慢加急性肝衰竭的證候演變及證治思路

通信作者：，keweisun550@163.com（ORCID：0000-0002-9734-3717）

基金項(xiàng)目：國(guó)家科技重大專項(xiàng)（2008ZX10005-007）；國(guó)家中醫(yī)藥管理局高水平中醫(yī)藥重點(diǎn)學(xué)科建設(shè)項(xiàng)目（zyzdxk-2023146）；國(guó)家中醫(yī)臨床研究基地業(yè)務(wù)建設(shè)科研專項(xiàng)（JDZX2012061）；國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目（81973833，81673959）；國(guó)家中醫(yī)藥管理局科研基金（JDZX2012061）；湖南省自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目（2025JJ50697，2020JJ4475）

Syndrome evolution of acute-on-chronic liver failure and ideas for diagnosis and treatment

ZHANGQianqian，HUANGYu，SUNKewei

DepartmentofHepatology，TheFirstHospitalofHunan UniversityofChineseMedicine，Changsha41oo7，China

Corresponding author： SUN Kewei， keweisun550@163.com （ORCID： 0000-0002-9734-3717）

Abstract：Acute-on-chronicliverfailure（ACLF）isanacuteandcriticalilnesswithahighshort-termmortalityrate，andcurent therapiesmainlyfocusoneliminationofcauses，ogansupport，andpreventionofcomplications.Althoughlivertransplantatioisthe mostffectivetreatentmodlity，itslinicalaplicatioislmited，andtraditioalCineemedicinehassownsigantadantags andcharacteristicsinereametofCLF.IntradioalCesmedice，ACLFislasifditoesecategoryasseasuch as“jaundice”，andunliketraditional jaundice whichis mostlycharacterizedbyexcessandheatsydromes，thesyndromeofACLFhas graduallytransformedfromYang jaundice toYin jaundiceduetothechangingdiseasespectrumofACLF.Withreferencetothe pathogenesisofCLFinWestemedicieandtraditioalCnesemedicieteois，thisaticledsusss tesentialpatogisf ACLFintraditional Chinesemedicine，explorestheevolutionofACLFsyndromes，andreviewstheresearchadvancesintheclinical effcacyndmechanismsoftraditionalChinesemedicinebasedonthetre-factordiferentiation-basedtreatmentofdamp-eatblood stasis-heat，andspleendeficiency，aswellasthesafetyofsplen-strengtheningandYang-warmingrugsintheclinicaltreamentof ACLF，in order to provide ideas，methods，and evidence forthe applicationof traditional Chinese medicine in ACLF.

Key Words：Acute-On-Chronic Liver Failure; Symptom Complex;DampnessHeat; Stagnant Heat; Spleen Deficiency

Research funding：National ScienceandTechnology MajorProject（2008ZX10oo5-007）；High Level KeyDiscipline ConstructionProjectof Traditional Chinese Medicinebythe StateAdministrationofTraditional Chinese Medicine（yzdxk2023146）；National Traditional Chinese Medicine Clinical Research Base Business Contruction Research Special Project （JDZX2012061）；GeneralProjectofNationalNaturalScienceFoundationof China（81973833，81673959）；ScientificResearch

Fundof StateAdministrationofTraditionalChineseMedicine（JDZX2ol2061）；GeneralProjetofNatural ScienceFoundationof Hunan Province（2025JJ50697，2020JJ4475）

慢加急性肝衰竭（ACLF）是在慢性肝病基礎(chǔ)上發(fā)生的以肝功能衰竭為主要特征，伴或不伴有肝外器官衰竭的臨床綜合征[1]。目前ACLF的治療手段以消除誘因、器官支持及預(yù)防并發(fā)癥為主，但仍有超過 30% 的患者在30天內(nèi)因多器官功能衰竭死亡[2]。近年來，中醫(yī)藥基于整體觀念指導(dǎo)下的個(gè)體化辨證論治方案，在ACLF治療中展示出獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，其通過多靶點(diǎn)多方面作用促進(jìn)肝功能恢復(fù)，減少并發(fā)癥發(fā)生，從而降低病死率，逐步確立在終末期肝病綜合治療體系中的重要地位。系統(tǒng)、全面了解ACLF中醫(yī)病機(jī)和證候衍變規(guī)律，對(duì)進(jìn)一步提高中醫(yī)治療ACLF的療效有重要意義。

1近年ACLF發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展對(duì)中醫(yī)治療ACLF的啟示

1995年，ACLF的概念被首次提出，該定義強(qiáng)調(diào)慢性持續(xù)性肝損傷和急性打擊雙重?fù)p傷模式共存，以區(qū)別于急性肝衰竭和慢性肝衰竭，為肝衰竭領(lǐng)域奠定了重要基礎(chǔ)。但此后多年，ACLF相關(guān)研究進(jìn)展比較有限。2013年，歐洲肝病學(xué)會(huì)（EASL）CANONIC研究提出ACLF的臨床特征：以肝功能急性失代償、多器官衰竭和28天高病死率為主要表現(xiàn)，其病死率顯著高于肝硬化急性失代償（acutedecompensation，AD）；合并腎衰竭和肝性腦病患者病死率最高;病程具有可逆性，早期干預(yù)至關(guān)重要；感染及全身炎癥反應(yīng)綜合征（SIRS）是疾病進(jìn)展的重要因素。該研究首次提出ACLF與AD的差異，并強(qiáng)調(diào)亟需更多循證醫(yī)學(xué)證據(jù)以定義ACLF[3]。此后，有關(guān)ACLF的發(fā)病機(jī)制與臨床研究取得重要進(jìn)展，亞太肝病學(xué)會(huì)（APASL）[4]、美國(guó)胃腸病學(xué)會(huì)[5]、中華醫(yī)學(xué)會(huì)中國(guó)重癥乙型肝炎研究小組（COSSH）[6]、EASL[7]和北美終末期肝病研究聯(lián)盟（NACSELD）[8]等國(guó)內(nèi)外專業(yè)團(tuán)體相繼推出ACLF指南/共識(shí)。雖然各指南在基礎(chǔ)慢性肝病疾病譜（如EASL僅針對(duì)肝硬化，而中華醫(yī)學(xué)會(huì)和APASL涵蓋慢性肝炎至肝硬化）、診斷與預(yù)后指標(biāo)、近期病死率及指定目標(biāo)（如APASL側(cè)重于肝衰竭為核心事件，EASL則強(qiáng)調(diào)肝硬化基礎(chǔ)上的多器官衰竭和全身性炎癥反應(yīng)）等方面存在差異。但其發(fā)病機(jī)制基本一致，即在不同程度慢性肝病基礎(chǔ)上，由病毒、酒精、藥物、感染等因素誘發(fā)，發(fā)生肝損傷，進(jìn)而引起全身炎癥反應(yīng)和免疫紊亂/衰竭，最終導(dǎo)致多器官功能衰竭。研究表明，炎癥程度和免疫功能狀態(tài)與ACLF的嚴(yán)重程度及病死率密切相關(guān)[9-10]

近年來，國(guó)內(nèi)學(xué)者采用慢性肝炎 $$ 肝硬化 $$ 肝衰竭前期 $$ 肝衰竭患者外周血PBMC轉(zhuǎn)錄組學(xué)研究，揭示慢性乙型肝炎重癥化過程的病理生理機(jī)制，證實(shí)病毒、免疫、炎癥和代謝等因素全程參與該過程，其中，免疫失衡 $$ 代謝紊亂 $$ 炎癥是ACLF重癥化的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，這一發(fā)現(xiàn)與前述觀點(diǎn)相互印證[]。因此，不同診斷標(biāo)準(zhǔn)可反映ACLF病程中的不同階段和制定目的（圖1）。如符合NACSELD診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者病死率最高，因其標(biāo)準(zhǔn)偏重于疾病晚期；符合APASL診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者病死率最低，因其標(biāo)準(zhǔn)偏重于疾病早期[12];EASL診斷標(biāo)準(zhǔn)以28天高病死率為特征，主要目標(biāo)是為病情評(píng)估和肝移植適應(yīng)證篩選提供依據(jù)，同時(shí)強(qiáng)調(diào)該病程具有可逆性，早期干預(yù)至關(guān)重要。APASL診斷標(biāo)準(zhǔn)偏重于疾病早期，涵蓋部分AD患者。2018年，中國(guó)肝衰竭診療指南創(chuàng)新性提出“肝衰竭前期”概念，基于ACLF臨床實(shí)際，為早期診斷和治療關(guān)口前移提供了重要指導(dǎo)，以期減少不可逆晚期病例的發(fā)生。

EASL-CANONIC研究提出的PIRO概念[Predisposition（基礎(chǔ)肝病程度）Injury（誘因）Response（炎癥）和Organfailure（臟器衰竭）]對(duì)ACLF的發(fā)病機(jī)制、預(yù)后評(píng)估和治療策略具有較好的指導(dǎo)價(jià)值。臨床上，ACLF患者的基礎(chǔ)肝病狀態(tài)（P）如ACLF-A/B/C型（分別基于慢性肝炎/代償期肝硬化/失代償期肝硬化）雖然無法被選擇，但對(duì)誘因（I）可采取有效干預(yù)措施（如強(qiáng)效抗病毒治療、戒酒等）。鑒于一旦進(jìn)展至多器官衰竭（O）的病死率極高，因此積極控制炎癥（糾正免疫紊亂、控制免疫衰竭）即為ACLF治療的關(guān)鍵。

肝衰竭發(fā)生過程中，肝組織依次經(jīng)歷免疫損傷、缺血缺氧性損傷和感染及內(nèi)毒素血癥的三重致死性打擊。肝衰竭初期和進(jìn)展期，病情急，機(jī)體免疫功能亢進(jìn)，介導(dǎo)肝組織炎癥反應(yīng)；后期免疫功能進(jìn)一步紊亂，免疫功能低下，感染發(fā)生率高。國(guó)內(nèi)外報(bào)道ACLF病程中感染的發(fā)生率均超過 80%^[3，13] ，其中內(nèi)毒素介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)持續(xù)激活先天免疫系統(tǒng)，導(dǎo)致抗炎/促炎因素失衡，在ACLF發(fā)病機(jī)制中具有重要作用[14]。這種持續(xù)性的炎癥反應(yīng)與免疫失衡構(gòu)成貫穿肝衰竭病理生理過程的核心機(jī)制，其應(yīng)答強(qiáng)度決定組織損傷程度，而抗炎與促炎因素失衡最終導(dǎo)致\"炎癥反應(yīng)失控”[15]

HBV-ACLF是一種由病毒、炎癥、免疫及代謝等多因素共同作用的復(fù)雜疾病。近年來，“HBV激活導(dǎo)致免疫代謝失衡是乙型肝炎肝衰竭核心發(fā)病機(jī)制”的新理論被提出，該理論認(rèn)為，HBV-ACLF與酒精性肝病相關(guān)ACLF不同，其發(fā)病機(jī)制主要與免疫-代謝功能紊亂相關(guān)。在HBV-ACLF階段，免疫紊亂相較于炎癥反應(yīng)更為顯著]細(xì)胞免疫低下導(dǎo)致病毒清除效率下降，而體液免疫過度激活可能引發(fā)自身免疫性肝細(xì)胞損傷。研究發(fā)現(xiàn)，ETS2（ETS原癌基因2）是ACLF中與預(yù)后相關(guān)的潛在分子標(biāo)志物。ETS2可通過降低核因子 κB（NF-κB 活性緩解高遷移率族蛋白B1和脂多糖誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞炎癥反應(yīng)，從而緩解肝損傷[16]

在ACLF早期階段，主要表現(xiàn)為炎癥反應(yīng)及免疫亢進(jìn)；至晚期階段則突出表現(xiàn)為免疫耗竭。這一病理過程與中醫(yī)“正邪相爭(zhēng)\"理論高度契合：ACLF初期促炎細(xì)胞因子大量釋放形成炎癥風(fēng)暴，屬“邪盛\"表現(xiàn)；而機(jī)體免疫細(xì)胞產(chǎn)生的抑炎細(xì)胞因子及調(diào)節(jié)因子維持平衡，則屬“正氣\"作用[17]。中醫(yī)認(rèn)為ACLF早期濕熱疫毒內(nèi)侵脾胃，熏蒸肝膽，邪盛正實(shí)，正邪交爭(zhēng)劇烈而表現(xiàn)為全身炎癥風(fēng)暴，治療當(dāng)以清熱解毒、涼血化瘀為主，可有效減輕肝功能損傷、降低炎癥介質(zhì)水平，減少感染風(fēng)險(xiǎn)及并發(fā)癥發(fā)生[18]；隨著疾病進(jìn)展，正氣漸虛，免疫功能耗竭，轉(zhuǎn)為正虛邪戀的虛實(shí)夾雜證，可見氣虛、陰虛或陽(yáng)虛表現(xiàn)，治療宜扶正祛邪并舉，通過調(diào)節(jié)免疫平衡改善肝衰竭進(jìn)程[19]；至終末期則出現(xiàn)多臟器功能衰竭，脾腎陽(yáng)虛，陰竭陽(yáng)脫，當(dāng)急予扶正固脫，并考慮盡快行肝移植治療。

ACLF患者多發(fā)生于肝硬化基礎(chǔ)上。肝衰竭會(huì)加重原有門靜脈高壓，在此過程中，腸道屏障受損、腸道菌群失調(diào)及腸源性內(nèi)毒血癥是ACLF的重要病理特征。腸道與肝臟通過門靜脈系統(tǒng)相互聯(lián)系，形成“肝-腸軸”[20]。中醫(yī)理論認(rèn)為腸道菌群功能與脾臟密切相關(guān)，腸道菌群具有調(diào)節(jié)代謝和免疫功能[21；而脾主運(yùn)化水谷精微，其功能失調(diào)表現(xiàn)為腹瀉、便溏、食欲減退、腹脹等癥狀，這些表現(xiàn)與腸道菌群失調(diào)的臨床表現(xiàn)高度一致[22]。因此，ACLF患者的腸道菌群失調(diào)可視為脾虛的表現(xiàn)之一?！督饏T要略》指出：“見肝之病，知肝傳脾，當(dāng)先實(shí)脾”。ACLF患者肝功能失調(diào)，肝失疏泄，肝病及脾，導(dǎo)致脾胃運(yùn)化失常，濕邪內(nèi)生，進(jìn)一步加重脾虛；同時(shí)，ACLF早期大量使用寒涼藥物也會(huì)損傷脾陽(yáng)。故在ACLF辨證論治中，應(yīng)重視脾虛病機(jī)，治療時(shí)可酌情使用益氣健脾溫陽(yáng)藥物。

2與傳統(tǒng)黃疸多陽(yáng)黃不同，ACLF黃疸多為虛實(shí)夾雜，非陽(yáng)黃證比例較高

ACLF多以黃疸論治。黃疸分類始見于《金匱要略·黃疸病》，分為黃疸、谷疸、酒疸、女勞疸和黑疸?！吨T病源候論》與《圣濟(jì)總錄》將黃疸危重證候稱為“急黃”，并提出“陰黃\"證型。元代羅天益《衛(wèi)生寶鑒·發(fā)黃》系統(tǒng)完善了陽(yáng)黃與陰黃的辨證論治體系，沿用至今。清代《沈氏尊生·黃疸》提出“瘟黃\"概念，認(rèn)識(shí)到部分黃疸的傳染性和危重性。

陽(yáng)黃發(fā)病急驟、病程短、黃色鮮明，屬熱證實(shí)證；陰黃起病緩慢、病程長(zhǎng)、黃色晦暗，屬寒證虛證。二者可相互轉(zhuǎn)化：陽(yáng)黃遷延失治或過用苦寒傷脾陽(yáng)可轉(zhuǎn)為陰黃；陰黃過用溫燥傷陰化燥或復(fù)感外邪可轉(zhuǎn)為陽(yáng)黃，但屬虛實(shí)夾雜證。治療須明辨陰陽(yáng)，《臨證指南醫(yī)案·疸》指出“陽(yáng)主明，治在胃”“陰主晦，治在脾”，均以利小便為要，如《金匱要略·黃疸病》云“諸病黃家，但利其小便”。

與傳統(tǒng)黃疸不同，既往黃疸以急性黃疸型肝炎（如甲型、戊型肝炎）為主，病程短，多屬陽(yáng)黃；而ACLF多發(fā)生于慢性肝病（尤其肝硬化）基礎(chǔ)上，病機(jī)復(fù)雜，總屬虛實(shí)夾雜范疇。

20世紀(jì)80—90年代，著名肝病專家汪承伯教授提出高膽紅素血癥的主要病機(jī)為“瘀、熱”，首創(chuàng)“涼血化法”，重用赤芍治療高黃疸血癥，取得顯著療效。同期，本中心諶寧生教授指出重型肝炎的始發(fā)病因?yàn)闈駸嵋叨荆诵牟C(jī)可概括為“毒”“”，其中，毒為致病之因，瘀為病理之本，二者又互為因果：毒盛致瘀甚，甚又生毒，形成惡性循環(huán)。治療關(guān)鍵在于“解毒化瘀”，創(chuàng)制\"解毒化癡湯”，臨床療效顯著。目前，“涼血解毒化瘀法\"已成為乙型肝炎相關(guān)肝衰竭黃疸的主要治法之一，在中醫(yī)學(xué)術(shù)界形成共識(shí)并廣泛應(yīng)用于臨床實(shí)踐。

近20年臨床觀察發(fā)現(xiàn)，許多ACLF患者經(jīng)清熱利濕、涼血/解毒化瘀等治療后黃疸消退不明顯，且多伴有食欲減退、腹脹、便、乏力等癥狀。在原治療方案基礎(chǔ)上加入健脾溫陽(yáng)藥物后，黃疸消退速度明顯加快，疾病恢復(fù)顯著改善[23-24]。與傳統(tǒng)黃疸以陽(yáng)黃、實(shí)證為主不同，ACLF病程較長(zhǎng)且多合并肝硬化基礎(chǔ)，其黃疸特征與傳統(tǒng)黃疸存在顯著差異。部分患者黃疸表現(xiàn)難以簡(jiǎn)單歸類為傳統(tǒng)“陰黃”或“陽(yáng)黃”，而是兼具二者特征，呈現(xiàn)“熱、濕熱和脾虛”虛實(shí)夾雜的復(fù)雜病機(jī)，其中陰黃化比例較高，非單純陽(yáng)黃證占比近 50%^[25-26] ?；诖?，筆者提出\"陰陽(yáng)黃\"病證概念及“淤熱-濕熱-脾虛”三因發(fā)病模式（圖2）。該模式認(rèn)為“濕熱（毒）熱\"屬實(shí)證，“脾虛”屬虛證，三者貫穿疾病全程，但在不同階段各有側(cè)重：部分階段以“濕熱、熱”為主，部分階段以“脾氣/陽(yáng)虛”為主，形成虛實(shí)夾雜的復(fù)雜病機(jī)。這一認(rèn)識(shí)符合ACLF病程長(zhǎng)、黃疸陰陽(yáng)轉(zhuǎn)化的特點(diǎn)?！瓣庩?yáng)黃\"作為ACLF轉(zhuǎn)化過程中的特殊階段，已被國(guó)內(nèi)學(xué)者關(guān)注并提出了\"介黃\"\"陰陽(yáng)間黃\"等病證名稱[27-29]

國(guó)內(nèi)多項(xiàng)研究證實(shí)ACLF患者非陽(yáng)黃證比例顯著增加，這一現(xiàn)象在中晚期患者中尤為突出。一項(xiàng)納入567例HBV-ACLF合并細(xì)菌感染患者的中醫(yī)證候分析研究發(fā)現(xiàn)，脾虛證占比最高，其中脾虛兼濕熱證和脾虛兼血瘀證最為常見，凸顯脾虛在ACLF病機(jī)中的關(guān)鍵地位[30]一項(xiàng)多中心大規(guī)模研究揭示了HBV-ACLF患者證候演變規(guī)律：早期以熱、濕證素為主，證型多為肝膽濕熱證；中期濕、血瘀證素突出，常見肝膽濕熱證與氣虛血瘀證；晚期則以氣虛、陰虛證素為主，證型以氣虛血瘀證和肝膽濕熱證多見，整體呈現(xiàn)“濕熱 $$ 血瘀 $$ 氣血陰陽(yáng)虛損”

的虛實(shí)夾雜、由實(shí)轉(zhuǎn)虛演變趨勢(shì)[31]。另有研究發(fā)現(xiàn)，在HBV-ACLF合并細(xì)菌感染患者中，虛實(shí)夾雜證候占比顯著高于單一證候，其中脾虛兼濕熱證最為多見，其次為脾虛兼濕熱血瘀證[32]。國(guó)家\"十一五\"艾滋病和病毒性肝炎等重大傳染病防治科技重大專項(xiàng)一慢性重型肝炎證候規(guī)律及中西醫(yī)結(jié)合治療方案研究項(xiàng)目，共納入HBV-ACLF患者1058例，歸納出HBV-ACLF的四大證型：肝膽濕熱證、氣虛血瘀證、肝腎陰虛證和脾腎陽(yáng)虛證。上述研究表明，HBV-ACLF患者的證候分布具有明顯的分期特征，整體遵循由實(shí)證向虛實(shí)夾雜、最終轉(zhuǎn)虛（濕熱 $$ 血瘀 $$ 氣血陰陽(yáng)虧虛）的演變規(guī)律。

3“濕熱-瘀熱-脾虛”三因辨治ACLF的效果及機(jī)制

2009—2013年，由李筠牽頭的國(guó)家“十一五\"艾滋病和病毒性肝炎等重大傳染病防治科技重大專項(xiàng)（2008ZX10005-007），在全國(guó)21家醫(yī)療機(jī)構(gòu)開展了一項(xiàng)前瞻性、隨機(jī)對(duì)照、多中心臨床研究，共納入511例HBV-ACLF患者，旨在觀察慢性乙型重型肝炎（ACLF、慢性肝衰竭）的中醫(yī)證候分布規(guī)律及中西醫(yī)結(jié)合治療降低病死率的效果，結(jié)果顯示，中西醫(yī)結(jié)合組48周總體病死率為29.12% ，顯著低于對(duì)照組的 45.43%（Plt;0.01）^[33] 。2012—2016年，筆者中心牽頭的國(guó)家中醫(yī)臨床研究基地項(xiàng)目行業(yè)專項(xiàng)\"陽(yáng)黃-陰陽(yáng)黃-陰黃辨證論治模式對(duì)乙型肝炎相關(guān)性肝衰竭的干預(yù)作用及其預(yù)后的影響”，在13家中心開展隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，共納入ACLF患者452例，研究顯示：（1）8周病死率為 17.08% ，較西醫(yī)綜合治療組（ 25.14% ）降低 8.06% ；（2）8周黃疸消退率達(dá) 71.3% ，較西醫(yī)綜合治療組 （61.1% 提高 10.2% 。同時(shí)，回顧性分析2012年1月一2015年1月筆者單中心國(guó)家中醫(yī)臨床研究基地重點(diǎn)病種項(xiàng)目的100例HBV-ACLF患者臨床資料，按COSSH診斷標(biāo)準(zhǔn)重新分組后，非頭對(duì)頭比較顯示：中醫(yī)干預(yù)組28天、90天病死率分別為 12.19%.29.27% （PP統(tǒng)計(jì)）和 11.49% /

SSs 濕熱：目黃身黃，色澤鮮明，口干口苦，溲赤便干；納呆食少，發(fā)熱煩渴，皖腹脹滿；舌質(zhì)紅或絳，舌苔黃膩；脈弦數(shù)或滑數(shù)。濕熱脾虛：面目及肌膚發(fā)黃，黃色較淡，乏力，腹脹，食后尤甚，或有頭暈?zāi)垦?，自汗，精神疲乏，納差，便；舌淡或舌質(zhì)淡胖，苔薄虛實(shí) 或厚膩，邊有齒痕；脈虛、脈滑濡或脈弦細(xì)。夾雜

2 瘀熱：身目色黃而晦暗，皮下瘀斑瘀點(diǎn)，痛處不移，拒按，皖腹脹

瘀熱 脾虛 滿；納呆食少，腹露青筋，形體消瘦，暖氣，大便黑或結(jié)不調(diào)；舌質(zhì)紫暗或舌淡有瘀斑、瘀點(diǎn)，舌下脈絡(luò)遷曲；脈沉細(xì)或弦澀。

33.33% （ITT統(tǒng)計(jì)），顯著低于2018年COSSH研究[5報(bào)告的HBV-ACLF患者病死率（28天：39.8%、90天：52.2%）[34]

證候?qū)W研究證實(shí)，ACLF病機(jī)以虛實(shí)夾雜為主，脾氣（陽(yáng)）虛為本，濕熱瘀毒為標(biāo)，三者貫穿疾病全程但呈現(xiàn)動(dòng)態(tài)演變特征。針對(duì)不同階段的病理特點(diǎn)，研究者已開發(fā)系列中藥方劑，在臨床和機(jī)制研究方面取得重要進(jìn)展。

3.1濕熱證候?yàn)橹鞯腁CLF中醫(yī)辨治效果及機(jī)制濕熱證多見于肝衰竭早、中期，中醫(yī)病機(jī)為外感濕熱疫毒之邪，內(nèi)傷肝脾，致肝失疏泄、脾失健運(yùn)，濕熱壅滯肝膽，外溢肌膚而發(fā)黃。主證為目黃身黃，色澤鮮明，或見發(fā)熱，或身熱不揚(yáng)，或皮膚發(fā)癢，口干口苦，溲赤便干；次證為納呆食少，發(fā)熱煩渴，皖腹脹滿，頭暈耳鳴；舌質(zhì)紅或絳，舌苔黃膩；脈弦數(shù)或滑數(shù)。治法為清熱利濕退黃，主方茵陳蒿湯、甘露消毒丹、龍膽瀉肝湯、菖蒲郁金湯等。

茵陳蒿湯聯(lián)合西醫(yī)治療可有效改善HBV-ACLF患者肝功能和凝血功能，臨床療效優(yōu)于單純西醫(yī)治療，安全性良好[35]。其機(jī)制可能與上調(diào)樹突狀細(xì)胞Axl表達(dá)、抑制肝衰竭大鼠肝臟樹突狀細(xì)胞凋亡有關(guān)[36]。甘露消毒丹可改善ACLF濕熱證患者癥狀，降低TNF- α_∝ 和IL-6，減輕炎癥反應(yīng)[18]

3.2瘀熱證候?yàn)橹鞯腁CLF中醫(yī)辨治效果及機(jī)制瘀熱證多見于肝衰竭早、中期，中醫(yī)病機(jī)為ACLF病久致瘀，瘀、熱、毒互相交織，膠結(jié)難解。主證為身目色黃而晦暗，皮下瘀斑瘀點(diǎn)，痛處不移，拒按，皖腹脹滿；次證為納呆食少，腹露青筋，形體消瘦，暖氣，大便黑或溏結(jié)不調(diào)；舌質(zhì)紫暗或舌淡有瘀斑、瘀點(diǎn)，舌下脈絡(luò)遷曲；脈沉細(xì)或弦澀。治法為涼血解毒化瘀，主方解毒化癡方、涼血解毒化瘀湯等。

涼血解毒化瘀類方劑可通過調(diào)節(jié)外周血 CD4⁺T 細(xì)胞中IL-17/輔助性T細(xì)胞17平衡，降低二者表達(dá)水平，改善免疫失衡，調(diào)節(jié)腸道菌群，緩解內(nèi)毒素血癥，保護(hù)腸黏膜屏障，降低ACLF并發(fā)癥發(fā)生率和病死率[37-38];亦可通過下調(diào)Toll樣受體 4/c-Jun 氨基末端激酶/NF- σ_κB 通路，改善ACLF大鼠肝功能和炎癥反應(yīng)[39]

3.3脾虛證候?yàn)橹鞯腁CLF中醫(yī)辨治效果及機(jī)制脾虛證主要見于肝衰竭中、晚期。因黃疸的基本病機(jī)為濕邪，濕為陰邪易阻滯脾胃功能，導(dǎo)致脾虛，起病早期大量寒涼藥物的使用亦會(huì)加重脾虛，牌虛證候往往與濕熱、瘀熱兼雜。主證為面目及肌膚發(fā)黃，黃色較淡，神疲乏力，腹脹，食后尤甚，或有頭暈?zāi)垦?，自汗，精神疲乏，納差，便溏；次證為少氣懶言，口淡不渴，惡心、嘔吐，小便黃；舌淡或舌質(zhì)淡胖，苔薄或厚膩，邊有齒痕；脈虛、脈滑濡或脈弦細(xì)。治法為扶正祛邪，主方溫陽(yáng)解毒化方、溫陽(yáng)化濁退黃方、溫陽(yáng)利濕化瘀方、健脾清化方等。

涼血解毒、健脾溫陽(yáng)法治療慢性重型肝炎陰陽(yáng)黃證的療效優(yōu)于涼血解毒、清熱化濕法[25]。溫陽(yáng)解毒化瘀方常用于治療ACLF陰陽(yáng)黃證，可降低病死率，提高黃疸消退率，改善腸道菌群失調(diào)[23，40-41]，其多靶點(diǎn)作用機(jī)制包括：改善M1/M2型巨噬細(xì)胞免疫失衡，調(diào)控IL-10/STAT3信號(hào)通路，抑制腸上皮細(xì)胞自噬蛋白Beclin1、LC3-Ⅱ表達(dá)以減輕腸黏膜損傷，下調(diào)Toll樣受體4/NF-kB信號(hào)通路等[42-43]

4ACLF溫法辨治的安全性

陽(yáng)黃屬實(shí)證、熱證，溫法是否助陽(yáng)傷陰化燥、加重黃疸甚至引發(fā)變證，是臨床關(guān)注重點(diǎn)。《黃帝內(nèi)經(jīng)》提出“有故無殞”，強(qiáng)調(diào)只要藥證相符，即使藥性峻猛亦可應(yīng)用。ACLF病機(jī)以虛實(shí)夾雜為特征，脾氣（陽(yáng)）虛、濕熱、瘀毒三者貫穿全程，雖不同階段各有側(cè)重，但脾虛始終存在。ACLF陽(yáng)黃與陰黃雖證候不同，但病機(jī)相通，體現(xiàn)“異病同治”原則；而急性黃疸型肝炎陽(yáng)黃多實(shí)證，ACLF陽(yáng)黃屬虛實(shí)夾雜，則需“同病異治”。

臨床研究證實(shí)，溫法早期干預(yù)ACLF，針對(duì)核心病機(jī)進(jìn)行治療，不僅安全且有效。清熱利濕法聯(lián)用附子、白術(shù)可提高慢性重型肝炎濕重于熱證的療效，安全性良好[24]。健脾溫陽(yáng)類藥物能顯著改善HBV-ACLF患者癥狀、肝功能及凝血功能，降低促炎因子表達(dá)，調(diào)節(jié)免疫功能，緩解內(nèi)毒素血癥，且安全性高[44]

筆者團(tuán)隊(duì)通過HBV-ACLF陽(yáng)黃、陰黃證患者外周血PBMC轉(zhuǎn)錄組學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，附子主要成分苯甲酰烏頭原堿的作用集中于免疫調(diào)節(jié)：（1）陽(yáng)黃證與陰黃證的差異基因表達(dá)最小，免疫紊亂趨勢(shì)一致，均表現(xiàn)為樹突狀細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等先天免疫細(xì)胞豐度升高， CD4⁺，CD8⁺T 細(xì)胞等獲得性免疫細(xì)胞豐度降低，自然殺傷、自然殺傷T細(xì)胞占比下降，B細(xì)胞占比升高，其中陰黃證患者改變更顯著；（2）苯甲酰烏頭原堿干預(yù)后，二者呈現(xiàn)相同變化趨勢(shì)（先天免疫細(xì)胞豐度下降，獲得性免疫細(xì)胞占比升高），陰黃證恢復(fù)更為明顯；（3）炎癥指標(biāo)變化趨勢(shì)一致[45]。上述發(fā)現(xiàn)印證了“異病同治”的科學(xué)性。

5小結(jié)與展望

中醫(yī)藥因其療效突出逐步成為ACLF綜合治療體系的重要組成。中醫(yī)基于黃疸辨證理論，結(jié)合ACLF病程特點(diǎn)提出“濕熱-瘀熱-脾虛\"動(dòng)態(tài)病機(jī)演變規(guī)律，針對(duì)不同階段采用清熱利濕、涼血解毒、健脾溫陽(yáng)等法治療，臨床療效明顯，機(jī)制研究顯示中醫(yī)藥通過多靶點(diǎn)多通路改善ACLF。與傳統(tǒng)“黃疸忌溫藥\"思想不同，健脾溫陽(yáng)類藥物在ACLF虛實(shí)夾雜證中顯示出較高的安全性及增效潛力，可立足于病機(jī)本質(zhì)酌情使用。然而，ACLF中醫(yī)研究仍面臨以下關(guān)鍵問題：（1）作為臨床急危重癥，受倫理和實(shí)際條件限制，難以開展隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)獲取中醫(yī)干預(yù)數(shù)據(jù)。如何運(yùn)用真實(shí)世界研究等方法獲取高質(zhì)量臨床證據(jù)是亟待解決的難題；（2）各類健脾益氣、溫陽(yáng)通經(jīng)藥物（如白術(shù)、黃芪、桂枝、附子等）的適應(yīng)證、配伍方案、劑量標(biāo)準(zhǔn)、劑型選擇、作用機(jī)制及不良反應(yīng)等關(guān)鍵參數(shù)仍需深入探索；（3）肝衰竭患者存活后的長(zhǎng)期綜合管理體系建設(shè)尚待完善。未來ACLF的治療需立足中西醫(yī)協(xié)同優(yōu)勢(shì)，以“病證結(jié)合、動(dòng)態(tài)干預(yù)”為核心，通過基礎(chǔ)研究與臨床實(shí)踐的雙向轉(zhuǎn)化，實(shí)現(xiàn)降低短期病死率、改善預(yù)后的終極目標(biāo)。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：張茜茜負(fù)責(zé)撰寫論文；黃玉負(fù)責(zé)查閱文獻(xiàn)；孫克偉負(fù)責(zé)擬定文章思路，修改并最終定稿。

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收稿日期：2025-04-04：錄用日期：2025-05-02本文編輯：邢翔宇引證本文： ZHANG QQ，HUANG Y，SUN KW.Syndromeevolution ofacute-on-chronicliverfailure and ideasfordiagnosisand treatment[J].JClinHepatol，2025，41（6）：1008-1015.張茜茜，黃玉，孫克偉.慢加急性肝衰竭的證候演變及證治思路[J].臨床肝膽病雜志，2025，41（6）：1008-1015.