蘆可替尼治療骨髓纖維化的療效與安全性

中圖分類號R559；R969.3 文獻標志碼A 文章編號 1001-0408（2025）14-1781-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2025.14.16

ABSTRACTOBJECTIVETo explore the eficacyand safetyof ruxolib in the treatmentof myelofibrosis （MF）.METHODS Aretrospectivecollctionofdata wasconductedon42MFpatients whoweretreated withruxolitibinastandardized manerfor morethan6monthsintheThirdPeople'sHospitalofBengbufromSeptember2018toApril2024.Theclinicalsymptomscores， spleensizereduction，andMFgradingof thepatientsbeforeandaftertreatment wereanalyzed.Addionally，theoccurrenceof adverse reactions withacausalityassessmentresultof“definite”“probable”or“posible”wasrecorded.Thepatients’survival status was follwedup.RESULTS After6monthsof reatment，both clinicalsymptomscoresandthetotalscore weresignificantly decreased than before treatment （ ?Plt;0.05 ）.The length and thickness of the spleen were significantly shorter than before treatment （ ?lt;0.05 ）.MFclasificationin5patients decreasedby1levelcompared with baseline，1casewas level2and droppedto level0， 14patientsremained stable.Themainadversereactionswereanemia（26cases），thrombocytopenia（14cases），infection（11 cases），and gastrointestinal discomfort （9 cases）.Thirty-nine patients survived，with a survival rate of 92.86% .CONCLUSIONS RuxolitinibcanefectivelyimprovetheclinicalsymptomsofpatientswithMF，shrinkthesplee，stabilizeandevenimproveMF grading，andholdspromiseforbringinglong-termsurvivalbenefitstoMFpatients.Adversereactionsaremainlyanemia， thrombocytopenia，infection and gastrointestinal discomfort.

KEYWORDSruxolitinib；myelofibrosis；efficacy；safety

經(jīng)典型骨髓增殖性腫瘤（myeloproliferativeneo-plasms，MPNs）是一組由造血干細胞克隆性增殖引起的疾病，包括原發(fā)性骨髓纖維化（primarymyelofibrosis，PMF）、原發(fā)性血小板增多癥（essentialthrombocythemia，ET）和真性紅細胞增多癥（polycythemiavera，PV）[]。隨著疾病的進展，部分ET和PV患者亦可在后期進展為骨髓纖維化（myelofibrosis，MF），即繼發(fā)性 MF^[2] ；同時，繼發(fā)于ET和PV的MF被分別稱為ET后骨髓纖維化（postessentialthrombocythemiamyelofibrosis，PET-MF）和PV后骨髓纖維化（post-polycythemiaveramyelofibrosis，PPV-MF）。MF的臨床表現(xiàn)包括血細胞進行性下降、肝脾腫大和全身體質(zhì)性癥狀（如發(fā)熱、乏力、盜汗、體重減輕等），且轉(zhuǎn)化為白血病的風(fēng)險極高，嚴重影響患者的生存質(zhì)量和生存期]

有研究報道，Janus激酶/信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄活化因子（Januskinase/signal transducer and activatorof transcrip-tion，JAK/STAT信號通路與MPNs發(fā)病及纖維化進展緊密相關(guān)[。蘆可替尼作為JAK1/JAK2激酶抑制劑，可通過抑制JAK/STAT信號通路來發(fā)揮治療MF的作用4]。該藥于2017年在我國獲批上市，用于中高危PMF和繼發(fā)性MF成年患者治療疾病相關(guān)的脾腫大或疾病相關(guān)癥狀?！对l(fā)性骨髓纖維化診斷與治療中國指南（2019年版）》和《CSCO惡性血液病診療指南（2024）》均將蘆可替尼列為中高危PMF的一線治療方案。國內(nèi)外開展的前瞻性研究結(jié)果顯示，與安慰劑和最佳可用療法（羥基脲、雄激素、糖皮質(zhì)激素、免疫調(diào)節(jié)劑等單藥或聯(lián)合治療）比較，蘆可替尼治療MF的效果更好[7-9]。但真實世界研究發(fā)現(xiàn)，初診時有三分之一的MF患者合并血小板計數(shù) lt;50×10⁹L^-1 ，且隨著病情進展，其血小板減少發(fā)生率逐漸升高，因此對于此類患者可供選擇的治療手段極其有限，且療效欠佳[10-]。然而相關(guān)指南[5-]、研究[7-9]以及蘆可替尼說明書均未納入血小板計數(shù) lt;50×10⁹ L^-1 的患者。有學(xué)者認為，血小板計數(shù) lt;50×10⁹L^-1 不應(yīng)視為蘆可替尼的絕對禁忌證。基于此，本研究擴大了患者人群，納入了血小板計數(shù) lt;50×10⁹L^-1 的患者，回顧性分析了真實世界中蘆可替尼治療MF的療效與安全性，旨在為臨床用藥提供依據(jù)。

1資料與方法

1.1納入與排除標準

本研究的納入標準為：（1）年齡 ?18 歲；（2）明確診斷為MF（包括PMF、PET-MF、PPV-MF），診斷時患者均完善骨髓活檢病理檢查，符合相關(guān)指南[5一的診斷標準；（3）規(guī)范化使用蘆可替尼超過6個月；（4）有完整的診療及隨訪資料。

本研究的排除標準為：（1）對蘆可替尼過敏者；（2）合并嚴重心、肺、肝、腎等臟器功能不全者；（3）合并其他血液系統(tǒng)疾病或?qū)嶓w腫瘤者；（4）合并心理、精神疾病者；（5）聯(lián)合應(yīng)用其他藥物治療者。

1.2 資料來源

回顧性收集2018年9月至2024年4月于蚌埠市第三人民醫(yī)院就診且規(guī)范使用蘆可替尼超過6個月的MF患者的資料。收集如下信息：患者的性別、年齡、疾病類型、蘆可替尼用法用量（包括劑量調(diào)整）等。本研究方案經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準，批準文號：倫科批字[2023]第L8號。

1.3蘆可替尼的用法用量

患者均給予磷酸蘆可替尼片[瑞士NovartisPharmaSteinAG，國藥準字HJ20170134，規(guī)格 5mg （以蘆可替尼計）]。治療期間根據(jù)患者的血小板計數(shù)、治療效果及不良反應(yīng)發(fā)生情況，調(diào)整蘆可替尼的劑量，最高為 20mg ，bid，最低為 5mg ，bid。如果治療期間患者的血小板計數(shù) lt;50×10⁹L^-1 、中性粒細胞計數(shù) lt;0.5×10⁹L^-1 ，則暫停用藥。

1.4 觀察指標

1.4.1 臨床癥狀評分

采用MPN總癥狀評估量表（MPN-SAF-TSS，簡稱MPN-10）評估患者治療6個月后的臨床癥狀評分，該量表包括疲乏感、專注度下降、早飽、遲鈍等10項指標，每項評分為 0～10 分，單項分數(shù)或總分數(shù)越高，均表示癥狀越嚴重。同時，記錄治療后MPN-10總分下降 ?50% 的患者例數(shù)。

1.4.2 脾臟縮小情況

采用腹部彩超監(jiān)測患者治療前后脾臟的長徑、厚 徑。記錄脾臟長徑、厚徑縮小 ≥35% 的患者例數(shù)。

1.4.3 MF改善情況

采用細胞學(xué)分析和網(wǎng)狀纖維染色進行骨髓活檢病理檢查，并參照相關(guān)指南5一判斷MF分級。具體分級標準為——MF-0：散在線性網(wǎng)狀纖維，無交叉，相當于正常骨髓；MF-1：疏松的網(wǎng)狀纖維，伴有較多交叉，特別是血管周圍；MF-2：彌漫且濃密的網(wǎng)狀纖維增多，伴有廣泛交叉，偶爾僅有局灶性膠原纖維和（或）局灶性骨硬化；MF-3：彌漫且濃密的網(wǎng)狀纖維增多，伴有廣泛交叉，有粗膠原纖維束，常伴有顯著的骨硬化。

1.4.4不良反應(yīng)發(fā)生情況

參考《不良反應(yīng)事件評判標準（CTCAE）4.03》評價患者的藥物不良反應(yīng)（adversedrugreaction，ADR）發(fā)生情況，分為1級：輕度；2級：中度；3級：嚴重或致殘；4級：危及生命;5級：死亡[2]。采用世界衛(wèi)生組織烏普薩拉監(jiān)測中心因果關(guān)系分類系統(tǒng)判定ADR與使用藥物的關(guān)聯(lián)性，分為“肯定”“很可能”“可能有關(guān)”“可能無關(guān)”“待評價”“無法評價\"[13]。對關(guān)聯(lián)性評價結(jié)果為“肯定”\"很可能”“可能有關(guān)”的ADR進行統(tǒng)計。

1.4.5 隨訪患者的生存情況

通過再住院、門診或電話隨訪患者的生存情況。隨訪截止日期為2024年10月31日。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS26.0軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。不符合正態(tài)分布的計量資料以 M（P_²⁵，P_⁷⁵） 表示，采用Wilcoxon符號秩和檢驗；計數(shù)資料以例數(shù)或率表示，采用 χ² 檢驗或Fisher's精確檢驗。檢驗水準 α=0.05 。

2 結(jié)果

2.1患者的基本資料

共納入42例患者，其中男性26例，女性16例，中位年齡為72.5（67.0，80.0）歲。患者的基本資料見表1。

2.2患者的蘆可替尼起始劑量使用情況

42例患者中，2例患者血小板計數(shù) lt;50×10⁹L^-1 ，且患者脾臟明顯增大，體質(zhì)性癥狀明顯，采用最低劑量5mg，bid治療；2例患者因治療后血小板計數(shù)增加，故增加劑量至 10mg ，bid;4例患者因經(jīng)濟困難或并發(fā)癥等原因，選擇蘆可替尼起始劑量比適用劑量低1級的劑量（ 20mg bid和 15mg ，bid各2例）。結(jié)果見表2。

2.3 治療后患者的臨床癥狀評分

治療6個月后，33例患者的MPN-10總分較治療前降低，其中22例患者的MPN-10總分下降 ?50% （包括2例血小板計數(shù) lt;50×10⁹L^-1"患者）；8例患者的MPN-10總分較治療前升高；1例患者的MPN-10總分與治療前保持不變。

表1患者的基本資料（ n=42 ）

a：根據(jù)國際預(yù)后積分系統(tǒng)（IPSS）、動態(tài)國際預(yù)后積分系統(tǒng)（DIPSS）或DIPSS-Plus預(yù)后積分系統(tǒng)對確診后的患者進行預(yù)后分級。

表2患者的蘆可替尼起始劑量使用情況

治療6個月后，患者的MPN-10各單項臨床癥狀評分及總分均顯著低于治療前（ ?lt;0.05 ）。結(jié)果見表3。

表3治療后患者的臨床癥狀評分結(jié)果 [M（P₂₅，P₇₅），n= 42，分]

a：與治療前比較， ?Plt;0.05 0

2.4治療后患者的脾臟縮小情況

治療6個月后，27例患者脾臟縮小，其中24例患者的脾臟長徑和/或厚徑縮?。ò?例血小板計數(shù) lt;50× 10⁹L^-1 的患者）。10例患者的脾臟長徑縮小 ?35% ，8例患者的厚徑縮小 ?35% ，8例患者的脾臟長徑和厚徑同時縮小 ?35% 。治療前12例脾臟正?；颊咴谥委熀笃⑴K仍正常（包括1例治療前脾大患者因巨脾行脾切除術(shù)）。

治療6個月后，患者的脾臟長徑、厚徑均顯著短于治療前 （Plt;0.05 ）。結(jié)果見表4。

表4治療后患者的脾臟縮小情況 [M（P₂₅，P₇₅），n=42 cm]

a：與治療前比較， .Plt;0.05 0

2.5 治療后患者的MF改善情況

治療6個月后，僅獲取24例患者的骨髓活檢病理報告，其中5例患者的MF分級較基線下降1級，1例由MF-2級下降至MF-0級，14例MF分級未發(fā)生變化，4例MF分級較基線加重1級。

2.6 患者的ADR發(fā)生情況

42例患者中，36例患者發(fā)生了1種或多種ADR，共71例次，其中13例次為3/4級。6例患者因不良事件導(dǎo)致蘆可替尼減量或治療暫停，待不良事件好轉(zhuǎn)后再次予以蘆可替尼；2例患者因進展為急性髓系白血病而停藥。

血液學(xué)不良事件以貧血最多，其次為血小板減少，且多見于開始治療的2個月內(nèi)；所有發(fā)生3/4級貧血的患者經(jīng)積極輸注紅細胞后，貧血癥狀改善；發(fā)生3/4級血小板減少的患者經(jīng)蘆可替尼減量后，逐漸恢復(fù)。

非血液學(xué)不良事件以感染為主，其次為胃腸道不適（腹瀉、腹脹、消化道出血）。感染主要包括上呼吸道感染（1例血小板計數(shù) lt;50×10⁹L^-1 患者為1/2級）、肺炎、腸傷寒、尿路感染。大多數(shù)患者經(jīng)積極抗感染治療后恢復(fù)。僅1例患者因肺炎進展為重癥肺炎入住ICU，經(jīng)積極抗感染、呼吸機輔助通氣后，轉(zhuǎn)入普通病房，好轉(zhuǎn)后出院，后續(xù)繼續(xù)應(yīng)用小劑量蘆可替尼治療。出現(xiàn)胃腸道不適的患者中，1例行巨脾切除術(shù)患者因在治療期間出現(xiàn)消化道出血而停藥，經(jīng)積極治療后好轉(zhuǎn)，此后未再用藥。結(jié)果見表5。

表5患者的ADR發(fā)生情況

2.7 治療后患者的生存狀況

截至隨訪結(jié)束，患者的中位隨訪時間為22.5（13.8，35.3）個月。42例患者中，39例患者存活，生存率為92.86% （包括2例血小板計數(shù) lt;50×10⁹L^-1 患者）。3例患者分別在隨訪的第8個月、13個月、22個月時死亡，死亡原因為感染1例、心力衰竭2例，IPSS評分均為高危；有2例患者分別在隨訪的第8個月、22個月時進展為急性髓系白血病后的1個月內(nèi)死亡，其初診時的外周血片中原始細胞比值為 2% ，其中1例為復(fù)雜染色體核型。經(jīng)本研究組推測，3例患者的死亡與使用蘆可替尼不存在直接關(guān)系。

3 討論

MF是一種BCR：：ABL[9號染色體長臂上原癌基因（C-ABL）易位至22號染色體長臂的斷裂點集中區(qū)（BCR），形成bcr/abl融合基因，即breakpointclusterregion-Abelson]陰性的MPN，包括PMF、PET-MF及PPV-MF。該病的治療原則為減輕患者癥狀、縮小腫大脾臟、改善甚至逆轉(zhuǎn)MF、延長患者生存時間、提高生存質(zhì)量。國內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)，蘆可替尼可通過抑制JAK/STAT信號通路來抑制MF相關(guān)的炎癥反應(yīng)和纖維化過程，從而改善MF的相關(guān)癥狀，延緩疾病的進展[4，8-9.14]。

本研究結(jié)果顯示，治療6個月后， 78.57% 患者（33/42）的MPN-10總分較治療前有不同程度的降低，其中52.38% 患者（22/42）的MPN-10總分下降 ?50% ，與之前研究報道的結(jié)果（ 49% 相近，但比COMFORT-I研究結(jié)果 45.9% ）[1偏高。筆者分析其原因可能是本研究治療時間為6個月，比COMFORT-I研究的治療時間（24周）稍長?；颊叩腗PN-10各單項臨床癥狀評分及總分均較治療前顯著下降，這提示蘆可替尼能有效改善MF患者的臨床癥狀，且隨著治療時間延長，MPN-10評分下降可能更明顯。

一項隨機雙盲對照研究結(jié)果顯示，蘆可替尼治療24周后，所有患者的脾臟都出現(xiàn)了一定程度的縮小，且較基線縮小 ?35% 的患者占 41.9%^[7] 。本研究結(jié)果顯示，治療6個月后， 90.00% 患者（27/30）的脾臟出現(xiàn)一定程度的縮小，其中脾臟長徑和厚徑縮小 ?35% 的患者比例分別為 33.33%（10/30） 和 26.67%（8/30） ，較文獻報道的結(jié)果0 （41.9% 偏低，其原因可能是評估脾臟變化的標準不同，既往研究多采用磁共振成像或電子計算機斷層掃描評估脾臟變化[4，7-9.16]。然而，臨床上由于檢查費用和醫(yī)源性輻射等原因，大多患者采用腹部彩超評估脾臟變化。

有學(xué)者認為，MF分級可作為預(yù)測MPN患者預(yù)后的影響因子[。關(guān)于蘆可替尼的長期療效研究發(fā)現(xiàn)，與最佳可用療法相比，蘆可替尼能改善或穩(wěn)定MF患者的MF分級，且蘆可替尼長期治療可能逆轉(zhuǎn)或顯著延緩?fù)砥贛F患者的MF進展[14]。本研究結(jié)果顯示，治療6個月后， 83.33% 患者（20/24）的MF分級穩(wěn)定 （14/24，58.33% ，

MF分級未發(fā)生變化）或明顯改善 （6/24，25.00% ，MF分級發(fā)生降級），穩(wěn)定比例與國內(nèi)學(xué)者的研究結(jié)果（ 57.14% ）[18]接近，但本研究的MF改善比例較文獻研究結(jié)果0 35.71% [偏低，這可能與本研究的治療時間較短或部分患者的蘆可替尼用藥劑量偏低有關(guān)。一項多中心研究的多因素分析結(jié)果顯示，第12周時蘆可替尼劑量 ? 10mg ，bid，首選蘆可替尼治療是脾臟縮小反應(yīng)率較高的獨立因素；單因素分析結(jié)果顯示，第12周時蘆可替尼劑量 ?10mg ，bid是癥狀是否得到改善的唯一影響因素[]。這一結(jié)果提示，蘆可替尼劑量降低或者治療延遲可能會影響患者的療效。

生理情況下的JAK/STAT信號通路積極參與了機體細胞的增殖和基因的分化，可通過調(diào)控其下游信號通路，發(fā)揮其對機體造血功能與免疫功能穩(wěn)態(tài)的正向調(diào)控作用[20]。蘆可替尼為JAK1/JAK2激酶抑制劑，可抑制機體的正常造血功能2]。本研究發(fā)現(xiàn)，貧血是蘆可替尼最為常見的血液學(xué)不良事件，其次為血小板減少，且多見于開始治療的2個月內(nèi)。雖然血液學(xué)不良事件發(fā)生率相對較高，但經(jīng)積極輸血、調(diào)整蘆可替尼用藥劑量或停藥后，患者的癥狀得到改善。

非血液學(xué)不良事件以感染最為常見，多發(fā)生于呼吸道、消化道和泌尿道，大多數(shù)患者的感染癥狀較輕微，僅2例患者發(fā)生3/4級感染，經(jīng)過積極治療后好轉(zhuǎn)，僅1例患者進展為重癥肺炎。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，無論是先天性免疫系統(tǒng)還是獲得性免疫系統(tǒng)均可成為蘆可替尼的抑制目標，包括樹突狀細胞、輔助性T細胞及調(diào)節(jié)性T細胞等；使用蘆可替尼后，機體的樹突狀細胞數(shù)量減少、功能損傷，進而抑制T細胞的正常激活，且治療后患者的調(diào)節(jié)性T細胞數(shù)量與功能均會受到影響，這種影響是無法逆轉(zhuǎn)的[22-23]。本研究中，感染的發(fā)生占比為 15.49% （11/71）。這提示蘆可替尼可能會抑制機體的正常免疫功能，應(yīng)用蘆可替尼時應(yīng)防止或控制感染的發(fā)生。胃腸道不適的發(fā)生占比為 12.68% （9/71），較文獻報道結(jié)果（ 39.5% 2偏低，這可能與本研究的隨訪時間較短有關(guān)。此外，轉(zhuǎn)氨酶升高、肌酐升高、水腫等不良事件也有發(fā)生。因此應(yīng)用蘆可替尼時應(yīng)復(fù)查患者的血常規(guī)、肝腎功能，如有異常盡早干預(yù)。截至隨訪結(jié)束，有39例患者存活，生存率為 92.86% 。這提示蘆可替尼有望為MF患者帶來長期生存，但長期生存率尚需進一步隨訪。

此外，本研究中，納入了2例血小板計數(shù) lt;50×10⁹L^-1 的患者，經(jīng)過與患者充分溝通后，均自愿采用蘆可替尼最低劑量（ 5mg ，bid）治療，治療后2例患者的MPN-10總分均較治療前下降 ?50% ，脾臟長徑與厚徑均較治療前下降，但未達到縮小 ?35% ；均未復(fù)查骨髓活檢病理，MF改善情況不明；其中1例患者發(fā)生1/2級上呼吸道感染，經(jīng)過積極治療后好轉(zhuǎn)，1例未見明顯ADR發(fā)生；治療后這2例患者的血小板均較治療前有所上升。這提示對于血小板計數(shù) lt;50×10⁹L^-1 的患者，蘆可替尼也可以改善其臨床癥狀、縮小脾臟。血小板計數(shù) lt;50×10⁹L^-1 不應(yīng)視為蘆可替尼治療的絕對禁忌證，臨床上可根據(jù)患者的情況評估風(fēng)險與收益，在患者知情同意下，試行蘆可替尼治療[1]。但鑒于本研究僅納入2例血小板計數(shù) lt;50× 10⁹L^-1 的患者，尚需擴大樣本量進一步證實。

綜上所述，蘆可替尼能有效改善MF患者的臨床癥狀，縮小脾臟，穩(wěn)定甚至改善MF分級，有望為MF患者帶來長期生存獲益；ADR主要為貧血、血小板減少、感染及胃腸道不適。本研究的局限性為：（1）本文為單中心回顧性研究，納入的樣本量較少，隨訪時間較短，結(jié)果可能存在一定偏倚；（2）由于蘆可替尼作為MF一線治療的療效數(shù)據(jù)已明確，且有研究以單藥蘆可替尼的脾臟反應(yīng)率、生存期為參照[9，15，17]，所以本研究未設(shè)置對照組。因此，本文所得結(jié)論尚需更多大樣本（尤其是納人血小板計數(shù) lt;50×10⁹L^-1 患者）多中心對照研究進一步證實。

參考文獻

[1]MEADAJ，MULLALLYA.Myeloproliferative neoplasm stem cells[J].Blo0d，2017，129（12） ：1607-1616.

[2]TEFFERI A，GUGLIELMELLI P，LARSON D R，et al. Long-term survival and blast transformation in molecularlyannotated essential thrombocythemia，polycythemia vera，and myelofibrosis[J]. Blood，2014，124（16） ： 2507- 2513.

[3]ZAHRAA，SALAMAME，CARREAUN，etal.Bone marrow fibrosisin myelofibrosis：pathogenesis，prognosis and targeted strategies[J].Haematologica，2016，101（6）： 660-671.

[4]VERSTOVSEK S，GOTLIB J，MESA R A，et al. Longterm survival in patients treated with ruxolitinib for myelofibrosis：COMFORT- I and- II pooled analyses[J].JHematol Oncol，2017，10（1）：156.

[5]中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會白血病淋巴瘤學(xué)組，肖志堅，王 建祥.原發(fā)性骨髓纖維化診斷與治療中國指南：2019年 版[J].中華血液學(xué)雜志，2019，40（1）：1-7.

[6]中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）.CSCO惡性血液病診療指 南：2024[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2024：345-368.

[7]VERSTOVSEK S，MESA R A，GOTLIB J，et al. A double-blind，placebo-controlled trial of ruxolitinib for myelofibrosis[J].NEnglJMed，2012，366（9）：799-807.

[8]HARRISONCN，VANNUCCHIAM，KILADJIANJJ， et al.Long-term findings from COMFORT- II，a phase 3 study of ruxolitinib vs best available therapy for myelofibrosis[J].Leukemia，2016，30（8）：1701-1707.

[9]金潔，杜欣，周道斌，等.JAK抑制劑蘆可替尼治療中國 骨髓纖維化患者的療效和安全性：A2202隨訪一年結(jié)果 [J].中華血液學(xué)雜志，2016，37（10）：858-863.

[10]MASAROVAL，MESARA，HERNANDEZ-BOLUDA J C，et al.Severe thrombocytopenia in myelofibrosisis more prevalent than previously reported[J].Leuk Res， 2020，91：106338.

[11]張奇，崔渤莉，費海榮，等.蘆可替尼治療血小板減少骨 髓纖維化的有效性和安全性[J].青島大學(xué)學(xué)報（醫(yī)學(xué) 版），2025，61（1）：29-33.

[12]US Department of Health and Human Services，National Institutes of Health，National Cancer Institute. Common Terminology Criteria for Adverse Events（CTCAE），version 4.03[EB/OL]. [2024-12-01].http：//www.eortc.be/services/doc/ctc/ctcae_4.03_2010-06-14_quickreference_5x7. pdf.

[13]WHO.The use of the WHO-UMC system for standardised case causality assessment[EB/OL]. [2024-12-02]. https ：// www.who.int/publications/m/item/WHO-causality-assessment.

[14]KVASNICKA H M，THIELE J，BUESO-RAMOS C E，et al.Long-term effects of ruxolitinib versus best available therapy on bone marrow fibrosis in patients with myelofibrosis[J]. JHematol Oncol，2018，11（1） ：42.

[15]張雪皎，王躍，譚云山，等.蘆可替尼治療骨髓纖維化患 者的療效及其預(yù)測模型[J].中國癌癥防治雜志，2021，13 （4）：370-375.

[16]JUNG C W，SHIH L Y，XIAO Z J，et al. Efficacy and safetyof ruxolitinib in Asian patients with myelofibrosis [J].Leuk Lymphoma，2015，56（7）：2067-2074.

[17]HOW J，HOBBS G S.A practical guide for using myelofibrosis prognostic models in the clinic[J].J Natl Compr Canc Netw，2020，18（9）：1271-1278.

[18]羅潔，譚雅嫻，黃繼賢，等.蘆可替尼治療骨髓纖維化階 段性療效及安全性評估[J].實用醫(yī)學(xué)雜志，2021，37（9）： 1187-1192.

[19]GUPTA V， GRIESSHAMMER M，MARTINO B， et al. Poster presentation at 23rd congress of the European Hematology Association[M]. Stockholm：Sweden，2018： PF616.

[20]于淮海，孫雨飛，金昌洙，等.信號傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子 信號通路在自然殺傷細胞研究中的進展[J].轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)雜 志，2018，7（3）：189-193.

[21]YANG Y F，LUO H M，ZHENG Y H，et al. Low-dose ruxolitinib shows effective in treating myelofibrosis[J]. Ann Hematol，2021，100（1） ：135-141.

[22]ELLI E M，BARATE C，MENDICINO F， et al. Mechanisms underlying the anti-inflammatoryand immunosuppressive activity of ruxolitinib[J]. Front Oncol，2019，9： 1186.

[23]BARONE M，CATANI L，RICCI F，et al. The role of circulating monocytes and JAK inhibition in the infectiousdriven inflammatory response of myelofibrosis[J]. Oncoimmunology，2020，9（1）：1782575.

[24]AL-ALI H K，GRIESSHAMMER M，F(xiàn)OLTZ L，et al. Primary analysis of JUMP，a phase 3b，expanded-access study evaluating the safety and efficacy of ruxolitinib in patients with myelofibrosis，including those with low platelet counts[J].Br JHaematol，2020，189（5） ：888-903. （收稿日期：2024-12-16修回日期：2025-06-07）