恩替卡韋序貫聚乙二醇干擾素 α-2b 治療慢性乙型肝炎的效果及安全性分析

Analysisof theEfficacyand Safetyof Entecavir SequentialPeginterferonalfa-2binthe Treatment of Chronic Hepatitis B/WUMinjuan，ZHANGYi，HUANG Maohui.//Medical Innovationof China，2025， 22（17）：005-009

[Abstract]Objective：To investigate theefectofEntecavirsequential Peginterferonalfa-2b inthetreatment of chronic hepatitis B.Method：Eighty patients with chronic hepatitis B positive for hepatitis B surface antigen （HBsAg）who visited Shangrao People's Hospital from June to December 2023 wereselected，the patients were divided into the Entecavir group（n=40）and the sequential group （n=40）according to the simplified random grouping （odd-even number method）.The Entecavir group was treated with Entecavir，whilethe sequential group was treated withEntecavir folowedbyPeginterferonalfa-2b.ThenormalizationratesofhepatitisBvirus （HBV）-DNA，hepatitis B surface antigen values andthe normalization rate of alanineaminotransferase （ALT）after treatment were compared betwen the two groups，Liverfunctionindicators[totalbileacid （TBA），ALT，totalbilirubin（TBIL）]and liverfibrosis indicators [laminin （LN）， hyaluronic acid （HA）， type || procollagen peptide （PCIlI）] before treatment and 48 weeks after treatment were analyzed，the occurence of adverse reactions during the medication period inthe two groups was statisticalyanalyzed.Result： The HBV-DNA negative conversion rate，HBsAg values and ALT normalization rate in sequential group were significantly beter than those in Entecavir group，the diferences were allstatistically significant （ P lt;0.05）.After treatment， the levels of TBA，ALT and TBIL in the two groups were significantly lower than those before treatment，and the levels were lower in sequential group than those in Entecavir group，the differences were all statistically significant （ P lt;0.05）.After treatment， the levels ofLN，HA and PCII in both groups weresignificantlydecreasedcompared with those before treatment，and the levels insequential group were lower compared to Entecavir group，the differences were all statistically significant （ P lt;0.05）. There was no statistically significant difference in the incidence rates of adverse reactions between the two groups （ Pgt; 0.05）.Conclusion： Entecavir sequentialPeginterferon alfa-2bhasagod efectinthetreatmentofchronic hepatitisB，anditcanreduce the degree of liver fibrosis in patients，improve liver function，and it willnot increase obvious side effects.

[KeyWords]Peginterferon alfa-2bEntecavirChronic hepatitisB Sequential

First-author'saddress：Department of Gastroenterology，Shangrao People's Hospital， Shangrac 334000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2025.17.002

慢性乙型肝炎作為一種由乙型肝炎病毒持續(xù)感染引發(fā)的全球性公共衛(wèi)生難題，在全球范圍內(nèi)廣泛傳播，據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，全球約有2.96億慢性乙肝感染者[。在我國(guó)乙肝感染人群基數(shù)龐大，約有7000萬(wàn)例乙肝病毒攜帶者，其中慢性乙型肝炎患者（2000＼～3000）萬(wàn)例，疾病負(fù)擔(dān)沉重[2。患者臨床表現(xiàn)常為乏力、肝區(qū)疼痛、食欲不振等癥狀，部分患者還可能出現(xiàn)黃疸、肝脾腫大等體征，對(duì)患者生活造成很大影響[3。因此，有效治療慢性乙型肝炎對(duì)于控制疾病進(jìn)展、改善患者生活質(zhì)量意義重大。在慢性乙型肝炎的治療中，恩替卡韋和聚乙二醇干擾素 α_-2b 是兩類常用藥物。恩替卡韋屬于核苷（酸）類似物，通過(guò)口服給藥，進(jìn)入肝細(xì)胞后抑制病毒DNA活性，但在實(shí)現(xiàn)臨床治愈方面，存在一定局限性，患者停藥后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較高，往往需要長(zhǎng)期甚至終身用藥[4-5]。乙肝用干擾素的優(yōu)勢(shì)人群是乙肝表面抗原低密度人群，聚乙二醇干擾素 α-2b 作為一種具有免疫調(diào)節(jié)和直接抗病毒雙重作用的藥物，其通過(guò)皮下注射給藥，上調(diào)干擾素刺激基因表達(dá)，減少病毒轉(zhuǎn)錄模板，從而抑制病毒繁殖，但該藥物在使用過(guò)程中，可能會(huì)出現(xiàn)焦慮、失眠、乏力等不良反應(yīng)[6-7]。這兩種藥物單獨(dú)使用時(shí)各有利弊，促使研究人員探索聯(lián)合或序貫治療策略，以期取長(zhǎng)補(bǔ)短，提高治療效果?；诖耍狙芯糠治龆魈婵f序貫聚乙二醇干擾素 ∝-2b 治療慢性乙型肝炎的效果，報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

遴選2023年6—12月上饒市人民醫(yī)院就診的80例乙型肝炎表面抗原（ HBsAg ）陽(yáng)性慢性乙肝患者。納人標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合慢性乙型肝炎診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2） HBsAglt;2500IU/mL ；（3）年齡 ?18 歲；（4）近6個(gè)月未進(jìn)行相關(guān)藥物治療；（5）無(wú)認(rèn)知障礙。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）對(duì)本研究所用藥物過(guò)敏；（2）合并惡性腫瘤；（3）合并自身免疫性肝病、酒精性肝炎等；（4）妊娠期或哺乳期婦女；（5）合并嚴(yán)重代謝性疾病。按照簡(jiǎn)單化隨機(jī)分組（單雙號(hào)法）將80例患者分為恩替卡韋組（ n=40 ）與序貫組（ n=40 ）。本研究經(jīng)上饒市人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)?；颊呋蛘呋颊呒覍僦橥獗狙芯?。

1.2方法

恩替卡韋組予以恩替卡韋膠囊（生產(chǎn)廠家：福建廣生堂藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20110172，規(guī)格： 0.5mg ）口服， 0.5mg/ 次，1次 /d。

序貫組予以恩替卡韋序貫聚乙二醇干擾素α_-2b 治療：恩替卡韋治療方案同恩替卡韋組，治療24周后改用聚乙二醇干擾素 ∝-2b 注射液[生產(chǎn)廠家：廈門特寶生物工程股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字S20160001，規(guī)格： 180μg （66萬(wàn)U）：0.5mL （預(yù)充式）]治療，皮下注射， 180μg/ 次，1次/周。

兩組均治療48周，治療期間兩組均給予保肝、降酶治療。

1.3觀察指標(biāo)與評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

（1）乙肝表面抗原滴度下降趨勢(shì)：比較兩組治療后乙型肝炎病毒（HBV）-DNA、乙肝表面抗原數(shù)值及丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）復(fù)常率，乙肝表面抗原檢測(cè)方法為化學(xué)發(fā)光免疫分析法。（2）肝功能指標(biāo)：于治療前后采用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)兩組總膽汁酸（TBA）、ALT、總膽紅素（TBIL）水平。（3）肝纖維化指標(biāo)：于治療前后檢測(cè)兩組層粘連蛋白（LN）、透明質(zhì)酸（HA）、I型前膠原肽（PCII）水平，檢測(cè)方法為放射免疫法。（4）統(tǒng)計(jì)兩組用藥期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

對(duì)所收集到的數(shù)據(jù)經(jīng)SPSS26.0軟件分析，其中肝功能指標(biāo)等計(jì)量數(shù)據(jù)采用（ 表示，通過(guò)獨(dú)立樣本 χ_t 檢驗(yàn)或配對(duì) Φ_t 檢驗(yàn)分析數(shù)據(jù)；計(jì)數(shù)資料以率（ 9% ）表示，經(jīng) χ² 檢驗(yàn)分析。 Plt;0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組基線資料比較

恩替卡韋組中男24例，女16例；年齡27＼～57歲，平均（ 41.23±4.67 ）歲；病程2＼～9年，平均（ 6.32±1.01 ）年。序貫組中男23例，女17例；年齡 27～ 58歲，平均（ 41.65±4.87 ）歲；病程2＼～10年，平均（ 6.41±1.07 ）年。兩組基線資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ Pgt;0.05 ），均衡可比。

2.2 兩組乙肝表面抗原滴度下降趨勢(shì)比較

治療后，序貫組HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率、乙肝表面抗原數(shù)值及ALT復(fù)常率均顯著優(yōu)于恩替卡韋組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ Plt;0.05 ），見(jiàn)表1。

2.3 兩組肝功能指標(biāo)比較

治療后，兩組TBA、ALT、TBIL均較治療前顯著降低，且序貫組均較恩替卡韋組更低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ Plt;0.05 ），見(jiàn)表2。

2.4兩組肝纖維化指標(biāo)比較

治療后，兩組LN、HA、PCII均較治療前顯著降低，且序貫組均較恩替卡韋組更低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ Plt;0.05 ），見(jiàn)表3。

2.5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較

兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義χ²=0.061 ， P=0.805 ），見(jiàn)表4。

3討論

近年來(lái)，隨著抗病毒藥物的不斷發(fā)展，慢性乙型肝炎的治療取得顯著進(jìn)展。恩替卡韋是一種常用的抗病毒藥物，其通過(guò)抑制乙肝病毒DNA聚合酶阻止病毒復(fù)制[9-10]。然而，長(zhǎng)期使用恩替卡韋，病毒可能會(huì)產(chǎn)生耐藥性，且難以徹底清除共價(jià)閉合環(huán)狀DNA，難以實(shí)現(xiàn)功能性治愈[]。聚乙二醇干擾素∝-2b 不僅能抑制病毒復(fù)制，還能通過(guò)調(diào)節(jié)機(jī)體免疫應(yīng)答，促進(jìn)HBV特異性T細(xì)胞活化，提高臨床治愈率[12]。因此，探索恩替卡韋與聚乙二醇干擾素α∝-2b 的序貫治療方案，對(duì)提高慢性乙型肝炎療效影響重大。鑒于恩替卡韋和聚乙二醇干擾素 α∝-2b 單獨(dú)使用時(shí)存在的優(yōu)缺點(diǎn)，恩替卡韋序貫聚乙二醇干擾素 α_-2b 的治療策略應(yīng)運(yùn)而生，該策略旨在充分發(fā)揮兩種藥物的優(yōu)勢(shì)，首先使用恩替卡韋迅速抑制病毒DNA復(fù)制，降低病毒載量，減輕肝臟炎癥，為后續(xù)的免疫調(diào)節(jié)治療創(chuàng)造有利條件，當(dāng)病毒復(fù)制得到初步控制后，序貫使用聚乙二醇干擾素 α-2b 利用其免疫調(diào)節(jié)作用，提高機(jī)體對(duì)病毒的特異反應(yīng)，進(jìn)一步清除肝細(xì)胞內(nèi)的共價(jià)閉合環(huán)狀DNA及血清中的HBsAg，提高臨床治愈率，同時(shí)降低停藥后的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[13]。

肝功能變化情況能反映肝細(xì)胞損傷情況，而肝纖維化指標(biāo)則提示肝臟結(jié)構(gòu)的改變，兩者相互影響，共同反映慢性乙型肝炎的病情進(jìn)展[14]。TBA 是肝細(xì)胞分泌的膽汁酸，當(dāng)慢性乙型肝炎導(dǎo)致肝細(xì)胞損傷時(shí)，會(huì)導(dǎo)致血液中的TBA水平升高，TBA水平的升高反映出肝細(xì)胞的損傷程度，TBA水平越高，提示肝細(xì)胞損傷越嚴(yán)重，病情越重[15]。ALT主要存在于肝細(xì)胞中，當(dāng)肝細(xì)胞受到慢性乙型肝炎病毒的攻擊而發(fā)生損傷時(shí)，ALT會(huì)從肝細(xì)胞中釋放到血液中，導(dǎo)致血清ALT水平升高[。TBIL水平也是評(píng)估肝臟代謝受損程度的指標(biāo)之一，常見(jiàn)于慢性乙型肝炎患者的黃疸期[]。LN是細(xì)胞外基質(zhì)的主要成分之一，在肝纖維化過(guò)程中，肝星狀細(xì)胞活化后分泌大量LN，導(dǎo)致LN水平升高，故LN水平是評(píng)估慢性乙型肝炎向肝硬化進(jìn)展的重要指標(biāo)[18]。HA是細(xì)胞外基質(zhì)成分之一，若發(fā)生肝纖維化，肝細(xì)胞和肝星狀細(xì)胞合成HA的量增加，進(jìn)而影響肝臟的結(jié)構(gòu)和功能，降低肝功能儲(chǔ)備[9]。PCIⅢ是Ⅲ型前膠原的代謝產(chǎn)物，PCⅢ水平變化表明發(fā)生肝纖維化，纖維組織增生較為活躍[20]。

本研究應(yīng)用恩替卡韋序貫聚乙二醇干擾素∝-2b 治療慢性乙型肝炎，發(fā)現(xiàn)治療后序貫組HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率、乙肝表面抗原數(shù)值及ALT復(fù)常率均顯著優(yōu)于恩替卡韋組，兩組的肝功能和肝纖維化指標(biāo)均改善，但序貫組較恩替卡韋組改善更明顯。分析原因：首先，恩替卡韋通過(guò)迅速抑制病毒復(fù)制，降低病毒載量，為后續(xù)治療創(chuàng)造有利條件[21；序貫使用聚乙二醇干擾素 α-2b 可以激活宿主的免疫系統(tǒng)，增強(qiáng)機(jī)體對(duì)HBV的免疫應(yīng)答，促進(jìn)病毒的清除和免疫控制，聚乙二醇干擾素 ∝-2b 通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞因子的分泌，促進(jìn)乙肝表面抗原數(shù)值的降低和血清學(xué)轉(zhuǎn)換，兩種藥物協(xié)同治療既能抑制病毒復(fù)制，又能增強(qiáng)免疫應(yīng)答，從而提高臨床治療效果，使得ALT水平復(fù)常[22]。另外，恩替卡韋治療后病毒減少，對(duì)肝細(xì)胞的持續(xù)損傷減輕，從而為肝細(xì)胞的修復(fù)創(chuàng)造條件，聚乙二醇干擾素 α-2b 的免疫調(diào)節(jié)作用能夠抑制肝星狀細(xì)胞的活化和增殖，減少細(xì)胞外基質(zhì)的合成和沉積，幫助減緩或逆轉(zhuǎn)肝纖維化的進(jìn)程，從而改善肝纖維化指標(biāo)，綜合改善肝臟病理狀態(tài)[23]。同時(shí)，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率對(duì)比無(wú)顯著差異表明序貫治療能在保證治療效果的同時(shí)不會(huì)增加副反應(yīng)。同時(shí)，本研究也存在樣本量小、觀察不良反應(yīng)時(shí)間短等局限性，為更好地推廣應(yīng)用該序貫治療方案，后續(xù)仍需開(kāi)展多中心、大樣本、前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究，進(jìn)一步優(yōu)化治療流程，完善不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)與應(yīng)對(duì)體系，確保更多慢性乙型肝炎患者能精準(zhǔn)、安全、有效地接受更優(yōu)的治療方案。

綜上所述，恩替卡韋序貫聚乙二醇干擾素 α-2b 治療慢性乙型肝炎效果好，能減輕患者肝纖維化程度，改善肝功能，且未增加明顯副作用。

參考文獻(xiàn)

[1]KIMSW，YOONJS，LEEM，etal.Towardacompletecurefor chronic hepatitis B： novel therapeutic targets for hepatitis Bvirus[J].Clinical and Molecular Hepatology，2022，28（1）：17-30.

[2]李健，劉中夫.由我國(guó)艾滋病防控成功經(jīng)驗(yàn)探討慢性乙型肝炎防控策略[J].中華肝臟病雜志，2024，32（5）：402-405.

[3]索瑞鑫，康毅，于保鋒，等.合并慢性乙型肝炎的肝癌患者聯(lián)合治療與單一治療預(yù)后比較[J]腫瘤研究與臨床，2024，36（11） ：869-871.

[4]徐如龍，江一平，邱寬.氣血通化方聯(lián)合恩替卡韋對(duì)慢性乙型肝炎患者TBil、LSM及臨床癥狀的影響[J].中西醫(yī)結(jié)合肝病雜志，2024，34（5）：397-400.

[5]曾翔，王黎黎，張少軍，等.健肝樂(lè)顆粒聯(lián)合恩替卡韋治療慢性乙型肝炎肝纖維化患者50例觀察[J].中西醫(yī)結(jié)合肝病雜志，2024，34（4）：360-361.

[6]林金祥，楊可立.PEG-IFN α-2a 與PEG-IFN ∝ -2b 治療慢性乙型肝炎患者療效研究[J].實(shí)用肝臟病雜志，2021，24（1）：27-30.

[7]張麗，馮禧軒，劉飛，等.丙酚替諾福韋聯(lián)合PEG-IFNα-2b治療慢性乙型肝炎患者療效研究[J].實(shí)用肝臟病雜志，2024，27（6）：824-827.

[8]中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì).慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）[J].中華肝臟病雜志，2019，27（12）：938-961.

[9]魯鳳民，于樂(lè)成，高林，等 .HBeAg 陰性慢性乙型肝炎患者停藥后HBsAg可陰轉(zhuǎn)：停藥－治愈策略或許正在來(lái)臨[J].中華醫(yī)學(xué)雜志，2022，102（40）：3160-3166.

[10]苗亮，曹立華，李穎，等.安絡(luò)化纖丸聯(lián)合恩替卡韋治療慢性乙型肝炎的療效[J].西北藥學(xué)雜志，2023，38（6）：198-202.

[11]CHENCH，PENGCY，HUTH，et al.Higher rate ofHBsAg loss after discontinuation of Tenofovir than Entecavir inpatients with chronic hepatitis B[J].Alimentary Pharmacology amp;Therapeutics，2023，58（3）：334-345.

[12]張培源，雷雪，王美玉.恩替卡韋或替諾福韋聯(lián)合PEG-IFN ∝ -2b 對(duì)經(jīng)治慢性乙型肝炎低病毒血癥患者的療效[J]肝臟，2023，28（8）：947-949.

[13]李強(qiáng).PEG-IFN序貫核苷類似物治療 HBeAg 陽(yáng)性慢性乙型肝炎患者的效果評(píng)價(jià)[J].臨床肝膽病雜志，2021，37（4）：881.

[14]王淑清，龔麗娜，陳曉倩，等.FibroTouch 檢測(cè)慢性乙型肝炎患者肝臟硬度與纖維化指標(biāo)的相關(guān)性研究[J].現(xiàn)代消化及介人診療，2023，28（1）：112-116.

[15]安逸遠(yuǎn)，劉俊平，康誼，等.總膽汁酸與乙型肝炎相關(guān)慢加急性肝衰竭患者繼發(fā)感染的關(guān)系[J].中華實(shí)用診斷與治療雜志，2024，38（11）：1111-1116.

[16]王兆飛，管世鶴，陳禮文，等.慢性乙型肝炎患者血清鐵調(diào)素和鐵代謝指標(biāo)及體外HBV轉(zhuǎn)染 Huh7 細(xì)胞鐵調(diào)素水平變化[J].實(shí)用肝臟病雜志，2020，23（2）：183-186.

[17]虞珊珊，張業(yè)婷，王元鵬，等.慢性乙型肝炎患者血清MMP-1、MMP-2、TIMP-1和HIF-1α 變化及其臨床意義探討[J].實(shí)用肝臟病雜志，2024，27（3）：329-332.

[18]羅良德，任成果，王守軍，等.恩替卡韋聯(lián)合多烯磷脂酰膽堿治療慢性乙型肝炎合并NASH患者療效研究[J]. 實(shí)用肝臟病雜志，2024，27（3）：333-336.

[19]金晶晶，金丹丹.健脾清熱方輔助治療對(duì)慢性乙型肝炎患者肝功能，免疫功能和血清 HBsAg 水平的影響[J].中華醫(yī)院感染學(xué)雜志，2024，34（14）：2108-2112.

[20]謝宗恕，李日林，李濤，等.強(qiáng)肝膠囊聯(lián)合丙酚替諾福韋治療恩替卡韋應(yīng)答不佳的慢性乙型肝炎的臨床研究[J].現(xiàn)代藥物與臨床，2024，39（1）：181-185.

[21]李長(zhǎng)安，趙巍峰，劉淑媛，等.核苷類似物序貫聯(lián)合聚乙二醇干擾素 α_-2b 治療乙型肝炎表面抗原低水平慢性乙型肝炎患者療效觀察[J].新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2022，39（4）：323-329.

[22]鄭金蓮，趙安靜，陳瑞霞，等.PEG-IFN- ∝ -2b 聯(lián)合恩替卡韋對(duì)慢性乙型肝炎病毒高載量患者臨床效果研究[J].中國(guó)預(yù)防醫(yī)學(xué)雜志，2020，21（10）：1125-1128.

[23]賈婷，李俊義，張秀靈，等.恩替卡韋聯(lián)合聚乙二醇干擾素∝-2b 治療低水平血清HBsAg陽(yáng)性的慢性乙型肝炎患者療效研究[J].實(shí)用肝臟病雜志，2022，25（4）：488-491.