免疫分子及相關(guān)免疫細(xì)胞在肝衰竭中的作用機(jī)制

基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金委區(qū)域聯(lián)合基金項(xiàng)目（U23A20521）；姚春桂派中醫(yī)大師傳承工作室（GZY2024002）；廣西疑難重癥中醫(yī)診療研究團(tuán)隊(duì)（2022A001）；廣西科技重大專(zhuān)項(xiàng)（桂科AA23023035）；優(yōu)勢(shì)病種肝衰竭-中藥保留灌腸技術(shù)治療肝衰竭/肝性腦病的規(guī)范化研究（2023019-03）

Abstract：Liverfailure（LF）isasevere clinicalsyndromecharacterizedbysevereimpairmentordecompensationofliverfunction. Atpresent，thekeyroleofimmune moleculesinthepathogenesisofLFhasbeenwellestablished.These molecules notonlydirectly participate inthepathologicalprocessofLF，butalsoinfluencethecourseofLFbymodulating thebehaviorofimmunecels.In addition，immune moleculescanbeusedaspotentialbiomarkersforevaluatingtheprognosisofLF.Thisarticlesummarizes therole of immune moleculesinLFand explores thetherapeutic strategies basedonthese immune molecules，inorder to providenew directions for the diagnosis and treatment of LF.

Keywords：Immune molecules；Liver Failure；Therapeutics

Researchfunding：RegionalJointFund Projectof National Natural Science Foundationof China（U23A2o521）；Yao ChunGui Schoolof Traditional Chinese Medicine Masters Inheritance Workshop（GZY2024002）；Guangxi Traditional Chinese Medicine DiagnosisandTreatmentof Diffcultand Serious Diseases Research Team（2O22Ao1）；Guangxi Major Special Projectof Science andTechnology（GuiKeAA23O23035）；Advantageous Disease LiverFailure-Traditional Chinese MedicineRetentionandEnema Technique for the Treatment of Liver Failure/Hepatic Encephalopathy Standardised Research （2O23019-03）

肝衰竭是一種嚴(yán)重的臨床綜合征，表現(xiàn)為肝臟合成、解毒、排泄和生物轉(zhuǎn)化等關(guān)鍵功能的嚴(yán)重障礙或失代償。全球范圍內(nèi)，肝衰竭的發(fā)病率和死亡率居高不下，對(duì)公共衛(wèi)生構(gòu)成了重大威脅[1]。盡管近年來(lái)對(duì)肝衰竭的研究取得了顯著進(jìn)展，但其確切的致病機(jī)制尚不完全清楚，有效治療手段也相對(duì)有限[2]。免疫分子在免疫系統(tǒng)中扮演關(guān)鍵角色，涉及病原體識(shí)別、免疫應(yīng)答激活、炎癥反應(yīng)調(diào)節(jié)和細(xì)胞間通訊。在肝衰竭的病理過(guò)程中，免疫分子如白細(xì)胞介素（IL）、腫瘤壞死因子- 、干擾素 ?λ （IFN-λ）、Toll樣受體4（toll-like receptor 4，TLR4）、NOD樣受體熱蛋白結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白3（NOD-likereceptorthermalproteindomainassociated protein3，NLRP3）以及趨化因子等的水平和活性可能發(fā)生變化，對(duì)肝臟的炎癥反應(yīng)、細(xì)胞損傷和修復(fù)過(guò)程產(chǎn)生重要影響，從而在肝衰竭的發(fā)病機(jī)制中起到關(guān)鍵性作用[3]。這些分子不僅直接參與病理過(guò)程，還通過(guò)調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞如巨噬細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞（NK細(xì)胞）T淋巴細(xì)胞和粒細(xì)胞的行為，影響肝衰竭的進(jìn)程[3]。此外，大量研究表明，鑒于這些免疫分子在肝衰竭中的重要作用，不僅作為疾病監(jiān)測(cè)和預(yù)后評(píng)估的生物標(biāo)志物具有潛力，而且基于這些分子的治療策略，包括天然化合物、納米囊泡和干細(xì)胞治療，也正在成為研究熱點(diǎn)。因此，本文旨在探討免疫分子在肝衰竭中的作用機(jī)制及其臨床應(yīng)用，為臨床醫(yī)生提供新的治療思路，以期改善患者的治療效果和生活質(zhì)量。

1免疫分子與肝衰竭的關(guān)系

1.1白細(xì)胞介素（IL）現(xiàn)有證據(jù)表明，IL是調(diào)節(jié)免疫和炎癥的關(guān)鍵細(xì)胞間通信蛋白質(zhì)，在肝衰竭中扮演著多面且重要的角色。研究表明，IL-19在脂多糖和d-半乳糖胺誘導(dǎo)的急性肝衰竭（ALF）模型中起到保護(hù)作用，其缺失導(dǎo)致小鼠肝損傷加重，表現(xiàn)為肝功能指標(biāo)異常和肝內(nèi)促炎趨化因子mRNA表達(dá)增加[4]。然而，這種保護(hù)作用可能依賴(lài)于肝損傷的具體病因，如刀豆蛋白A誘導(dǎo)的ALF模型中IL-19缺失并未導(dǎo)致明顯的損傷差異[4]。而在慢加急性肝衰竭（ACLF）合并膿毒癥的情況下，血清中的炎癥因子IL-6、IL-10和IL-17的水平明顯升高，這可能與凝血功能障礙和敗血癥的發(fā)生發(fā)展有關(guān)[5]。綜上所述，IL在肝衰竭中的作用涉及免疫調(diào)節(jié)、細(xì)胞保護(hù)和炎癥反應(yīng)等。未來(lái)研究需要深入探究IL在不同肝衰竭類(lèi)型中的作用及其對(duì)肝損傷和修復(fù)的影響。另外，了解Ⅱ在肝衰竭中的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)可能有助于開(kāi)發(fā)新療法，如調(diào)節(jié)特定IL活性或表達(dá)來(lái)減輕肝臟炎癥和促進(jìn)肝細(xì)胞再生。

1.2腫瘤壞死因子 ）TNF- σ?α?α?α?α 是一種多功能細(xì)胞因子，在ALF中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，其表達(dá)水平的升高與肝細(xì)胞的炎癥反應(yīng)和細(xì)胞死亡密切相關(guān)[6]。TNF- σ?α∝ 與其受體TNFR1結(jié)合后激活天冬氨酸蛋白水解酶（cysteinylaspartatespecificproteinase，caspase）等下游信號(hào)通路，引發(fā)細(xì)胞凋亡和壞死，加重肝損傷。同時(shí)，TNF- α_?∝ 通過(guò)激活NF- κB 促進(jìn)炎癥介質(zhì)表達(dá)，形成正反饋循環(huán)，進(jìn)一步加劇肝臟炎癥。值得注意的是，TNF- α_?∝ 在肝細(xì)胞死亡中的作用顯示出濃度依賴(lài)性：低濃度時(shí)可能通過(guò)促進(jìn)肝細(xì)胞增殖和抑制細(xì)胞死亡來(lái)保護(hù)肝臟，而高濃度時(shí)則可能通過(guò)抑制Yes相關(guān)蛋白磷酸化來(lái)促進(jìn)肝細(xì)胞死亡[7]。這種雙重作用使得TNF σ?α?α 在肝損傷中的功能復(fù)雜多變。因此，鑒于TNF- α_?∝ 在炎癥、細(xì)胞死亡和肝臟修復(fù)中的多重作用，深人研究其在ALF中的作用機(jī)制對(duì)于開(kāi)辟新的治療途徑至關(guān)重要。未來(lái)的研究應(yīng)聚焦于TNF- σ?α∝ 在肝損傷和修復(fù)中的雙向作用，并探索如何調(diào)節(jié)這種雙向作用，以優(yōu)化ALF的治療方法。

1.3干擾素 ?γ（IFN-γ ） IFN-γ 是一種由活化的T淋巴細(xì)胞和NK細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子，對(duì)于調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)和防御病毒感染具有關(guān)鍵作用。在肝臟疾病，尤其是ALF的病理過(guò)程中，IFN ?γ 的作用受到了研究者的廣泛關(guān)注。最新研究顯示，在慢性HBV引起的肝損傷中，共表達(dá)IFN-γ 和IL-17的輔助性T淋巴細(xì)胞17（Th17細(xì)胞）與肝損傷程度正相關(guān)，通過(guò)分泌IFN- ?γ 等細(xì)胞因子加劇肝臟炎癥，促進(jìn)肝細(xì)胞損傷[8]。在ALF狀態(tài)下， IFN-γ 的作用可能更為顯著，因?yàn)镸AdCAM-1（黏膜血管地址素細(xì)胞黏附分子1）在肝臟的異常表達(dá)導(dǎo)致腸道來(lái)源的 ∝4β7⁺CD4⁺T 淋巴細(xì)胞在肝臟募集，增強(qiáng)IFN- ?γ 分泌和IL-17產(chǎn)生，進(jìn)一步加劇肝臟炎癥[9]。該發(fā)現(xiàn)不僅揭示了IFN- ?γ 在肝臟炎癥中的復(fù)雜作用，而且為ALF的治療提供了新的治療靶點(diǎn)。因此，未來(lái)研究應(yīng)聚焦于如何調(diào)節(jié) IFN-γ 活性，以減輕肝臟炎癥并改善ALF患者預(yù)后。這可能包括開(kāi)發(fā)針對(duì)IFN- ?γ 信號(hào)通路的抑制劑或新的免疫調(diào)節(jié)療法，旨在減輕肝臟炎癥損傷，同時(shí)不抑制整體免疫反應(yīng)。

1.4Toll樣受體4（TLR4）TLR4在肝臟疾病中扮演著核心角色，通過(guò)識(shí)別病原相關(guān)分子模式并激活下游信號(hào)通路，引發(fā)炎癥反應(yīng)和細(xì)胞損傷[10]。在ALF和ACLF患者中，肝臟TLR4及其配體水平的增加表明了其在疾病病理過(guò)程中的活躍作用[11]。而針對(duì)TLR4的治療策略，如使用TLR4抑制劑TAK-242，已在嚙齒類(lèi)動(dòng)物模型中顯示出顯著療效，包括減少細(xì)胞因子的釋放、降低細(xì)胞死亡、改善生存率以及提高器官功能[1]。這些發(fā)現(xiàn)表明，TLR4抑制劑TAK-242可能成為治療肝衰竭的有效方法。此外，研究還發(fā)現(xiàn)腸源性內(nèi)毒素血癥通過(guò)TLR4途徑抑制轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子激酶1的表達(dá)，促進(jìn)ALF中的肝細(xì)胞程序性壞死[12]。這一結(jié)果進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)了TLR4在肝細(xì)胞死亡中的重要作用，尤其是在腸源性內(nèi)毒素血癥的背景下。因此，TLR4不僅在肝細(xì)胞損傷中起著核心調(diào)節(jié)作用，還是一個(gè)有前景的治療靶點(diǎn)。未來(lái)的研究應(yīng)該探索TLR4在肝臟疾病中的具體作用機(jī)制，并評(píng)估其抑制劑在臨床治療肝衰竭中的有效性和安全性。

1.5NOD樣受體熱蛋白結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白3（NLRP3）NLRP3是一種胞內(nèi)模式識(shí)別受體，主要分布在肝臟的實(shí)質(zhì)和非實(shí)質(zhì)細(xì)胞中，能夠感應(yīng)內(nèi)源性和外源性危險(xiǎn)信號(hào)，觸發(fā)炎癥反應(yīng)和細(xì)胞焦亡[13]。NLRP3在肝衰竭中的作用是多方面的，但并非所有情況下都是關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素。例如，在d-半乳糖胺/脂多糖（LPS）誘導(dǎo)的ALF模型中，NLRP3的缺失并未顯著影響小鼠的病死率或肝損傷程度，提示在此模型中NLRP3可能不是肝衰竭的主要因素[14]。相反，在HBV-ACLF 患者中，NLRP3的活化與肝衰竭的進(jìn)展密切相關(guān)，通過(guò)促進(jìn)procaspase-1和pro-IL-1β的激活以及調(diào)節(jié)CD40-CD40L信號(hào)傳導(dǎo)，加劇肝損傷[15]。與此同時(shí)，免疫相關(guān)鳥(niǎo)苷三磷酸酶M蛋白（immune-relatedguanosinetriphosphataseMprotein，IRGM/Irgm1）通過(guò)促進(jìn)自噬和抑制炎癥在肝衰竭中發(fā)揮保護(hù)作用。在HBV-ACLF患者和ALF小鼠模型中，IRGM表達(dá)下調(diào)，而NLRP3表達(dá)上調(diào)[16]。雷帕霉素通過(guò)激活自噬抑制了NLRP3激活，并減少炎癥和細(xì)胞壞死，表明IRGM/Irgm1可能通過(guò)自噬來(lái)減輕炎癥介導(dǎo)的肝細(xì)胞損傷，為治療肝衰竭提供了新的潛在分子靶點(diǎn)[16]。未來(lái)的研究可能會(huì)集中在NLRP3在不同類(lèi)型肝衰竭中的作用機(jī)制，以及如何通過(guò)調(diào)節(jié)其活性來(lái)開(kāi)發(fā)新療法。此外，IRGM/Irgm1作為NLRP3的調(diào)節(jié)因子，其在肝衰竭中的作用機(jī)制和治療潛力也將成為研究的熱點(diǎn)。深入理解NLRP3與IRGM之間的相互作用，可以為肝衰竭的治療提供新的可能性。

1.6趨化因子趨化因子在免疫細(xì)胞遷移和活化中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。在感染等病理?xiàng)l件下，其表達(dá)失衡可能會(huì)觸發(fā)異常的炎癥反應(yīng)[17]。特別是在ALF和ACLF情況下，特定的趨化因子如單核細(xì)胞趨化蛋白-1（monocytechemotactic protein-1，MCP-1）、CC基序趨化因子受體2（C-C chemokine receptor type2，CCR2）和趨化因子配體25（C-C motif chemokine ligand 25，CCL25），已被發(fā)現(xiàn)在肝細(xì)胞的死亡、炎癥反應(yīng)以及免疫細(xì)胞的招募中起著關(guān)鍵作用。MCP-1及其受體CCR2通過(guò)促進(jìn)巨噬細(xì)胞向肝臟的遷移，加劇肝細(xì)胞死亡，成為ALF中炎癥和免疫反應(yīng)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)者[18]。此外，CCR2的高水平表達(dá)與ALF的炎癥和肝損傷密切相關(guān)，表明其具有作為治療靶點(diǎn)的潛力[18]。研究顯示，CCL25通過(guò)激活NF- κB 通路，促進(jìn)巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，參與ALF的進(jìn)展[19]。實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，抗CCL25治療能夠抑制ALF，減少炎癥細(xì)胞因子的釋放，抑制NF- σ_?κB 的活化和 p65 的核易位，提示其在ALF炎癥過(guò)程中具有關(guān)鍵作用。未來(lái)研究將深入探討趨化因子在ALF中的機(jī)制，并探索調(diào)節(jié)其活性的新療法。尤其重點(diǎn)研究MCP1、CCR2和CCL25在ALF炎癥過(guò)程中的作用，旨在為ALF治療提供靶向和細(xì)胞治療等新策略，從而為肝臟疾病的治療開(kāi)辟新路徑。

2免疫分子介導(dǎo)肝衰竭過(guò)程中的相關(guān)免疫細(xì)胞

2.1巨噬細(xì)胞巨噬細(xì)胞作為免疫系統(tǒng)的專(zhuān)職吞噬細(xì)胞，對(duì)TNF- 、IL-6、IL-1β和IL-23等細(xì)胞因子作出響應(yīng)，激活并介導(dǎo)肝臟炎癥反應(yīng)，從而推動(dòng)ALF的發(fā)生和發(fā)展[20]。其中，TNF- σ?α∝ 和 IL-6是ALF中的關(guān)鍵炎癥介質(zhì)，受到 Wnt 家族成員 5A/c-Jun 氨基末端激酶信號(hào)通路調(diào)控，激活后促進(jìn)細(xì)胞因子 mRNA 表達(dá)，并通過(guò)巨噬細(xì)胞的吞噬和遷移反應(yīng)，加劇肝損傷[21]。同樣，IL-1β通過(guò)缺氧誘導(dǎo)因子-1α在巨噬細(xì)胞中的表達(dá)和分泌增加，誘導(dǎo)肝細(xì)胞死亡[22]。缺氧誘導(dǎo)因子-1α抑制劑PX-478通過(guò)減少I(mǎi)L-1β的分泌來(lái)減輕肝損傷，而與TNF- α_?α∝ 中和抗體的聯(lián)合治療可顯著改善ALF。此外，IL-23通過(guò)調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)在ALF中也發(fā)揮作用。在ALF患者中， miR-21 的上調(diào)通過(guò)靶向KLF轉(zhuǎn)錄因子6促進(jìn)IL-23的表達(dá)，進(jìn)而影響巨噬細(xì)胞的激活和自噬，從而減少肝損傷[23]。未來(lái)研究將聚焦于這些免疫分子在ALF中的作用機(jī)制，評(píng)估PX-478抑制劑和TNF- α_?∝ 中和抗體的療效與安全性，并探索miR-21的調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)及巨噬細(xì)胞狀態(tài)的精確調(diào)控，為ALF治療開(kāi)辟新途徑。

2.2NK細(xì)胞NK細(xì)胞是一種先天免疫細(xì)胞，能夠迅速識(shí)別并消滅受感染或異常的細(xì)胞。研究發(fā)現(xiàn)，CCR5及其趨化因子，包括巨噬細(xì)胞炎癥蛋白（macrophageinflammatoryprotein-1β，MIP- 1β ）和趨化因子配體5（又稱(chēng)調(diào)節(jié)激活正常T淋巴細(xì)胞表達(dá)分泌因子，regulated uponactivationnormal Tcell expressed and secreted，RANTES），在NK細(xì)胞遷移至肝臟中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，顯著影響病毒誘導(dǎo)的肝衰竭進(jìn)程[24]。具體而言，CCR5表達(dá)的增加與肝臟NK細(xì)胞數(shù)量升高相關(guān)，而CCR5的阻斷則減少了NK細(xì)胞向感染肝細(xì)胞的遷移。在CCR5敲除小鼠模型中，肝臟NK細(xì)胞浸潤(rùn)減少，肝損傷減輕，小鼠存活時(shí)間延長(zhǎng)，進(jìn)一步證實(shí)了CCR5-MIP-1β/RANTES軸在NK細(xì)胞肝臟募集中的核心地位，為治療病毒誘導(dǎo)的肝衰竭提供了新的治療靶點(diǎn)。值得注意的是，NK細(xì)胞不僅具有促炎作用，還能通過(guò)產(chǎn)生抗炎細(xì)胞因子IL-10發(fā)揮調(diào)節(jié)功能。在小鼠巨細(xì)胞病毒感染研究中，NK細(xì)胞通過(guò)產(chǎn)生IL-10發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)功能，這對(duì)于防止肝損傷和改善疾病預(yù)后至關(guān)重要[25]。綜上所述，CCR5和IL-10在調(diào)控NK細(xì)胞參與肝衰竭效應(yīng)機(jī)制中起著關(guān)鍵作用。CCR5的表達(dá)和功能對(duì)于NK細(xì)胞的肝臟募集至關(guān)重要，而IL-10的產(chǎn)生則有助于調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)，防止過(guò)度的肝損傷。未來(lái)的研究可能會(huì)集中在這些分子的調(diào)控機(jī)制上，以及如何利用這些機(jī)制開(kāi)發(fā)新型制劑來(lái)改善病毒相關(guān)肝衰竭患者預(yù)后。

2.3T淋巴細(xì)胞T淋巴細(xì)胞是適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的關(guān)鍵細(xì)胞，負(fù)責(zé)識(shí)別特定抗原、調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)、直接殺傷感染細(xì)胞以及促進(jìn)記憶免疫。ⅡL-35作為一種免疫調(diào)節(jié)性因子，能夠抑制 CD8⁺ T淋巴細(xì)胞的活性，從而在病毒性肝炎導(dǎo)致ACLF中誘導(dǎo)免疫耐受。研究[26顯示，ACLF患者血清中IL-35升高，與總膽紅素及凝血酶原時(shí)間相關(guān)，提示IL-35在抑制 CD8⁺ T淋巴細(xì)胞的細(xì)胞毒性和IFN- ?γ 產(chǎn)生中發(fā)揮作用，對(duì)ACLF患者的免疫調(diào)節(jié)可能具有重要意義。此外，IL-1β通過(guò)激活NF- σ_κB 和p38絲裂原活化蛋白激酶（p38 mitogen-activated protein kinase，p38MAPK）通路，促進(jìn)T淋巴細(xì)胞在肝臟募集，加劇肝損傷，而抗IL-1β 治療可改善 ALF^[27] 。在HBV-ACLF中，濾泡輔助性T淋巴細(xì)胞（Tfh細(xì)胞）通過(guò)促進(jìn)B淋巴細(xì)胞增殖和抗體產(chǎn)生發(fā)揮作用，患者體內(nèi)Tfh細(xì)胞頻率增加與血清中IL-12和IL-21水平升高相關(guān)，表明這些細(xì)胞因子可能參與了Tfh細(xì)胞的分化過(guò)程[28]。綜上所述，T淋巴細(xì)胞及其免疫分子在肝衰竭中發(fā)揮重要作用，其中IL-35具有免疫調(diào)節(jié)功能，IL-1β促進(jìn)肝損傷，而Tfh細(xì)胞影響體液免疫。這些結(jié)果加深了對(duì)肝衰竭免疫機(jī)制的認(rèn)識(shí)，并提示IL-35、IL-1β、IL-12/21等作為治療靶點(diǎn)的潛力，為未來(lái)開(kāi)發(fā)免疫調(diào)節(jié)、抗體和細(xì)胞治療等新型治療策略提供了方向。

2.4粒細(xì)胞粒細(xì)胞是白細(xì)胞的一種，包括中性粒細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞，在免疫反應(yīng)和炎癥過(guò)程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。在藥物誘導(dǎo)的肝毒性研究中，IFN- ?γ 和IL-33對(duì)粒細(xì)胞活性的調(diào)節(jié)尤為重要。具體而言，IFN- ?γ 在肝中性粒細(xì)胞中的表達(dá)增加，加劇細(xì)胞應(yīng)激和肝損傷[29]。中和IFN-γ 或使用 IFN-γ 受體阻斷抗體可減輕這種損傷，進(jìn)一步證實(shí)了其在急性肝損傷中的關(guān)鍵作用。此外，在對(duì)乙酰氨基酚誘導(dǎo)的肝損傷中，IL-33通過(guò)刺激嗜酸性粒細(xì)胞來(lái)激活p38MAPK和環(huán)氧化酶，進(jìn)而觸發(fā)NF- ??κB 介導(dǎo)的IL-4/IL-13產(chǎn)生，從而發(fā)揮對(duì)肝損傷的保護(hù)作用[30]以上結(jié)果顯示 IFN-γ 主要由中性粒細(xì)胞產(chǎn)生并促進(jìn)肝損傷，而IL-33則激活嗜酸性粒細(xì)胞，通過(guò)IL-4/IL-13途徑對(duì)肝臟發(fā)揮保護(hù)作用。未來(lái)研究應(yīng)進(jìn)一步探索這些免疫分子調(diào)控粒細(xì)胞活性和功能的機(jī)制，以便研發(fā)新藥，調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，從而預(yù)防或治療藥物誘導(dǎo)的肝衰竭。

3免疫分子作為肝衰竭預(yù)后生物標(biāo)志物

免疫分子能直接反映肝臟的炎癥狀態(tài)和免疫細(xì)胞的活化程度，在肝衰竭監(jiān)測(cè)和預(yù)后預(yù)測(cè)中起著至關(guān)重要的作用。研究已證實(shí)，CXCL2、IL-8、IL-6、CXCL14和跨膜TNF- ∝ 等免疫分子的表達(dá)水平與肝衰竭的嚴(yán)重程度和預(yù)后緊密相關(guān)。這些分子不僅參與肝損傷的發(fā)病機(jī)制，而且其血清濃度也與患者的預(yù)后密切相關(guān)。例如，通過(guò)前瞻性分析HBV-ACLF患者的血液樣本，發(fā)現(xiàn)血清CXCL2和IL-8結(jié)合總膽紅素和年齡構(gòu)建的預(yù)后模型優(yōu)于傳統(tǒng)評(píng)分系統(tǒng)[31]。此外，IL-6和CXCL14分別在酒精相關(guān)ACLF和對(duì)乙酰氨基酚誘導(dǎo)的ALF中顯示出作為預(yù)后標(biāo)志物的潛力[32-33]?？缒NF- α_?∝ 作為一種TNF- ∝ 的跨膜形式，其在中性粒細(xì)胞中的表達(dá)變化與多器官衰竭模型中的炎癥反應(yīng)密切相關(guān)[34]?？傮w而言，這些生物標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)為肝衰竭的預(yù)后評(píng)估提供了新的工具，并且隨著研究的深入，其在臨床上的應(yīng)用可能會(huì)進(jìn)一步改善患者的管理策略。未來(lái)的研究應(yīng)繼續(xù)探索這些生物標(biāo)志物在臨床中的應(yīng)用，以及在不同病因引起的肝衰竭中的作用，以期開(kāi)發(fā)出更加精準(zhǔn)的預(yù)后模型。

4基于免疫分子的肝衰竭治療新策略

4.1天然化合物近年來(lái)，天然化合物在干預(yù)ALF中的研究取得顯著進(jìn)展，特別是紫檀芪、大豆皂昔Ⅱ、牛皮素、香葉醇和楊梅素等化合物，通過(guò)調(diào)控免疫分子和信號(hào)通路，展現(xiàn)出對(duì)ALF的潛在治療作用。紫檀芪通過(guò)抑制NLRP3炎癥小體和MAPK、NF- σ_κB 信號(hào)通路，減少I(mǎi)L-6、IL-1β和TNF- α_?∝ 的產(chǎn)生，同時(shí)通過(guò)激活 Nrf2 ，增強(qiáng)抗氧化酶的表達(dá)[35]。大豆皂苷Ⅱ則通過(guò)抑制Y-Box結(jié)合蛋白1磷酸化和NLRP3炎癥小體的啟動(dòng)，降低IL-1β的產(chǎn)生，從而對(duì)ALF具有保護(hù)作用[36]。牛皮素通過(guò)調(diào)控IL-1β、IL-6和TNF- ∝ 等炎癥因子，減輕氧化應(yīng)激和中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，對(duì)ALF小鼠肝臟具有保護(hù)作用[37]。香葉醇通過(guò)調(diào)節(jié)過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體 γ 甲基化，抑制NLRP3介導(dǎo)的炎癥和巨噬細(xì)胞M1極化，從而改善ALF[38]。楊梅素則通過(guò)抑制炎癥反應(yīng)和激活Nrf2信號(hào)來(lái)減少氧化應(yīng)激，從而預(yù)防肝衰竭[39]。這些研究闡明了天然化合物在ALF治療中的分子機(jī)制，為新藥研發(fā)指明了方向。隨著對(duì)這些化合物作用機(jī)制的深入研究，有助于開(kāi)發(fā)出調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)和抗氧化的新療法。未來(lái)的研究需要進(jìn)一步探索這些化合物的劑量效應(yīng)關(guān)系、長(zhǎng)期安全性以及與其他治療手段的聯(lián)合應(yīng)用潛力，以實(shí)現(xiàn)其臨床應(yīng)用。

4.2納米囊泡在肝衰竭治療中，納米囊泡作為一種新型的治療佐劑或遞送載體，展現(xiàn)出巨大的潛力。研究表明，特定來(lái)源的納米囊泡，如大蒜源性納米囊泡和葡萄源性納米囊泡，能夠通過(guò)調(diào)控CCR2、CCR5、IL-6、IL-1β、TNF- ∝ 等關(guān)鍵的免疫分子，有效干預(yù)ALF的進(jìn)程。大蒜源性納米囊泡通過(guò)調(diào)控炎癥因子如IL-6、IL-1β和TNF- σ?α?α?α 顯著改善小鼠的肝臟病理，并抑制炎癥細(xì)胞的浸潤(rùn)[40]類(lèi)似地，葡萄源性納米囊泡在ALF小鼠模型中通過(guò)降低血清ALT和AST活性，阻斷炎癥因子IL-6、IL-1β和TNF- σ?α∝ 的釋放，抑制肝細(xì)胞凋亡[41]。兩種納米囊泡均通過(guò)抑制CCR2/CCR5信號(hào)傳導(dǎo)，減少單核細(xì)胞向肝臟的遷移，并減輕巨噬細(xì)胞的浸潤(rùn)。這些發(fā)現(xiàn)表明，納米囊泡技術(shù)在調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)和促進(jìn)肝臟修復(fù)方面具有顯著效果，為ALF的治療提供了新的策略。未來(lái)研究應(yīng)進(jìn)一步探索納米囊泡的臨床應(yīng)用及其在調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)和促進(jìn)組織修復(fù)中的分子機(jī)制，以期開(kāi)發(fā)出更有效的肝臟疾病治療手段。

4.3千細(xì)胞治療干細(xì)胞治療在ALF中顯示出顯著療效，特別是在調(diào)控NLRP3炎癥小體、CCR2、IL-10等關(guān)鍵免疫分子方面。研究[42]表明，間充質(zhì)干細(xì)胞（mesenchymalstemcell，MSC）通過(guò)分泌前列腺素E2，抑制NLRP3炎癥小體的激活，減少炎癥細(xì)胞因子產(chǎn)生，并促進(jìn)抗炎M2型巨噬細(xì)胞的極化，從而減輕肝臟炎癥和細(xì)胞死亡。此外，CCR2的過(guò)表達(dá)增強(qiáng)了MSC向受損肝臟的靶向遷移，提高了治療效果，這可能為提高ALF的細(xì)胞治療效果提供了新思路[43]。人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞通過(guò)過(guò)表達(dá)肝細(xì)胞核因子 4α ，增強(qiáng)IL-10的轉(zhuǎn)錄，進(jìn)一步促進(jìn)M2型巨噬細(xì)胞的極化，為ALF治療提供了一種新的治療方法[44]。未來(lái)的研究趨勢(shì)可能會(huì)集中在優(yōu)化干細(xì)胞的制備工藝、提高其靶向性和免疫調(diào)節(jié)效果，以及深入探索干細(xì)胞與肝臟微環(huán)境之間的相互作用。隨著對(duì)干細(xì)胞治療機(jī)制的深人理解，個(gè)性化醫(yī)療和精準(zhǔn)治療也將成為未來(lái)研究的熱點(diǎn)。

5總結(jié)與展望

近年來(lái)，免疫分子在肝衰竭研究中取得了突破性進(jìn)展，尤其是在揭示IL、TNF- ∝ 、IFN- ?λ 、LR4、NLRP3、趨化因子等免疫分子在巨噬細(xì)胞、NK細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞和粒細(xì)胞中的作用。這些分子不僅參與了肝臟炎癥和免疫應(yīng)答的調(diào)控，而且其表達(dá)和活性的變化與肝衰竭的病理進(jìn)程密切相關(guān)。盡管這些免疫分子在肝衰竭中的具體作用機(jī)制尚未完全闡明，但已有研究表明，調(diào)節(jié)這些分子的活性可能為肝衰竭的治療提供新的策略，例如利用天然化合物、納米囊泡以及干細(xì)胞治療等。天然化合物因其較低的副作用和多靶點(diǎn)作用機(jī)制，顯示出治療肝衰竭的潛力。納米囊泡作為藥物載體，能夠提高藥物的靶向性和生物利用度。干細(xì)胞治療則通過(guò)促進(jìn)肝細(xì)胞再生和修復(fù)受損肝組織，為肝衰竭患者提供了新的治療希望。然而，這些基于免疫分子的治療策略的安全性、有效性和臨床效果仍需在臨床試驗(yàn)中進(jìn)一步驗(yàn)證。未來(lái)的研究需要深入探討這些免疫分子的具體分子機(jī)制、其在不同免疫細(xì)胞類(lèi)型中的表達(dá)調(diào)控、如何與肝臟微環(huán)境中的其他信號(hào)分子協(xié)同作用等。此外，考慮到免疫分子的靶向特異性，從微小RNA的角度來(lái)探索其在肝衰竭中的新作用路徑也值得進(jìn)一步研究。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：張榮、馬國(guó)娟、青磊負(fù)責(zé)研究思路的設(shè)計(jì)；羅琪、曾碧雨負(fù)責(zé)查閱相關(guān)文獻(xiàn)，資料歸納、分析，撰寫(xiě)論文；付蕾、黃良江負(fù)責(zé)修改論文；姚春負(fù)責(zé)指導(dǎo)、審閱論文及最后定稿。

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收稿日期：2024-10-20：錄用日期：2024-11-13本文編輯：劉曉紅引證本文：LUOQ，ZENGBY，ZHANGR，etal.Mechanismofactionofimmunemoleculesandrelatedimmunecellsinliverfailure[J].JClinHepatol，2025，41（6）：1213-1219.羅琪，曾碧雨，張榮，等.免疫分子及相關(guān)免疫細(xì)胞在肝衰竭中的作用機(jī)制[J].臨床肝膽病雜志，2025，41（6）：1213-1219.