卡培他濱維持治療在晚期三陰性乳腺癌中的生存獲益分析

DOI：10.16424/j.cnki.cn32-1807/r.2025.04.004

[關(guān)鍵詞]晚期乳腺癌；卡培他濱；腫瘤標(biāo)志物；炎癥反應(yīng)；免疫功能 [中圖分類號]R737.9 [文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A [文章編號] 1674-7887（2025）04-0327-05

Survival benefitanalysisof capecitabinemaintenance therapyin advanced triple-negative breast cancer*

XUTonglin**，SHAO Qi^2*** （204 （Departmentof Thyroid and Breast Surgery，Affiliated NantongHospital 3of Nantong University，Jiangsu 226OO6; 2Department of Chemotherapy，Afiliated Hospital of Nantong University）

[Abstract]Objective：Toinvestigate thesurvival benefitsofcapecitabinemaintenance therapyinadvancd triple-negative breastcancer.Methods：Seventycasesof advanced triple-negativebreastcancerinAfiliated Hospitalof Nantong University fromJanuary2020toJanuary2O22 werecollctedanddividedintocontrolgroup（TXchemotherapyregimen）andobservation group（TXchemotherapyregimen+capecitabinemaintenance therapy）accrding todiferenttreatmentregiments.Theclinical efcacyof thetwogroupswascompared，andthelevelsofserumtumormarkers，inflammatoryesponseindicators，mmune function indicators，adversereactionsandsurvivalafter24monthsoffollow-upweredetected.Results：Theefectofobservation group was better than that of control group（ P lt;0.05）.After treatment， the levels of tumor markers and inflammatory factors were decreased inboth groupscompared with before treatment，andthelevels werelower inobservation group（P 0.05）.After 24 months of follow-up，the survival was 22 cases（62.86 % ） in the observation group and 12 cases（34.29 % ） in the control group，and the difference in 24- month survival rate between the two groups was statistically significant（Log-rank χ² =6.555， Plt;0.05 ）.Conclusion： Capecitabine maintenance therapycannotonlyeffctivelyreduce the levelof serum tumor markersandbutalso improve inflammatory response，theimmune functionand prognosisof patientswithadvanced triple-negative breastcancer，and hasacertainsafety. [Key Words]advanced breast cancer; capecitabine; tumor markers; inflammatory response; immune function

乳腺癌作為女性常見惡性腫瘤，其臨床通常表現(xiàn)為乳房腫塊、皮膚改變、乳頭回縮、溢液等癥狀。目前，乳腺癌的臨床治療遵循“三早\"早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療）原則。在早期階段，乳腺癌治愈率可達(dá) 70% 290% ，預(yù)后相對樂觀。然而，仍有 5%～10% 的患者確診時(shí)已發(fā)生轉(zhuǎn)移，被診斷為晚期乳腺癌，其中三陰性乳腺癌占 15%～20% ，其5年生存率顯著降低，僅20%～30%¹¹ 2。目前，臨床對于治療晚期三陰性乳腺癌通常以化療為主，其中TX方案作為一線化療方案，雖可有效殺滅腫瘤細(xì)胞、抑制疾病進(jìn)展、延長生存時(shí)間，但患者難以維持多個(gè)周期的治療，部分患者在停藥后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)顯著增高。相關(guān)研究表示，維持治療是轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者完成6＼～8個(gè)周期規(guī)范化療后，經(jīng)評估達(dá)到完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（partial response，PR）或疾病穩(wěn)定（stable dis-ease，SD）的疾病控制狀態(tài)時(shí)，為維持腫瘤控制、延緩復(fù)發(fā)進(jìn)程而采用的延續(xù)性治療手段。該策略通過采用低強(qiáng)度、低毒性的延續(xù)性治療手段，可有效抑制患者的腫瘤增殖活性，降低病灶再激活風(fēng)險(xiǎn)，在延緩疾病進(jìn)展速度的同時(shí)緩解臨床癥狀，從而延長其生存期，提升生存質(zhì)量?？ㄅ嗨麨I為氟尿嘧啶類藥物，屬高效抗腫瘤藥物，經(jīng)口服后可由小腸吸收并進(jìn)入肝臟，患者耐受性較好5。本研究旨在評估晚期三陰性乳腺癌患者在接受6個(gè)周期TX標(biāo)準(zhǔn)化療方案后采用卡培他濱維持治療的臨床效果及生存獲益，從而為優(yōu)化晚期三陰性乳腺癌的維持治療策略提供循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

1對象與方法

1.1 研究對象 收集南通大學(xué)附屬醫(yī)院2020年1月一2022年1月晚期三陰性乳腺癌70例，按不同用藥方案分為觀察組和對照組，各35例，所有患者在治療前均簽署化療同意書。按照公式 N=Z²×[P×（1- P）]÷E₂（N 為樣本量； Z 為統(tǒng)計(jì)量；檢驗(yàn)水準(zhǔn) α=0.05 ；檢驗(yàn)效能 _{1-β=0.8;95%CI} 時(shí)， Z=1.96;E 為誤差值； P 為概率值）計(jì)算本研究患者總樣本量為74例，以 5% 脫落率得出最終納入患者為70例。兩組基線資料相當(dāng)（Pgt;0.05） ，見表1。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)病理確診、影像學(xué)檢查存在其他部位轉(zhuǎn)移的晚期三陰性乳腺癌患者；（2）納入前未接受放化療及免疫抑制劑治療者。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并心、腦、腎等臟器嚴(yán)重障礙者;（2）合并認(rèn)知、精神功能障礙者;（3）合并其他部位惡性腫瘤者；（4）合并凝血、內(nèi)分泌功能嚴(yán)重障礙者;（5）妊娠、哺乳期婦女者;（6近1個(gè)月內(nèi)接受抗腫瘤治療者。本項(xiàng)目經(jīng)南通大學(xué)附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)（2025-K092-01），符合《赫爾辛基宣言》倫理準(zhǔn)則。

1.2治療方法對照組予TX化療方案治療，即多西他賽注射液（規(guī)格： 0.5mL/20mg ，江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字： H20080366），75mg/m² ，靜脈滴注1h，3周/次;口服卡培他濱（規(guī)格： 0.5g ，山東齊魯制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字：H20133361） 1000mg/m² 2次/d，連用2周，停藥1周，3周為1個(gè)療程，化療6個(gè)周期后定期隨訪觀察。觀察組在對照組完成6周期TX方案的基礎(chǔ)上序貫口服卡培他濱 1000mg/m² 2次/d，連用2周，停藥1周，3周為1個(gè)療程，持續(xù)用藥至患者疾病進(jìn)展。不可耐受毒性或最長治療12個(gè)月。劑量調(diào)整標(biāo)準(zhǔn)：出現(xiàn) ?3 級毒性時(shí)暫停治療，恢復(fù)后按 75% 原劑量繼續(xù)。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1臨床療效參考實(shí)體瘤療效標(biāo)準(zhǔn)評估兩組的臨床療效，每2個(gè)治療周期評估1次。CR：病灶全部消失，無新病灶，維持 ?4 周；PR：病灶最大直徑縮小 ?30% ，且維持 ?4 周；SD：病灶最大直徑縮小 lt;30% PD：病灶最大直徑擴(kuò)大 ≥20% ，記錄最佳療效?？陀^緩解率（objective response rate， ORR）= （CR+PR） 例數(shù)/總例數(shù) .×100% ，疾病控制率（disease control rate， DCR ）=（20 （CR+PR+SD） 例數(shù)/總例數(shù) x100% 。療效評估由獨(dú)立影像醫(yī)師采用盲法進(jìn)行，評估者不參與治療分組。

1.3.2血清腫瘤標(biāo)志物及炎癥因子水平分別在兩組治療前、治療6個(gè)月后，采集空腹靜脈血 3mL ，以3000r/min 離心 10min ，取上清液，用CL-8000i型全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀（粵械注準(zhǔn)20172401771，深圳邁瑞生物醫(yī)療電子股份有限公司）采用ELISA法檢測 CA199、CA153、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、血清鐵蛋白、CRP、TGF- _?{{β1 水平。

1.3.3免疫功能指標(biāo)分別在兩組治療前、治療6個(gè)月后，采集空腹靜脈血 3mL ，用流式細(xì)胞儀（深圳唯公生物科技有限公司，型號：EasyCell 103A0，粵械注準(zhǔn)20202221588）采用免疫熒光法檢測 CD4⁺，CD8⁺ 水平，并計(jì)算CD4+/CD8+比值。

1.3.4不良反應(yīng)包括惡心嘔吐、胃腸道反應(yīng)、白細(xì)胞減少、肝功能異常、手足綜合征。按標(biāo)準(zhǔn)CTCAE分級系統(tǒng)評估并記錄 ?3 級不良反應(yīng)。（1）惡心：1級，食欲下降，進(jìn)食習(xí)慣無改變；2級，經(jīng)口攝人減少，無明顯體質(zhì)量下降或脫水；3級，經(jīng)口攝人不足，需靜脈補(bǔ)液、管飼或全腸外營養(yǎng)；4級，危及生命的緊急情況，需緊急干預(yù)。嘔吐：1級， 24h 內(nèi)發(fā)作1＼～2次（非噴射性）;2級， 24h 內(nèi)發(fā)作3＼～5次，或需靜脈補(bǔ)液 lt;24h ·3級， 24h 內(nèi)發(fā)作 ?6 次，需靜脈補(bǔ)液 ?24h;4 級，危及生命的嘔吐（如誤吸、血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定）。（2）胃腸道反應(yīng)：1級，排便次數(shù)較基線增加 lt;4 次/d，或造口排出物輕度增加;2級，排便次數(shù)增加4＼～6次/d，或造口排出物中度增加；3級，排便次數(shù) ?7 次/d，失禁；4級，危及生命的腹瀉（如血流動(dòng)力學(xué)衰竭）。（3）WBC減少：1級，WBC（3.0＼～正常下限 ）×10⁹/L;2 級，WBC（2.0＼～3.0）×10⁹/L;3 級， WBC（1.0～2.0）×10⁹/L;4 級， ΔWBClt; 1.0×10⁹/L 。（4）肝功能異常：1級， ALT/ASTgt;1.5～3;2 級， ALT/ASTgt;3～5;3 級， ALT/ASTgt;5～20;4 級，ALT/ASTgt;20 ，或伴肝功能衰竭。（5）手足綜合征：1級，皮膚輕微變色或腫脹，無疼痛，不影響日常生活；2級，皮膚紅斑、脫屑、水腫伴疼痛，影響工具性活動(dòng)（如持物、行走）；3級，皮膚潰瘍、水皰、出血或劇烈疼痛，無法自理；4級，危及生命的皮膚壞死或感染

1.3.5生存情況兩組均無提前中止治療的患者，均計(jì)入生存分析。隨訪24個(gè)月，記錄并比較兩組患者生存情況（治療開始當(dāng)日至患者死亡或隨訪調(diào)查截止時(shí)間）。將生存率作為主要研究終點(diǎn)，生存率 生存例數(shù)/總例數(shù) ?×100% 。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法選用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件處理，計(jì)量資料以 表示，行 Φ_t 檢驗(yàn)，等級資料比較行秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例 （%） 表示，行 χ² 檢驗(yàn)；生存率及生存曲線繪制采用 法，生存分析采用Log-rank檢驗(yàn)；以 Plt;0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組臨床療效比較 觀察組療效較對照組更優(yōu) （Plt;0.05） ，見表2。

2.2兩組血清腫瘤標(biāo)志物水平比較治療前，兩組患者的血清腫瘤標(biāo)志物水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 Pgt; 0.05）；治療后，兩組腫瘤標(biāo)志物水平均較治療前顯著降低（均 Plt;0.05） ，且觀察組的下降幅度明顯優(yōu)于對照組 （Plt;0.05） ，見表3。

2.3兩組炎癥因子指標(biāo)比較治療前，兩組炎癥因子水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （Pgt;0.05） ；治療后，兩組炎癥因子水平均較治療前顯著降低 （Plt;0.05） ，且觀察組下降幅度明顯優(yōu)于對照組 （Plt;0.05） ，見表4。

2.4兩組免疫功能指標(biāo)比較治療前，兩組免疫功能指標(biāo)相當(dāng) （Pgt;0.05） ；治療后，兩組比治療前免疫功能指標(biāo)均改善，且觀察組改善更優(yōu) _{（Plt;0.05）} ，見表5。2.5兩組不良反應(yīng)比較兩組不良反應(yīng)相當(dāng)（ χ²= 1.942， P=0.163 ，見表6。

2.6兩組生存情況比較隨訪24個(gè)月，觀察組22例 （62.86%） ，對照組12例 （34.29%） ，兩組24個(gè)月生存率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Log-rank χ²=6.555 ， Plt; 0.05， HR=0.424 ， 95% CI：0.219＼～0.826），見圖1。

3討論

乳腺癌是全球女性最常見的惡性腫瘤之一，其臨床特征具有明顯的分期差異性，早期主要表現(xiàn)為無痛性乳腺腫塊、乳頭溢液等局部癥狀，而晚期患者則常伴隨遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（如骨、肺、肝等）及多器官功能損害，預(yù)后較差，5年生存率不足 30%^[7-8] 。目前，臨床治療晚期三陰性乳腺癌通常以化療為主，雖可延緩病情發(fā)展，但對改善患者臨床癥狀療效欠佳，且不同化療藥物療效存在差異。卡培他濱作為一種新型口服氟尿嘧啶類抗腫瘤藥物，不僅具有顯著的抗腫瘤活性，更因其給藥方便、不良反應(yīng)較少等特點(diǎn)，在晚期三陰性乳腺癌治療中具有獨(dú)特的臨床優(yōu)勢。

本研究結(jié)果顯示，觀察組療效比對照組更優(yōu)，治療后兩組腫瘤標(biāo)志物水平均呈明顯下降趨勢，其中觀察組的下降幅度更為明顯。這一結(jié)果證實(shí)了卡培他濱維持治療晚期三陰性乳腺癌療效顯著，可有效改善患者血清腫瘤標(biāo)志物水平?？ㄅ嗨麨I具有獨(dú)特的腫瘤靶向特性，可在患者腫瘤組織中轉(zhuǎn)化為5-氟尿嘧啶，通過抑制胸苷酸合成酶，干擾DNA合成，直接殺傷快速增殖的腫瘤細(xì)胞，且該藥物的代謝過程可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡并抑制血管生成[。同時(shí)，在TX化療方案后采用卡培他濱作為低毒口服藥物進(jìn)行強(qiáng)化維持治療，可持續(xù)抑制患者殘留腫瘤細(xì)胞，延緩復(fù)發(fā)，且其抗血管生成作用可進(jìn)一步抑制患者微轉(zhuǎn)移灶生長。此外，卡培他濱維持治療聯(lián)合TX方案化療具有協(xié)同抗腫瘤作用，一方面，多西他賽可通過其強(qiáng)效細(xì)胞毒作用快速降低腫瘤負(fù)荷；另一方面，卡培他濱維持治療能持續(xù)抑制殘留病灶，通過下調(diào)CA153、CA199和CEA等腫瘤標(biāo)志物的表達(dá)，顯著降低其血清水平。本研究結(jié)果顯示，治療后兩組患者的炎癥因子降低，免疫功能指標(biāo)改善。這些結(jié)果提示卡培他濱維持治療聯(lián)合TX方案化療可有效改善晚期乳腺癌炎癥反應(yīng)及免疫功能?？ㄅ嗨麨I可能通過以下途徑發(fā)揮作用：（1）直接抑制腫瘤細(xì)胞增殖并誘導(dǎo)其凋亡。（2）特異性阻斷與腫瘤炎癥微環(huán)境密切相關(guān)的NF-κB 信號通路，降低炎癥相關(guān)基因表達(dá)，減少CRP、血清鐵蛋白、TGF-β1等促炎因子的釋放[13]。（3）改善免疫系統(tǒng)過度激活情況，且5-氟尿嘧啶可通過增強(qiáng)抗原呈遞能力，激活免疫反應(yīng)，增強(qiáng)T細(xì)胞的免疫應(yīng)答，改善患者免疫功能這些協(xié)同作用共同改善了患者的免疫微環(huán)境，為臨床治療提供了理論依據(jù)4。

本研究中兩組不良反應(yīng)相當(dāng)，提示卡培他濱維持治療并未顯著增加晚期乳腺癌患者的治療相關(guān)毒性。分析原因可能為卡培他濱以手足綜合征、胃腸道反應(yīng)為主，且呈劑量依賴性，與紫杉類藥物毒性重疊較少[5]。生存分析顯示，觀察組24個(gè)月生存率顯著優(yōu)于對照組 （Plt;0.05） ，提示卡培他濱維持治療可進(jìn)一步改善晚期乳腺癌患者的長期預(yù)后。多西他賽通過穩(wěn)定微管抑制腫瘤細(xì)胞分裂，而卡培他濱通過抑制胸苷酸合成酶干擾DNA復(fù)制，兩者在細(xì)胞周期不同階段形成互補(bǔ)，覆蓋更廣泛的腫瘤細(xì)胞亞群。同時(shí)，TX方案化療后殘留腫瘤細(xì)胞常處于靜止期，卡培他濱維持治療通過低劑量持續(xù)抑制DNA合成，阻止此類細(xì)胞重新進(jìn)入增殖周期，降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。且維持治療通過間歇給藥（如用藥2周停1周）減少患者腫瘤細(xì)胞適應(yīng)性耐藥突變累積，延長其治療敏感期，進(jìn)而改善患者24個(gè)月的生存率[17-18]。本研究雖在兩組基線資料方面無明顯差異，但受回顧性設(shè)計(jì)限制，因未隨機(jī)化分組可能影響療效評估的準(zhǔn)確性。后續(xù)可開展基于藥物代謝組學(xué)的分層隨機(jī)試驗(yàn)，以明確目標(biāo)人群的精準(zhǔn)治療優(yōu)勢

綜上所述，卡培他濱維持治療方案在晚期三陰性乳腺癌中效果顯著，不僅能顯著降低患者的血清腫瘤標(biāo)志物水平，還可有效調(diào)節(jié)機(jī)體炎癥反應(yīng)，改善免疫功能，延長生存期。該方案安全性良好，不良反應(yīng)可控，為晚期三陰性乳腺癌患者提供了一種療效確切且耐受性良好的治療選擇。

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