jù)成為全身炎癥反應(yīng)的新生標志物，已被證明可作為肝硬化合并ACLF患者的預后工具，NLR越高，ACLF患者的死亡率越高。對于急性失代償肝硬化患者，NLR也具有良好的預后價值，可更準確地預測急性失代償肝硬化患者的短期死亡率[2%，最新研究[2發(fā)現(xiàn)，NLR可有效預測肝細胞癌患者肝切除術(shù)后發(fā)生ALF的風險，但目前尚無關(guān)于NLR在評估ALF/ASLF預后中價值的報道。本研究發(fā)現(xiàn)，28d死亡組ALF/SALF患者的NLR明顯高于生存組，且NLR和與iMELD評分呈正相關(guān)，說明NLR與ALF/SALF患者病情嚴重程度和預后存在一定的關(guān)聯(lián)，可能成為用于預測ALF/SALF預后的新型標志物。本研究發(fā)現(xiàn)NLR的AUC高于INR，表明NLR在預測ALF/SALF預后方面優(yōu)于INR，雖然NLR的AUC低于年齡，但NLR預測ALF/SALF預后的特異度高于年齡，而三者聯(lián)合的AUC高于任何單一指標，提示建立包含NLR的聯(lián)合優(yōu)化模型可更有效地評估ALF/SALF的預后。

本研究尚存在局限，首先是樣本量較小，本研究為單中心研究，NLR對評估ALF/SALF患者預后的價值及確切截斷值尚需在未來多中心前瞻性研究中進一步驗證。其次，NLR僅計算了細胞計數(shù)，并未反映中性粒細胞和淋巴細胞的功能，無法全面評估ALF或SALF時機體的免疫狀態(tài)。最后，本研究為回顧性研究，部分患者數(shù)據(jù)缺失，可能會存在選擇偏倚。

綜上所述，作為反映全身炎癥反應(yīng)的指標，NLR對判斷ALF/SALF患者的預后具有較好的價值，高水平NLR是ALF/SALF患者死亡的獨立危險因素，NLR越高，患者短期預后可能越差，且NLR聯(lián)合年齡和INR能更好地評估ALF/SALF患者的短期預后。未來需要更大樣本量的多中心研究來進一步證實。

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[收稿日期]2024-10-29